本发明属于医药技术领域，具体涉及一种米卡芬净冻干组合物及其制备方法。
背景技术：
米卡芬净是日本藤泽公司开发的一类新型水溶性棘白菌素类脂肽，是真菌细胞壁主要构成成分1，3—8一n葡聚糖合成过程非竞争性抑制剂。它对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对氟康唑和伊曲康唑耐药念珠菌也有很强的体外抗菌作用，对曲霉菌属的芽孢发芽和菌丝生长有抑制作用，目前主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。
注射用米卡芬净钠，商品名为米开民，是由日本安斯泰来制药有限公司开发，2002年首先在日本上市，2005年通过FDA批准，并于2006年进入我国。米卡芬净通常以其盐米卡芬净钠的形式存在，其化学名称：5-[(1S，2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S，20R，21R，24S，25S，26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11，20，21，25-羟丁基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.0[sup]9，13[/sup]]二十七-6-基]-1，2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠，分子式：C56H70N9NaO23S，分子量：1292.26，结构式如下：
中国专利申请号00801216.4公开了一种冻干形式的稳定的药用组合物，本发明公开了一种含米卡芬净，或其盐和选自多糖、双糖和氯化钠的一种或多种稳定剂组成的药用组合物，其中优选乳糖为赋形剂。
中国专利申请号200410088076.0公开了一种冻干形式的稳定的药用组合物，本发明公开了一种含米卡芬净，或其盐和多糖、双糖和氯化钠的一种或多种稳定剂组成的药用组合物，其中优选麦芽糖为赋形剂。
中国专利申请号201110034055.0公布了公布了一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途，本发明公开了一种含米卡芬净，或其盐和海藻糖作为稳定剂的药用组合物。
中国专利申请号201310150069.8公布了一种米卡芬净或其盐的药物组合物，本发明公开了一种米卡芬净或其盐的药物组合物，该组合物以多糖或单糖或其混合物为赋形剂，并可含有适量pH调节剂。
中国专利申请号201310151783.9公布了含有米卡芬净或其盐的药物组合物，本发明公开了一种含有米卡芬净或其盐的药物组合物，其以多糖或双糖或其混合物为赋形剂，并可含有适量pH调节剂。
中国专利申请号201510661316.X公布一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用。药物组合物为亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和药效学上可接受的载体的组合药物组合物，是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂。该药物组合物是亲水性药物的磷脂化合物或亲水性药物的磷脂化合物和助剂制成的脂质体纳米颗粒，粒径10-1000纳米。该亲水性药物的磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，毒性低，可用于各种肿瘤等的高效治疗。本发明属于缓控释制剂，工艺繁琐。
米卡芬净冻干组合物临床使用时需用0.9%氯化钠溶液或者5%葡萄糖溶液稀释，其水溶液容易出现光降解反应，其光降解杂质随着放置时间的延长而变大，这就给医护人员临床药品配制带来不便，同时也增加了患者的使用风险，发明者通过对处方的考察发现，目前的技术均不能解决此问题。
技术实现要素：
针对目前的不足，本发明提供了一种米卡芬净冻干组合物：主要由活性成分米卡芬净、甘露醇、葡甲胺和pH值调节剂组成。
本发明提供的米卡芬净冻干组合物：所述的甘露醇和活性成分米卡芬净的质量比为1.3~1.5:1,优选为1.4:1。
本发明提供的米卡芬净冻干组合物：所述的葡甲胺和活性成分米卡芬净的质量比为0.225~0.275:1,优选为0.25:1。
本发明提供的米卡芬净冻干组合物：所述的冻干组合物复溶后pH值范围为8.2~8.8，优选为8.5。
本发明提供的米卡芬净冻干组合物：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸或氢氧化钠中的一种或者是几种，优选为盐酸或氢氧化钠。
本发明进一步提供了上述米卡芬净冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
1).称取处方量的米卡芬净钠和葡甲胺溶解于适量的注射用水中，搅拌混合均匀；
2).称取处方量的甘露醇溶解到适量注射用水中；
3).将制备的溶液1)加入到溶液2)中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
本发明还提供了一种米卡芬净冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-50～-40℃之间，时间约120~180min；预冻温度优选为-45℃，预冻时间优选为150min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-18.0~-14.0℃，优选为-16℃；用时约60～120min，优选为90min；保温时间约540min～660min，优选为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至15~25℃，优选为20℃；用时约90~150min，优选为120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约210～270min，优选为240min，得米卡芬净冻干组合物。
本发明所述的上述米卡芬净冻干组合物具有以下优点：本发明制备的米卡芬净冻干组合物质量稳定，制剂复溶以后在八小时之内未发现明显的光降解现象，临床使用中，方便了医护人员配制，配制后的药品可以较长时间的储存，同时也提高了患者使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
1).称取处方量的米卡芬净钠和葡甲胺溶解于适量的注射用水中，搅拌混合溶解；
2).称取处方量的甘露醇溶解到适量注射用水中；
3).将制备的溶液1)加入到溶液2)中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，时间150min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至-16℃，用时90min，保温时间为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为240min，得米卡芬净冻干组合物。
实施例2：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例4：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例5：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例6：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例7：
处方
制备工艺：同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的米卡芬净钠和葡甲胺溶解于适量的注射用水中，搅拌混合溶解，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例2：
处方
制备工艺
称取处方量的米卡芬净钠和甘露醇溶解于适量的注射用水中，搅拌混合溶解，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例3：
处方
制备工艺
1).称取处方量的米卡芬净钠和葡甲胺溶解于适量的注射用水中，搅拌混合溶解；
2).称取处方量的甘露醇溶解到适量注射用水中；
3).将制备的溶液1)加入到溶液2)中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例4：
处方
制备工艺：
将右旋糖酐20和蔗糖溶于适量注射用水中，再加入米卡芬净钠，搅拌至原料药溶解完毕；用0.1mol/L盐酸溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5；然后用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例5：
处方
制备工艺：
将右旋糖酐20和葡萄糖溶于适量注射用水中，再加入米卡芬净钠，搅拌至原料药溶解完毕；用0.1mol/L盐酸溶液和/或0.1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值至5.5；然后用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例6：
处方
制备工艺：
将海藻糖溶于适量注射用水中，再加入米卡芬净钠，搅拌至原料药溶解完毕，过程中避免产生气泡；然后用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例7：
处方
制备工艺：
将乳糖溶于适量注射用水中，再加入米卡芬净钠，搅拌至原料药溶解完毕，过程中避免产生气泡。再加入2%枸橼酸水溶液（9.5ml）后，向溶液中加入0.4%氢氧化钠水溶液调节药液的pH至5.5；然后用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
对比实施例8：
处方
制备工艺：
将麦芽糖溶于适量注射用水中，再加入米卡芬净钠，搅拌至原料药溶解完毕，过程中避免产生气泡。再加入2%枸橼酸水溶液或0.4%氢氧化钠水溶液调节药液的pH至5.5；然后用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线同实施例1
加速试验考察
将本发明实施例1～7所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、6、12月取样考察其外观性状、pH、水分、光降解产物、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1实施例1～7成品制剂加速试验考察结果
由实验结果可知：本发明制得的制剂在加速条件下，外观性状、pH、水分、光降解产物、有关物质与含量等各项指标均符合质量要求。
将本发明实施例1～7与对比实施例1～8所得成品制剂分别用0.9%氯化钠注射液和5%的葡萄糖注射液稀释制备成为50mg/100ml的静脉滴注溶液，分别于0、4、8小时测定其光降解产物和含量，试验结果见表2
表2实施例1～7与对比实施例1～8制剂制备静脉滴注溶液稳定性考察结果
由实验结果可知：本发明实施例1～7制得制剂用0.9%氯化钠注射液和5%的葡萄糖注射液稀释制备成为50mg/100ml的静脉滴注溶液质量稳定，明显优于对比实施例1～8。