本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种防治结肠癌的药物组合物及其制备方法。
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：结肠癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。严重威胁着妇女的身心健康，甚至危及生命。2010年美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute)的最新癌症统计数据显示，结肠癌居于美国女性恶性肿瘤死亡率第一位。在我国，特别是京、津、沪等沿海地区结肠癌已成为危害妇女健康的主要恶性肿瘤。目前，结肠癌的治疗由单纯手术治疗开始向注重加强全身治疗转变，即包括外科手术、化疗、放疗、内分泌治疗、生物治疗以及中医药在内的综合治疗。现代医学对结肠癌的临床效果肯定，但其不良反应也不容忽视。中医药对于结肠癌综合治疗的作用和优势，日益受到国内外肿瘤临床界的重视。结肠癌（coloncancer）是一种常见的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，40～50岁年龄组发病率最高。结肠癌的主要病因有高脂肪食谱、纤维素摄入不足，受到环境饮食、生活习惯以及遗传因素的影响，是一种多步骤、多阶段、多基因参与的遗传性疾病。早期结肠癌症状隐匿，因而不易被发现，很多患者确诊时已达中晚期。据报道：临床初诊晚期结肠癌患者占30%，一半以上的患者在手术切除治疗后发生转移或复发。根治性切除手术加常规术后化疗是结肠癌综合治疗的有效手段之一，但常规化疗毒副作用大，加之晚期患者身体耐受性差，临床治疗效果受到很大影响，因此化疗联合中医药的减毒增效模式受到越来越多的关注。目前尚无有效的结肠癌治疗药物。喜山鬣蜥：本品为鬣蜥科动物喜山鬣蜥Agamahimalayana(Steindachner)的干燥全体。捕杀后，除净内脏，干燥。【性味】辛、咸，温。【功能与主治】滋补壮阳。用于肾寒病，阳痿，遗精等症。【性状】本品躯干与尾基部呈扁圆形，长9～14cm。向后逐渐变细成鞭状,不易折断。吻端钝圆，鼻鼓膜裸露。整体被大小不等、形状各异的鳞片。四肢较强，爪发达。背面一般为棕色或灰棕色，满布黑褐或棕黄色相间的网纹和浅色圆点，且在背脊两侧常连成深色纵纹，腹部灰色。雄蜥肛前或腹部中央具黄色块斑。气微腥，味淡。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0102-95。紫花黄华：本品为豆科植物紫花黄华ThermopsisbarbataBenth.的干燥根及根茎。秋季采挖,切段，阴干。【性味】苦，寒；有小毒。【功能与主治】杀虫，止痛，消炎。用于虫病，高血压，中风，炭疽，水肿，肺热，咳嗽。【性状】本品呈圆柱形，长1～6cm，直径0.3～3.5cm。外皮黑褐色，有不规则条纹，根痕及皮孔，外皮部分脱落露出黄棕色的丝瓜络状纹理。质坚硬，不易折断，断面黄白色纤维状，易纵向掰开。木部宽广，木部与皮部间常有较大裂隙。脱落皮部半卷筒状，内面黄白色，有的略呈丝瓜络状纹理。气微，味苦，嚼之带豆腥味。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），WS3-BC-0104-95。紫花络石：本品为夹竹桃科络石属植物紫花络石TrachelospermumaxillareHook.f.的茎藤和茎皮。夏、秋季采收，洗净，切段，晒干。【性味】辛；微苦；性温；有毒。【归经】肺；肝经。【功能主治】祛风解表；活络止痛。主感冒头痛；咳嗽；风湿痹痛；跌打损伤。【性状】茎藤圆柱形，外表面灰褐色，皮孔横向突起，并有微突起的横纹；质硬，折断时皮部有稀疏的白色胶丝，无弹性。气微，味微苦。茎皮卷筒状或槽状，外表面灰褐色，内表面黄白色或黄棕色，具细纵裂纹。折断时有稀疏白色胶丝。收载于中药大辞典。环木菠萝烷醇（Cycloartanol）：CAS号4657-58-3，分子式C30H52O，分子量428.75。【药理作用】具有抗炎作用。【成分来源】豆油，枸杞子，火秧簕，水龙骨。罗布麻宁（Acetovanillone）：CAS号498-02-2，分子式C9H10O3，分子量166.18。【药理作用】对家兔表现为利胆作用。有收缩大鼠子宫和抑制蛙心作用。【用途】安定,利胆,作用于子宫。【成分来源】参科植物黄边PicrorrhizakurrooaRoyleexBenth，夹竹桃科植物，加拿大麻ApocynumcannabinumL.根茎，点地梅叶茶叶花ApocynumandrosaemifoliumLinn.根茎。紫堇明（Corlumine）：CAS号485-51-8，分子式C21H21NO6，分子量383.40。【药理作用】具有兴奋子宫作用。【成分来源】罂粟科植物西伯利亚紫堇CorydalissibiricaPers.，谢氏紫堇CorydalissewerzowiRegel地上部分。3个原料药的化学结构：罗布麻宁（Acetovanillone）环木菠萝烷醇（Cycloartanol）紫堇明（Corlumine）。技术实现要素：本发明的目的是克服
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的不足，提供一种有效防治结肠癌的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该防治结肠癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥800-810重量份紫花黄华750-758重量份紫花络石740-750重量份环木菠萝烷醇65-70重量份罗布麻宁30-40重量份紫堇明20-24重量份。优选的用于防治结肠癌的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：喜山鬣蜥805重量份紫花黄华754重量份紫花络石745重量份环木菠萝烷醇68重量份罗布麻宁35重量份紫堇明22重量份。一种防治结肠癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治结肠癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治结肠癌药物。一种防治结肠癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥800-810重量份紫花黄华750-758重量份紫花络石740-750重量份环木菠萝烷醇65-70重量份罗布麻宁30-40重量份紫堇明20-24重量份；制备方法：（1）按原料药配比取紫花黄华、紫花络石、喜山鬣蜥、环木菠萝烷醇、罗布麻宁、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在24.5℃温浸提取，提取次数为22次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过DM21大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度44%乙醇溶液洗脱DM21大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度44%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度74%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的20倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.16，滤过，药液通过GDX-501大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱GDX-501大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种防治结肠癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥805重量份紫花黄华754重量份紫花络石745重量份环木菠萝烷醇68重量份罗布麻宁35重量份紫堇明22重量份；制备方法：（1）按原料药配比取紫花黄华、紫花络石、喜山鬣蜥、环木菠萝烷醇、罗布麻宁、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在24.5℃温浸提取，提取次数为22次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过DM21大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度44%乙醇溶液洗脱DM21大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度44%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度74%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的20倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.16，滤过，药液通过GDX-501大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱GDX-501大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种防治结肠癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治结肠癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成防治结肠癌药物。药物组合物防治结肠癌作用显著。具体实施方式实施例1：防治结肠癌的药物组合物及其制备方法防治结肠癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥805g紫花黄华754g紫花络石745g环木菠萝烷醇68g罗布麻宁35g紫堇明22g；制备方法：（1）按原料药配比取紫花黄华、紫花络石、喜山鬣蜥、环木菠萝烷醇、罗布麻宁、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在24.5℃温浸提取，提取次数为22次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过DM21大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度44%乙醇溶液洗脱DM21大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度44%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度74%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的20倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.16，滤过，药液通过GDX-501大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱GDX-501大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：防治结肠癌的药物组合物及其制备方法防治结肠癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥800g紫花黄华758g紫花络石740g环木菠萝烷醇70g罗布麻宁30g紫堇明24g；制备方法：（1）按原料药配比取紫花黄华、紫花络石、喜山鬣蜥、环木菠萝烷醇、罗布麻宁、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在24.5℃温浸提取，提取次数为22次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过DM21大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度44%乙醇溶液洗脱DM21大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度44%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度74%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的20倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.16，滤过，药液通过GDX-501大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱GDX-501大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：防治结肠癌的药物组合物及其制备方法防治结肠癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：喜山鬣蜥810g紫花黄华750g紫花络石750g环木菠萝烷醇65g罗布麻宁40g紫堇明20g；制备方法：（1）按原料药配比取紫花黄华、紫花络石、喜山鬣蜥、环木菠萝烷醇、罗布麻宁、紫堇明，混匀，用重量百分比浓度32%乙醇作为溶剂，在24.5℃温浸提取，提取次数为22次，每次提取时间为13小时，每次溶剂用量为原料药总重量的41倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过DM21大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度44%乙醇溶液洗脱DM21大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度44%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度74%乙醇作为溶剂，加热回流提取9次，每次提取时间为0.7小时，每次溶剂用量为药渣A重量的20倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.16，滤过，药液通过GDX-501大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱GDX-501大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物240g，加入淀粉310g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素270g，硬脂酸镁8g，混匀，压制成2000片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物195g，加入淀粉143g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000270g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物12g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为5℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.6cm，滴速以每分48滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实验例1：防治结肠癌的试验研究一、一般资料30例晚期结肠癌患者，均经影像学和病理学检查确诊并同时存在可测量病灶，随机分为两组。①对照组：15例，其中男性10例，女性5例，年龄43～72岁，平均年龄（55.3±7.6）岁，病程0.8～3.4年，平均病程（1.6±0.7）年。②治疗组15例，其中男性9例，女性6例，年龄41.8～73岁，平均年龄（55.7±5.4）岁，病程0.7～2.9年，平均病程（1.5±0.6）年。两组患者一般资料经统计学处理，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。二、入选及排除标准入选标准：①有明确的组织病理学诊断依据；②有明显的影像学检查病灶；③预计生存期3个月以上，不能或不宜进行手术切除者；④心、肝、肾功能正常，无肝、肺等其他脏器转移性肿瘤者；⑤本次化疗前1个月内未接受过其他抗肿瘤相关治疗；⑥具有良好的依从性。排除标准：①同时存在其他恶性肿瘤患者；②同时存在其他系统严重疾病的患者；③有心、肝、肾功能异常及造血系统疾病的患者；④妊娠、哺乳期妇女。三、治疗方法1.对照组采用mFOLFOX6方案，即：静脉滴注奥沙利铂注射液85mg/m2（扬子江药业集团有限公司，国药准字：H20094158）2h，；亚叶酸钙400mg/m2（广东岭南制药有限公司，国药准字：H20057261）；氟尿嘧啶400mg/m2（天津金耀药业有限公司，国药准字：H12020959）；氟尿嘧啶2400mg/m2（天津金耀药业有限公司，国药准字：2020959）持续静脉滴注时间为46h。2.治疗组在对照组化疗方案基础上，加用药物组合物进行辅助治疗（实施例1药物组合物），每日2次，每次1.3个，口服。所有治疗均以2周为一个周期，持续6个周期后评估疗效。四、床疗效判定标准1.总疗效标准采用世界卫生组织（WHO）关于实体瘤疗效评价标准判定：完全缓解（CR），患者临床症状和体征消失，癌灶完全消失；部分缓解（PR），临床症状和体征消失，癌灶两径乘积减少50%以上；稳定（SD），癌灶两径乘积减少<50%或增大≤25%；进展（PD），癌灶两径乘积减少<25%或增大＞25%。有效=完全缓解+部分缓解。2.不良反应发生情况按照WHO关于抗癌药物急性、亚急性分级标准将不良反应分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ级最轻，Ⅳ级最重。3.生活质量改善情况采用Karnofsky评分：提高：评分增加≥10分；稳定：评分增加或降低＜10分；下降：评分减少≥10分。有效=提高+稳定。五、统计学处理所有实验数据应用统计软件SPSS13.0进行统计处理。计数资料以%表示，采用卡方检验；计量资料以x±s表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果一、临床疗效结果与对照组相比，治疗组临床疗效明显增高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。表1两组抗肿瘤疗效结果比较组别nCRPRSDPD总有效对照组1524546（40.0）治疗组15672013（86.7）*与对照组比较，*P＜0.05。二、不良反应发生情况结果见表2。表2两组患者不良反应发生情况比较（n）与对照组相比，治疗组患者骨髓抑制和神经系统损害不良反应发生率降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；恶心呕吐和手足综合征发生率两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。三、生活质量改善情况与对照组相比，治疗组患者生活质量明显得到改善，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。表3两组患者生活质量改善结果比较[n（%）]组别n提高稳定下降总有效对照组1546510（66.7）治疗组1568114（93.3）*与对照组比较，*P＜0.05。实验结果表明：采用药物组合物联合化疗治疗晚期结肠癌患者，临床疗效明显增加（P<0.05），骨髓抑制等不良反应发生率降低（P<0.05），患者生活质量得到明显改善（P<0.05），这说明药物组合物既提高了化疗药物的临床疗效，又降低了不良反应的发生率，改善了晚期结肠癌患者的生活质量，值得临床推广应用。当前第1页1 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