一种双丙戊酸钠缓释片的制作方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种双丙戊酸钠缓释片。

背景技术：

癫痫是慢性脑部疾病，本质是异常放电，并具有反复发作性。按照who统计，全球有5000万癫痫患者，中国癫痫患者大约在800万以上，终身患病率为0.7％，每年新发病例达40万例左右。双丙戊酸钠(divalproexsodium)可通过增加γ-氨基丁酸(gaba)水平等多种机制调节平衡神经兴奋和抑制，从而有效控制癫痫发作，具有广谱抗癫痫作用和治疗多种神经疾病，可用于各种类型的癫痫患者。由于其胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，已经成为治疗绝大多数原发性癫痫和症状性全身发作性癫痫的一线首选药物。

双丙戊酸钠由美国雅培公司(abbott)研制，1983年获准用于治疗癫痫，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛，其规格有250mg、500mg。本品还可以预防儿童和成年人的偏头痛，对双向情感障碍(bpd)的急性躁狂发作疗效显著，且其副作用小，在北美已成为治疗双向情感障碍的一线药物。

与其他常用的抗癫痫药物相比，双丙戊酸钠消除半衰期较短，从而导致药物的血浆浓度大幅度的波动，尤其是在长期服用时影响其临床应用。为保持合理稳定的血浆浓度，需要频繁给药，由此将对患者产生不便。为了克服以上缺点，可将双丙戊酸钠制成缓释片，以减少服药次数。

将双丙戊酸钠制成缓释片时，通常需要将块状的双丙戊酸钠粉碎，但粉碎后其流动性及可压性较差，采用直接压片工艺难以获得理想的流动性和可压性，因此需要先采用湿法制粒工艺来改善粉体的流动性，减少药片间的含量差异。

湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、压缩成型性好等优点，可明显改善物料的流动性、分散性，有利于分计量准确，保证压片外形美观。

虽然可以采用湿法制粒，但是由于丙戊酸钠和双丙戊酸钠在吸湿以后会出现其物理化学变化难以将其干燥进行进一步压片，如专利cn99814629.3与专利us6713086将粉碎后的双丙戊酸钠与乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合后，加入润湿剂制软材和颗粒，再用流化床干燥得到粉末颗粒，再将粉末颗粒与二氧化硅混合后压片制得双丙戊酸钠缓释片。但是申请人在实际考察制备时发现此工艺在制备软材后成型干燥时，出现大面积的粘结，如果进行后续压片工艺，还需将大面积粘结的颗粒重新粉碎，这也造成了制成的缓释片中药物含量均匀度差等问题。专利“一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法”(申请号为cn201110075637.3，孙卫东)为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中出现的双丙戊酸钠的吸湿问题，制备双丙戊酸钠缓释片时采用阻滞剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、ph调节剂、润滑剂、抗粘剂等多种辅料，但是这样会造成片重控制困难，引入杂质机会增多等问题。

技术实现要素：

为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中由于吸湿问题而引起的颗粒粘结以及片剂中含量均匀性等问题，同时避免大量使用不同种类辅料带来的一系列片重和有关物质增多等问题，申请人经过大量试验研究获得一种能够解决上述问题的缓释片剂，同时该缓释片剂通过先将亲水骨架材料和稀释剂用润湿剂制备软材，再将双丙戊酸钠与上述软材一起制备成含药软材后制粒，干燥后与助流剂混合后压片而得。其避免了双丙戊酸钠与润湿剂的过多接触，使得活性成分 在辅料之间形成的液体桥架和粘结作用较小，所制得的含有双丙戊酸钠的颗粒外观美观，流动性和可压性良好，颗粒间含量均匀，保证了制剂的质量可控和稳定。

本发明一方面提供了一种双丙戊酸钠缓释片，其含有双丙戊酸钠、亲水凝胶骨架缓释材料、稀释剂、润湿剂，所述缓释片的制备方法包含如下步骤：

(1)将亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀，加入润湿剂，制备软材；

(2)将双丙戊酸钠加入步骤(1)制得的软材中，搅拌混合均匀，制得含药软材，并将所制得的含药软材过20～24目筛制粒，干燥，再用20～24目筛整粒；

(3)取步骤(2)所得颗粒加入重量份为1％～5％的助流剂混合均匀，压片，即得。

上述双丙戊酸钠重量百分含量优选为41.4％～55％，所述亲水凝胶骨架材料的重量百分含量优选为20％～36％，所述稀释剂的重量百分含量优选为10％～35％。

所述亲水凝胶骨架材料优选为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶中的一种或几种；最优选为羟丙基甲基纤维素。

所述稀释剂优选为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；优选乳糖和微晶纤维素；更优选为乳糖与微晶纤维素的质量比为0.3～2。

所述润湿剂优选为乙醇和水中的一种或两种；最优选为乙醇。

所述助流剂为二氧化硅或硬脂酸镁，优选为二氧化硅。

本发明在搅拌混合以及湿法制粒过程中可以采用常规的搅拌设备以及制粒设备，本发明列举了使用湿法混合制粒机，其搅拌速度为300～400rpm，剪切速度为3000～4000rpm。

本发明所用双丙戊酸钠，可以为市售或经过常规工艺制备后经各种常规方法粉碎所得的；优选粉碎后通过80～100目筛处理获得药物。

本发明更进一步提供一种缓释片剂，其中所含组分的重量百分比含量如下：

所述缓释片剂的制备方法如下：

a)将双丙戊酸钠进行粉碎，过100目筛；

b)将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和乳糖混合，得到分散均匀的混合物料；

c)在搅拌条件下，向步骤b)制得的混合均匀物料加入适量乙醇，乙醇加入量为每1kg物料加入150～300ml，制得湿软材；

d)在搅拌条件下将41.4％～55％重量份的步骤a)制得的双丙戊酸钠加入到步骤c)制得的湿软材中，继续用湿法混合制粒机对物料进行混合，制得软材，搅拌速度为300～400rpm，剪切速度为3000～4000rpm；

e)将步骤d)制得的软材，过24目筛，即得颗粒；

f)将e)步骤颗粒干燥后整粒，与二氧化硅混合后压片即得。

所含组分的重量百分比含量优选如下：

本发明还对制备软材过程中乙醇的用量进行了考察，结果发现每1kg物料加入150～300ml乙醇所制得颗粒的外观和颗粒大小最适宜。乙醇加入量过少时，由于很多物料未被润湿仍以干粉形式存在，所得颗粒粒度较小，流动性未得到明显改善。乙醇加入量过多，将造成局部物料中所含乙醇过多，过度诱发辅料的粘性，使制得的颗粒粒度过大，甚至会形成难以分散的粘性胶团。

本发明同时考察了在相同物料的条件下，不同羟丙基甲基纤维素比例的物料中所需加入乙醇的量，结果表明物料中羟丙基甲基纤维素比例越高，所需加入的乙醇量越多。

本发明工艺所制得的颗粒进行压片后测定释放度，将其释放结果与上市药品进行对比。结果表明本发明缓释片剂与上市缓释药品具有相似的体外释放行为，本发明工艺说明本发明技术方案所得缓释片剂不但解决了湿法制粒过程中颗粒粘结的问题，而且所得的样品含量均匀，避免了因为原料药混合不均匀而导致制剂释放速率的大幅波动，确保大生产的工艺稳定，更有利于保证制剂临床应用的安全性。

附图说明

图1常规工艺制粒工艺制备所得干燥颗粒；

图2本发明工艺制粒工艺制备所得干燥颗粒。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

实施例中所用实验材料来源说明：

药物：双丙戊酸钠(成都迈克斯医药科技有限公司，批号为140705)。

试剂及辅料：无水乙醇(成都金山化学试剂有限公司，批号为20140602)，羟丙基甲基纤维素k4m(美国陶氏化学公司，批号为pd402138)，羟丙基甲基纤维素k15m(美国陶氏化学公司，批号为pd404259)，羟丙基甲基纤维素k100m(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号为sh324227)，乳糖(荷兰dmv公司，批号为10758919)，微晶纤维素ph102(日本旭化成株式会社，批号为9212428109)，微晶纤维素ph101(美国fmc公司，批号为p113826027)。

湿法混合制粒机：型号为hlsh2-6，北京航空制造工程研究所。

实施例1两种制粒工艺制备双丙戊酸钠颗粒

1、各组分重量百分含量

2、实验方法

(1)本发明工艺制粒法制备双丙戊酸钠颗粒

a)将双丙戊酸钠进行粉碎，过100目筛；

b)将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和乳糖混合，得到分散均匀的混合物料；

c)在湿法混合制粒机搅拌条件下，向步骤b)制得的混合均匀物料加入适量乙醇，乙醇加入量为每1kg物料加入150～300ml，制得湿软材；

d)在湿法混合制粒机搅拌条件下将步骤a)制得的双丙戊酸钠加入到步骤c) 制得的湿软材中，继续用湿法混合制粒机对物料进行混合，制得软材，搅拌速度为300～400rpm，剪切速度为3000～4000rpm；

e)将步骤d)制得的软材，过24目筛，即得颗粒；

f)将e)步骤制得的颗粒在40℃条件下干燥1小时即得干燥颗粒。

(2)常规工艺制粒法制备双丙戊酸钠颗粒

a)将双丙戊酸钠进行粉碎，过100目筛；

b)将步骤a)制得的双丙戊酸钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和乳糖混合，得到分散均匀的混合物料；

c)将步骤b)混合均匀物料，在湿法混合制粒机搅拌条件下加入适量乙醇，乙醇加入量为每1kg物料加入150～300ml，制得湿软材；

d)将步骤c)制得的湿软材，过24目筛，即得颗粒；

f)将e)步骤制得的颗粒在40℃条件下干燥1小时即得干燥颗粒。

(3)过筛率测定

分别称取常规工艺制粒法、本发明工艺制粒法制备的干燥颗粒约50g，过20目筛，分别称量通过20目筛颗粒的重量，用过筛颗粒重量除以称取颗粒总重量计算过筛率(％)，以评价两种方法的制粒效果。

3、实验结果

试验结果表明，使用常规工艺制粒法制粒过程中，加入乙醇后物料就形成粘性胶团，用湿法混合制粒机进行剪切仍然难以分散，无法制备均匀颗粒。当采用本发明工艺制粒法制粒时，无粘性胶团形成，易于制成均匀的颗粒，颗粒大小适中、外观圆整，含量更加均匀。具体结果可参见图1和图2。

表1两种工艺制备的干燥颗粒过筛率

两种方法制备的干燥颗粒通过20目筛后，通过比较过筛前后的颗粒重量计算的过筛率(％)见表1。结果表明，本发明制粒法制备的干燥颗粒过筛率为99.60％，说明使用该工艺制粒效果很好，适用于工业化生产。而使用常规工艺制粒制备的颗粒，干燥时即成块现象严重，只有4.29％的颗粒能通过20目筛，未过筛颗粒全为硬块，不能用于压制缓释片，需要经过复杂处理才能得到合格的颗粒用于压片，并且无法保证药物的含量均匀性。采用本发明工艺制粒制得的颗粒无硬块产生，无需进行更多处理即可通过20目筛，直接用于下一步压片操作，既简化了制片工艺又可以保证药物的含量均匀。

取上述制得的两种双丙戊酸钠干燥颗粒，过20目筛整粒，其中采用常规工艺制粒制备的颗粒干燥后成块，需要经过再充分粉碎后方可通过20目筛。分别与重量比为3.0％二氧化硅混合均匀后，使用压片机(型号dp30a，北京国药龙立科技有限公司)压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为1000mg，压力为120～135n。结果表明，常规工艺制粒法制得的颗粒由于黏结需要再粉碎，含细粉较多，流动性和可压性均差，而采用本发明工艺制粒所制得的颗粒流动性和可压性均好，还保证了药物含量均匀可控。

取上述两种工艺条件下制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，分别置于250ml量瓶中，加入适量甲醇超声溶解30min，冷至室温并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml于10ml量瓶中，加入稀释液(取0.5g一水合柠檬酸和0.4g磷酸氢二钠溶于1l水中，用磷酸调节ph至2.0)，稀释至刻度，摇匀，即得样品溶液， 用于hplc法测定含量。以甲醇∶ph5.0磷酸盐缓冲液(取0.5g一水合柠檬酸和0.4g磷酸氢二钠溶于1l水中，用磷酸调节ph至5.0)11∶9作为流动相。使用苯基柱(ultimatexb-phenyl，3.9mm×150mm，4μm，月旭科技)，检测波长210nm，柱温30℃，流速0.7ml/min，进样体积20μl。含量测定结果如下：

表2采用常规制粒工艺所得缓释片的含量均匀程度

表3采用本发明制粒工艺所得缓释片的含量均匀程度

上述测定数据进一步说明本发明工艺制粒法所制得的颗粒中活性成分更均匀地分布于颗粒中，制得的缓释片含量均匀性更好，片间含量差异小；而采用常规工艺制粒法所制得的颗粒活性成分难以分布均匀，制得的缓释片含量均匀性欠佳，片间含量差异过大，根据质量标准制定原则，双丙戊酸钠缓释片的含量范围应控制在95％～105％是合理的。

实施例2

处方：

工艺：按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于50℃条件下干燥1h，24目筛整粒，再与重量比为3.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为1000mg，压力为130～150n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过24目筛的过筛率，结果为99.24％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例3

处方：

工艺：按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于60℃条件下干燥1h，20目筛整粒，再与重量比为2.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为1000mg，压力为120～135n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过 20目筛的过筛率，结果为100％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例4

处方：

工艺：按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于50℃条件下干燥1h，24目筛整粒，再与重量比为3.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为1000mg，压力为135～150n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过24目筛的过筛率，结果为99.81％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例5

处方：

工艺：按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于40℃条件下干燥1.5h，24目筛整粒，再与重量比为1.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为1000mg，压力为130～140n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过24目筛的过筛率，结果为99.92％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例6

处方：

工艺：按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于40℃条件下干燥1.5h，24目筛整粒，再与重量比为3.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为650mg，压力为130～150n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过24目筛的过筛率，结果为99.76％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，分别置于100ml量瓶中，加入适量甲醇超声溶解30min，冷至室温并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml于25ml量瓶中，加入稀释液(取0.5g一水合柠檬酸和0.4g磷酸氢二钠溶于1l水中，用磷酸调节ph至2.0)，稀释至刻度，摇匀，即得样品溶液，用于hplc法测定含量。余下采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例7

处方：

工艺：将双丙戊酸钠进行粉碎，过80目筛，其余按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于40℃条件下干燥1.5h，24目筛整粒，再与重量比为5.0％二氧化硅混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为980mg，压力为130～150n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过24目筛的过筛率，结果为99.43％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例1中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例8

处方：

工艺：将双丙戊酸钠进行粉碎，过80目筛，其余按照实施例1中工艺制备湿颗粒，将湿颗粒于55℃条件下干燥1h，24目筛整粒，再与重量比为3.0％硬脂酸镁混合均匀后，压片，冲模为1.9cm×0.91cm(椭圆形)，片重为650mg，压力为130～150n。

取上述工艺中制备的干燥颗粒，采用实施例1中的过筛率方法测定了通过 24目筛的过筛率，结果为100％。取上述制得的双丙戊酸钠缓释片各6片，采用实施例6中的方法测定每片中双丙戊酸钠的含量，结果如下：

实施例9

自制样品：取实施例2中制备的双丙戊酸钠缓释片(规格为500mg，批号为150512)。

上市药品：双丙戊酸钠缓释片(美国雅培公司，规格为500mg，批号为1019635)。

释放度测定：取自制样品和上市药品，使用桨法，在37℃、100rpm转速条件下，分别以500ml0.1mol/l盐酸溶液和900mlph5.5磷酸盐缓冲液作为酸阶段和磷酸盐阶段的溶出介质。酸阶段于投样后45min后取样液作为酸阶段供试品溶液，然后将溶出介质换为ph5.5磷酸盐缓冲液，分别于1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、24h取样液6ml作为供试样品，并补充相同体积的磷酸盐缓冲液。用高效液相色谱仪测定并计算自制样品和上市药品的释放度。测定结果见表4。

表4规格为500mg的自制样品与上市药品的释放度数据(n＝6)

实验结果：规格为500mg的自制制剂和上市药品释放度测定结果表明，自制制剂与上市药品释放度的f2相似因子为74.78，说明两者的体外释放行为具有较好的相似性。采用本发明工艺制粒能使药物与辅料混合均匀，并能达到与上市药品相似的释放特征。

实施例10

自制样品：取实施例6中制备的双丙戊酸钠缓释片(规格为250mg，批号为150128)。

释放度测定：取自制样品，使用桨法，在37℃、100rpm转速条件下，分别以500ml0.1mol/l盐酸溶液和900mlph5.5磷酸盐缓冲液作为酸阶段和磷酸盐阶段的溶出介质。酸阶段于投样后45min后取样液作为酸阶段供试品溶液，然后将溶出介质换为ph5.5磷酸盐缓冲液，分别于1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、24h取样液6ml作为供试样品，并补充相同体积的磷酸盐缓冲液。用高效液相色谱仪测定并计算自制样品和上市药品的释放度。测定结果见表5。

表5规格为250mg的自制样品与规格为500mg上市药品的释放度数据(n＝6)

实验结果：规格为250mg的自制制剂和规格为500mg上市药品释放度测定结果表明，自制制剂与市售品释放度的f2相似因子为82.68，说明两者的体外释放行为具有较好的相似性。采用本发明工艺制粒能使药物与辅料混合均匀，并能达到与上市药品(规格为500mg)相似的释放特征。

实施例11有关物质测定

自制样品：取实施例2中制备的双丙戊酸钠缓释片(规格为500mg，批号为150512)。

检测条件：色谱柱为苯基柱(ultimatexb-phenyl，3.9mm×150mm，4μm，月旭科技)，流动相为乙腈∶磷酸二氢钠缓冲液(1∶1)，检测波长为215nm，柱温为30℃，流速为0.7ml/min。

样品浓度：约相当于丙戊酸2mg/ml；进样量：20μl。

测定结果表明，双丙戊酸钠缓释片中杂质a的含量为0.1％，杂质总和为0.48％。符合质量标准中的规定，采用本发明工艺制粒工艺制得的双丙戊酸钠缓释片有关物质未见明显增加，有关物质总量较低，说明本发明工艺制粒工艺稳定，可用于工业化生产。