蛋白质‑聚合物‑药物共轭物的制作方法

相关申请本申请并入下列申请作为参考，并且根据35USC§119(e)请求享有下列申请的利益及优先权：美国专利申请号61/495,771，于2011年6月10日申请；61/501,000，于2011年6月24日申请；61/513,234，于2011年7月29日申请；61/566,935，于2011年12月5日申请；61/605,618，于2012年3月1日申请；以及61/618,499，于2012年3月30日申请。将这些申请中的内容整体并入本文作为参考。
技术领域：
本发明涉及药学领域，具体涉及一种蛋白质-聚合物-药物共轭物及其制备方法和用途。
背景技术：
：传统上，药物主要由口服分配的(作为固体丸剂及液体形式)或作为可注射形式分配的小分子组成。在过去的三十年间，制剂(即，控制药物递送的途径和/或速率且允许治疗剂递送至需要其的位置的组合物)已经变得日益普遍且复杂。虽然如此，有关新疗法及其施用机制的众多疑问和挑战仍有待解决。例如，由于许多药物在到达体内合意的靶点之前通常会遭到部分降解，或者在不同于该靶点的组织中累积，或者二者皆有，因此呈现出有限的或者降低的效力和治疗效果。因此，药物递送系统领域的课题之一在于通过利用生理学或化学机制(或者二者皆有)而能够稳定药物并且控制治疗剂的体内转移的系统将药物完整地递送至身体内的特定靶点区域。抗体-药物共轭物已经被开发成为靶点特异性的治疗剂。对抗各种癌细胞表面抗原的抗体已经与不同的细胞毒性剂共轭，所述细胞毒性剂抑制各种基本的细胞靶点如微管[美登木素类(maytansinoids)、奥瑞斯他汀类(auristatins)、紫杉烷类(taxanes)：美国专利号5,208,020；5,416,064；6,333,410；6,441,163；6,340,701；6,372,738；6,436,931；6,596,757；以及7,276,497]；DNA[卡里奇霉素(calicheamicin)、阿霉素(doxorubicin)、CC-1065类似物：美国专利号5,475,092；5,585,499；5,846,545；6,534,660；6,756,397；以及6,630,579]。在癌症治疗的临床上，已经对含有其中一些细胞毒性药物的抗体共轭物进行了积极的研究(Ricart,A.D.,和Tolcher,A.W.,2007,NatureClinicalPractice,4,245-255；Krop等,2010,JClin.Oncol.,28,2698-2704)。然而，现有的抗体-药物共轭物已经呈现出一些限制。主要的限制在于其不能将足够浓度的药物递送至靶点位置，这归因于有限数目的靶点抗原以及癌症药物如甲氨蝶呤(methotrexate)、道诺霉素(daunorubicin)、美登木素类、紫杉烷类和长春新碱(vincristine)的相对温和的细胞毒性。实现显著的细胞毒性的解决手段之一是将大量的药物分子直接或间接连接至抗体。然而，像这样经过高度修饰的抗体通常显示出与靶点抗原的受损结合和来自血流的快速体内清除。因此，需要改善将足够浓度的药物递送至靶点以实现该药物的最大细胞毒性的能力。技术实现要素：本发明涉及蛋白质-聚合物-药物共轭物，其是生物可降解的、生物兼容性的并且呈现出高载药量(drugload)以及与靶点抗原的强结合。本发明还涉及聚合物支架(polymericscatffold)，其用于与蛋白质基识别分子(PBRM)共轭，以便得到蛋白质-聚合物-药物共轭物。一方面，本发明的特征在于用于与PBRM共轭的聚合物支架。所述支架包含聚合物载体、一个或多个连接至所述聚合物载体的-LD-D和一个或多个连接至所述聚合物载体的LP，所述LP适合于将PBRM连接至所述聚合物载体，其中：每一次出现的D独立地是分子量≤5kDa的治疗剂；所述聚合物载体是聚缩醛或聚缩酮，LD是具有下列结构的连接子：其中RL1连接至所述聚合物载体的氧原子并且LD1连接至D，并且表示D至LD1的直接或间接的附接，并且LD含有生物可降解的键，以便当所述键断裂时，D以活性形式从所述聚合物载体中释放出来，用于其预定的治疗效果；LD1是含有羰基的片段(moiety)；LP是不同于LD并且具有下列结构的连接子：-RL2-C(＝O)-LP1，其中RL2连接至所述聚合物载体的氧原子并且LP1适合于直接或间接连接至PBRM；RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；并且LP1是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段。所述聚合物支架能够包括一个或多个下列特征。LP是具有下列结构的连接子：其中LP2是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段，并且表示LP2至LD1的直接或间接的附接。LP1或LP2的官能团选自-SRP、-S-S-LG、顺丁烯二酰亚胺基和卤基，其中LG是离去基团并且RP是H或硫保护基。LD1包含-X-(CH2)v-C(＝O)-，其中X直接连接至RL1-C(＝O)的羰基基团，其中X是CH2、O或NH，并且v是1至6的整数。LP1或LP2含有生物可降解的鍵。RL1和RL2各自是不存在的。本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约300kDa范围内的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。为了与分子量为40kDa或更大(例如，80kDa或更大)的PBRM共轭，本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约40kDa范围内(例如，约6-20kDa或约8-15kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。为了与分子量为200kDa或更小(例如，80kDa或更小)的PBRM共轭，本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约20kDa至约300kDa范围内(例如，约40-150kDa或约50-100kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。所述支架具有式(Ia)：其中：m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m2是1至约300的整数，m3是1至约110的整数，并且m、m1、m2和m3的总和在约15至约2200的范围内。当式(Ia)中的PHF具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约15至约300的范围内)时，m2是1至约40的整数，m3是1至约18的整数，和/或m1是1至约140的整数(例如，m1是约1-90)。当式(Ia)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约45至约150的范围内)时，m2是2至约20的整数，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约4-45)。当式(Ia)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约60至约110的范围内)时，m2是2至约15的整数，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约4-30)。当式(Ia)中的PHF具有在约20kDa至约300kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约150至约2200的范围内)时，m2是3至约300的整数，m3是1至约110的整数，和/或m1是1至约660的整数(例如，m1是约10-250)。当式(Ia)中的PHF具有在约40kDa至约150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约300至约1100的范围内)时，m2是4至约150的整数，m3是1至约75的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约15-100)。当式(Ia)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约370至约740的范围内)时，m2是5至约100的整数，m3是1至约40的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约15-80)。所述支架还包含通过LP连接至聚合物载体的PBRM。一个或多个PBRM连接至一个载药聚合物载体。所述支架(例如，PBRM-聚合物-药物共轭物)具有式(Ib)：其中：LP2和PBRM之间的表示PBRM至LP2的直接或间接的附接，每一次出现的PBRM独立地具有小于200kDa的分子量，m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m2是3至约300的整数，m3是0至约110的整数，m4是1至约60的整数，并且m、m1、m2、m3和m4的总和在约150至约2200的范围内。在式(Ib)中，m1是约10至约660的整数(例如，约10-250)。当式(Ib)中的PHF具有在40kDa至150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约300至约1100的范围内)时，m2是4至约150的整数，m3是1至约75的整数，m4是1至约30的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约10-330或约15-100)。当式(Ib)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约370至约740的范围内)时，m2是5至约100的整数，m3是1至约40的整数，m4是1至约20的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约15-80)。可选地或额外地，一个或多个载药聚合物载体连接至一个PBRM。支架(例如，PBRM-聚合物-药物共轭物)包含分子量大于40kDa的PBRM和一个或多个连接至所述PBRM的载D聚合物载体，其中所述载D聚合物载体各自独立地具有式(Ic)：其中：附接至LP2的末端表示LP2至PBRM的直接或间接的附接，以便载D聚合物载体连接至PBRM，m是1至300的整数，m1是1至140的整数，m2是1至40的整数，m3是0至18的整数，m4是1至10的整数，并且m、m1、m2、m3和m4的总和在15至300的范围内；先决条件是附接至PBRM的LP2的总数是10或更小。在式(Ic)中，m1是1至约120的整数(例如，约1-90)，和/或m3是1至约10的整数(例如，约1-8)。当式(Ic)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约45至约150的范围内)时，m2是2至约20的整数，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约4-45)。当式(Ic)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约60至约110的范围内)时，m2是2至约15的整数，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约4-30)。每一次出现的D独立地选自长春花生物碱类、奥瑞斯他汀类、土布立辛类(tubulysins)、倍癌霉素类(duocarmycins)、激酶抑制剂、MEK抑制剂、KSP抑制剂及其类似物。LD是-RL1-C(＝O)-XD-MD1-YD-MD2-ZD-MD3-QD-MD4-，其中MD4直接连接至D，其中XD是-O-、-S-、-N(R1)-或不存在的，其中R1是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段，-C(＝O)R1B，-C(＝O)OR1B或-SO2R1B，或者-N(R1)-是杂环烷基片段，其中R1B是氢，脂族、杂脂族、碳环、或杂环烷基片段；YD、ZD和QD各自独立地是不存在的或者是选自下列的生物可降解的连接子片段：-S-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR2-、-OC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-、-NR2C(＝O)NR3-、-C(OR2)O-、-C(OR2)S-、-C(OR2)NR3-、-C(SR2)O-、-C(SR2)S-、-C(SR2)NR3-、-C(NR2R3)O-、-C(NR2R3)S-、-C(NR2R3)NR4-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-SC(＝O)S-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-OC(＝S)-、-C(＝S)O-、-SC(＝S)O-、-OC(＝S)S-、-OC(＝S)O-、-SC(＝S)S-、-C(＝NR2)O-、-C(＝NR2)S-、-C(＝NR2)NR3-、-OC(＝NR2)-、-SC(＝NR2)-、-NR3C(＝NR2)-、-NR2SO2-、-NR2NR3-、-C(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)-、-OC(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)O-、-C(＝S)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝S)-、-C(＝NR4)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝NR4)-、-O(N＝CR3)-、-(CR3＝N)O-、-C(＝O)NR2-(N＝CR3)-、-(CR3＝N)-NR2C(＝O)-、-SO3-、-NR2SO2NR3-、-SO2NR2-和聚酰胺，其中每一次出现的R2、R3和R4各自独立地是氢或脂族、杂脂族、碳环或杂环片段，或者每一次出现的-NR2-或-NR2NR3-是杂环烷基片段；并且MD1、MD2、MD3和MD4各自独立地是不存在的或者是选自下列的非生物可降解的连接子片段：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环片段、杂环片段及其组合，并且MD1、MD2和MD3各自任选地含有一个或多个-(C＝O)-，但是不含有任何所述生物可降解的连接子片段；先决条件是就每一个LD1而言，XD、YD、ZD和QD中的至少一个不是不存在的。当未连接至PBRM时，各自独立地包含末端基WP，其中WP各自独立地是：其中R1K是离去基团(例如，卤素离子或RC(O)O-，其中R是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段)；R1A是硫保护基；并且环A是环烷基或杂环烷基；并且R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。R1A各自独立地是其中r是1或2并且Rs1、Rs2和Rs3各自是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。当连接至PBRM时，各自独立地是-XP-MP1-YP-MP2--ZP-MP3-QP-MP4-，其中XP直接连接至RL1-C(＝O)的羰基基团并且MP4直接连接至PBRM，其中XP是-O-、-S-、-N(R1)-或者不存在的，其中R1是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段，-C(＝O)R1B，-C(＝O)OR1B或-SO2R1B，或者-N(R1)-是杂环烷基片段，其中R1B是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；YP、ZP和QP各自独立地是不存在的或者是选自下列的生物可降解的连接子片段：-S-S-、C(＝O)O-、-C(＝O)NR2-、-OC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-、-NR2C(＝O)NR3-、-C(OR2)O-、-C(OR2)S-、-C(OR2)NR3-、-C(SR2)O-、-C(SR2)S-、-C(SR2)NR3-、-C(NR2R3)O-、-C(NR2R3)S-、-C(NR2R3)NR4-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-SC(＝O)S-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-OC(＝S)-、-C(＝S)O-、-SC(＝S)O-、-OC(＝S)S-、-OC(＝S)O-、-SC(＝S)S-、-C(＝NR2)O-、-C(＝NR2)S-、-C(＝NR2)NR3-、-OC(＝NR2)-、-SC(＝NR2)-、-NR3C(＝NR2)-、-NR2SO2-、-NR2NR3-、-C(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)-、-OC(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)O-、-C(＝S)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝S)-、-C(＝NR4)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝NR4)-、-O(N＝CR3)-、-(CR3＝N)O-、-C(＝O)NR2-(N＝CR3)-、-(CR3＝N)-NR2C(＝O)-、-SO3-、-NR2SO2NR3-、-SO2NR2-和聚酰胺，其中每一次出现的R2、R3和R4独立地是氢或脂族、杂脂族、碳环或杂环片段，或者每一次出现的-NR2-或-NR2NR3-是杂环烷基片段；并且MP1、MP2、MP3和MP4各自独立地是不存在的或者是选自下列的非生物可降解的连接子片段：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环片段、杂环片段及其组合，并且MP1、MP2和MP3各自任选地含有一个或多个-(C＝O)-，但不含有任何所述生物可降解的连接子片段；先决条件是就每一个连接至PBRM的而言，XP、YP、ZP和QP中的至少一个不是不存在的。MD1和MP1各自独立地是C1-6烷基或C1-6杂烷基。MD2、MD3、MD4、MP2、MP3和MP4各自独立地是不存在的、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基或其组合。在每一个中，MP2和MP3中的至多一个具有下列结构：其中q是0至12的整数并且p和t各自独立地是0至3的整数。一种制备上述支架的方法也在本发明的范围内。所述方法包括提供由一个或多个-LD-D和一个或多个-RL1-C(＝O)-LD1取代的聚合物载体，并且使所述聚合物载体与含有LP2片段的化合物反应，以产生权利要求2的支架，所述支架包含同时由一个或多个-LD-D和一个或多个取代的聚合物载体。可选地，所述方法包括提供由一个或多个和一个或多个-RL1-C(＝O)-LD1取代的聚合物载体，并且使所述聚合物载体与含有能够和-RL1-C(＝O)-LD1形成共价键的官能团的D反应，以产生权利要求2的支架，所述支架包含同时由一个或多个-LD-D和一个或多个取代的聚合物载体。本发明的特征还在于式(XII)或(XIIa)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，R40选自：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数。R40可以是另一方面，本发明的特征在于用于同时与蛋白质基识别分子(PBRM)和治疗剂(D)共轭的聚合物支架。所述支架(即，不含任何D者)包含聚合物载体、一个或多个连接至所述聚合物载体的LP和一个或多个通过RL1连接至所述聚合物载体的-RL1-C(＝O)-LD1，所述LP适合于将PBRM连接至所述聚合物载体，其中：所述聚合物载体是聚缩醛或聚缩酮，RL1连接至所述聚合物载体的氧原子，LD1是适合于将D分子连接至所述聚合物载体的连接子，其中每一次出现的D独立地是分子量≤5kDa的治疗剂；LP是不同于-RL1-C(＝O)-LD1的连接子，并且具有下列结构：-RL2-C(＝O)-LP1，其中RL2连接至所述聚合物载体的氧原子并且LP1适合于连接至PBRM；RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；LD1是含有能够与D的官能团形成共价键的官能团的片段，并且LP1是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段。用于与PBRM和D共轭的不含D的支架能够具有一个或多个下列特征。LP是具有下列结构的连接子：其中LP2是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段，并且表示LP2至LD1的直接或间接的附接。LP1或LP2的官能团选自-SRP、-S-S-LG、顺丁烯二酰亚胺基和卤基，其中LG是离去基团并且RP是H或硫保护基。LD1包含-X-(CH2)v-C(＝O)-，其中X直接连接至RL1-C(＝O)的羰基基团，其中X是CH2、O或NH，并且v是1至6的整数。LP1或LP2含有生物可降解的鍵。RL1和RL2各自是不存在的。不含D的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约300kDa范围内的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。为了与分子量为40kDa或更大(例如，80kDa或更大)的PBRM共轭，不含D的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约40kDa范围内(例如，约6-20kDa或约8-15kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。为了与分子量为200kDa或更小(例如，80kDa或更小)的PBRM共轭，不含D的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约20kDa至约300kDa范围内(例如，约40-150kDa或约50-100kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。不含D的支架具有式(Id)：其中：m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m3是1至约110的整数，并且m、m1和m3的总和在约15至约2200的范围内。当式(Id)中的PHF具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约15至约300的范围内)时，m3是1至约18的整数，和/或m1是1至约140的整数(例如，m1是约2-120)。当式(Id)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约45至约150的范围内)时，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约6-60)。当式(Id)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约60至约110的范围内)时，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约6-45)。当式(Id)中的PHF具有在约20kDa至约300kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约150至约2200的范围内)时，m3是1至约110的整数，和/或m1是1至约660的整数(例如，m1是约13-550)。当式(Id)中的PHF具有在约40kDa至约150kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约300至约1100的范围内)时，m3是1至约75的整数，和/或m1示1至约330的整数(例如，m1是约20-250)。当式(Id)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约370至约740的范围内)时，m3是1至约40的整数，和/或m1示1至约220的整数(例如，m1是约20-180)。不含D的支架还包含通过LP连接至聚合物载体的PBRM。一个或多个PBRM连接至一个不含D的聚合物载体。不含D的支架具有式(Ie)：其中：LP2和PBRM之间的表示PBRM至LP2的直接或间接的附接，PBRM具有小于200kDa的分子量，m是1至2200的整数，m1是1至660的整数，m3是0至110的整数，m4是1至约60的整数；并且m、m1、m2、m3和m4的总和在约150至约2200的范围内。在式(Ie)中，m1是约10至约660的整数(例如，约14-550)。当式(Ie)中的PHF具有在40kDa至150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约300至约1100的范围内)时，m3是1至约75的整数，m4是1至约30的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约20-250)。当式(Ie)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约370至约740的范围内)时，m3是1至约40的整数，m4是1至约20的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约20-180)。可选地或额外地，一个或多个不含D的聚合物载体连接至一个PBRM。支架包含分子量大于40kDa的PBRM和一个或多个连接至所述PBRM的聚合物载体，其中所述聚合物载体各自独立地具有式(Ih)：其中：附接至LP2的末端表示LP2至PBRM的直接或间接的附接，以便载D聚合物载体连接至PBRM，m是1至300的整数，m1是1至140的整数，m3是0至18的整数，m4是1至10的整数；并且m、m1、m3和m4的总和在15至300的范围内；先决条件是附接至PBRM的LP2的总数是10或更小。在式(Ih)中，m1是2至约130的整数(例如，约3-120)，和/或m3是1至约10的整数(例如，约1-8)。当式(Ih)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约45至约150的范围内)时，m3是1至约9的整数，和/或m1是6至约75的整数(例如，m1是约7-60)。当式(Ih)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约60至约110的范围内)时，m3是1至约7的整数，和/或m1是6至约55的整数(例如，m1系约7-45)。如本文所使用，术语“聚合物支架”或简化使用的“支架”和“共轭物”可互换使用，当所述支架包含一个或多个PBRM和一个或多个D分子时。还有另一方面，本发明涵盖一种共轭物，其包含聚合物载体、一个或多个连接至所述聚合物载体的-LD-D和通过LP连接至所述聚合物载体的蛋白质基识别分子(PBRM)，其中：每一次出现的D独立地是分子量≤5kDa的治疗剂(例如，药物)；所述聚合物载体是聚缩醛或聚缩酮，LD是具有下列结构的连接子：-RL1-C(＝O)-XD-MD1-YD-MD2-ZD-MD3-QD-MD4-，其中RL1连接至所述聚合物载体的氧原子并且MD4连接至D；LP是具有下列结构的连接子：-RL2-C(＝O)-XP-MP1-YP-MP2-ZP-MP3-QP-MP4-，其中RL2连接至所述聚合物载体的氧原子并且MP4连接至所述蛋白质基识别分子；RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基；XD和XP各自独立地是-O-、-S-、-N(R1)-或者是不存在，其中R1是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段，-C(＝O)R1B，-C(＝O)OR1B，-SO2R1B或者-N(R1)-是杂环烷基片段，其中R1B是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；YD、YP、ZD、ZP、QD和QP各自独立地是不存在的或者是选自下列的生物可降解的连接子片段：-S-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR2-、-OC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-、-NR2C(＝O)NR3-、-C(OR2)O-、-C(OR2)S-、-C(OR2)NR3-、-C(SR2)O-、-C(SR2)S-、-C(SR2)NR3-、-C(NR2R3)O-、-C(NR2R3)S-、-C(NR2R3)NR4-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-SC(＝O)S-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-OC(＝S)-、-C(＝S)O-、-SC(＝S)O-、-OC(＝S)S-、-OC(＝S)O-、-SC(＝S)S-、-C(＝NR2)O-、-C(＝NR2)S-、-C(＝NR2)NR3-、-OC(＝NR2)-、-SC(＝NR2)-、-NR3C(＝NR2)-、-NR2SO2-、-NR2NR3-、-C(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)-、-OC(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)O-、-C(＝S)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝S)-、-C(＝NR4)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝NR4)-、-O(N＝CR3)-、-(CR3＝N)O-、-C(＝O)NR2-(N＝CR3)-、-(CR3＝N)-NR2C(＝O)-、-SO3-、-NR2SO2NR3-、-SO2NR2-和聚酰胺，其中每一次出现的R2、R3和R4独立地是氢或脂族、杂脂族、碳环或杂环片段，或者每一次出现的-NR2-或-NR2NR3-是杂环烷基片段；并且MD1、MD2、MD3、MD4、MP1、MP2、MP3和MP4各自独立地是不存在的或者是选自下列的非生物可降解的连接子片段：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基团、杂环片段及其组合，并且MD1、MD2、MD3、MP1、MP2和MP3各自任选地含有一个或多个-(C＝O)-，但不含有任何所述生物可降解的连接子片段；先决条件是就每一个LD而言，XD、YD、ZD和QD中的至少一个不是不存在的，并且就每一个LP而言，XP、YP、ZP和QP中的至少一个不是不存在的。所述共轭物能够包括一个或多个下列特征。所述聚合物载体可以是聚缩醛，例如，PHF。就每一个LD而言，当XD是不存在的时，MD1不是不存在的。就每一个LP而言，当XP是不存在的时，MP1不是不存在的。所述聚合物载体还能够由一个或多个-RL1-C(＝O)-XD-MD1-YD-MD2-WD取代，其中WD各自独立地是：其中R1A是硫保护基；环A及B各自独立地是环烷基或杂环烷基；RW是脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；环D是杂环烷基；R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；并且R1K是离去基团(例如，卤素离子或RC(O)O-，其中R是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段)。所述聚合物载体还能够由一个或多个-RL2-C(＝O)-XP-MP1-YP-MP2-WP取代，其中WP各自独立地是：其中R1K是离去基团(例如，卤素离子或RC(O)O-，其中R是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段)；R1A是硫保护基；并且环A是环烷基或杂环烷基；并且R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。例如，R1A是其中r是1或2并且Rs1、Rs2和Rs3各自是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。环A可以是C3-8环烷基或5-19元杂环烷基。环A可以是环B可以是C3-8环烷基或3-12元杂环烷基。环D可以是哌嗪基或哌啶基。Rs1、Rs2和Rs3可以各自是氢或C1-6烷基。PBRM可以各自独立地是肽、拟肽物(peptidemimetic)、抗体或抗体片段。MD1和MP1可以各自独立地是C1-6烷基或C1-6杂烷基。MD2、MD3、MD4、MP2、MP3和MP4可以各自独立地是不存在的、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基或其组合。就每一个LD而言，MD2、MD3和MD4中的至多二个可以是不存在的。就每一个LP而言，MP2、MP3和MP4中的至多二个可以是不存在的。就每一个LD而言，MD2和MD3中的至多一个可以具有下列结构中的一种：其中q是0至12的整数并且p和t各自独立地是0至3的整数。就每一个LP而言，MP2和MP3中的至多一个可以具有下列结构中的一种：及其中q是0至12的整数并且且p和t各自独立地是0至3的整数。就每一个LD而言，-MD2-ZD-、-ZD-MD3-、-ZD-MD2和-MD3-ZD-各自独立地具有下列结构中的一种：其中，环A或B独立地是环烷基或杂环烷基；RW是脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；并且环D是杂环烷基。就每一个LP而言，-MP2-ZP-、-ZP-MP3-、-ZP-MP2和-MP3-ZP-可以各自独立地具有下列结构中的一种：其中环A是环烷基或杂环烷基并且R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。XD和XP可以各自独立地是不存在的。XD和XP可以各自独立地是O或NH。XD和XP可以各自独立地是YD和YP可以各自独立地是-S-S-、-OCO-、-COO-、-CONH-或-NHCO-。QD和QP可以各自独立地是不存在的、-S-S-、-OCO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-OCONHNH-或-NHNHCOO-。特别地，本发明的特征在于式(I)的共轭物：其中n、n1、n2、n3和n4各自是对应聚合物单元在0至1的范围内的摩尔分数，n+n1+n2+n3+n4＝1；先决条件是n、n2和n4中没有一个是0。在上述式(I)中，聚缩醛单元之间的断开或间隔表示所述单元能够以任何顺序相互连接。换言之，含有D、PBRM、WD和WP的附加基团能够沿着聚合物主链随机分布。在式(I)的蛋白质-聚合物-药物共轭物中，每一个D可以是相同或不同的片段并且每一个PBRM可以是相同或不同的片段。n2与n4之间的比例可以大于1：1，并且高达200：1(例如，高达100：1)，例如，2：1至40：1之间；5：1至20：1之间；10：1至50：1之间；25：1至50：1之间，或者30：1至50：1之间。n2与n4之间的比例可以是约50：1，40：1，25：1，20：1，10：1，5：1或2：1。另一方面，本发明提供包含共轭物的组合物、其制备方法及其用于治疗各种病症(包括，但不局限于癌症)的方法。本发明的特征还在于一种药物-聚合物共轭物(例如，治疗剂-聚合物共轭物)，其与上述蛋白质-聚合物-药物共轭物类似，但是所述药物-聚合物共轭物不含有PBRM。在这个实施方案中，所述聚合物-药物共轭物可以包含多个药物片段，其中每一个D可以是相同或不同的。在这个实施方案中，式(I)的共轭物中的n4是0。制备所述药物-聚合物共轭物的方法和治疗各种病症(例如，癌症)的方法也在预期之内并且描述于本文中。本发明的特征还在于蛋白质-聚合物共轭物(例如，PBRM-聚合物共轭物)，其与上述蛋白质-聚合物-药物共轭物类似，但是所述蛋白质-聚合物共轭物不含有药物。在这个实施方案中，所述蛋白质-聚合物共轭物可以包含多个蛋白质片段，其中每一个PBRM可以是相同或不同的。在这个实施方案中，式(I)的共轭物中的n2是0。制备所述药物-聚合物共轭物或聚合物支架的方法和治疗各种病症(例如，癌症)的方法也在预期之内并且描述于本文中。靶点癌症可以是肛门癌、星形细胞瘤、白血病、淋巴瘤、头部和颈部癌、肝癌、睾丸癌、子宫颈癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、咽癌、口部癌、中皮瘤、皮肤癌、骨髓瘤、口腔癌、直肠癌、喉癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰脏癌、肾癌或胃癌。本发明还涉及一种药物组合物，其包含本文所描述的聚合物支架或共轭物和药学上可接受的载体。还有另一方面，本发明涉及一种诊断疑似患有病症的患者体内病症的方法。所述方法包括将有效量的本文所描述的共轭物施用于疑似患有病症的患者，或者进行分析以检测来自所述患者的样品中的靶点抗原/受体，以便测定所述患者是否表达靶点抗原或受体。除非另有定义，本文所使用的所有技术及科学术语都具有与本领域技术人员通常理解者相同的定义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文中另有清楚的指示。虽然与本文所描述者类似或等同的方法和物质可以用于实施或测试本发明，但是下文将描述适合的方法和物质。将本文所提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献并入作为参考。本文所引用的参考文献不应被承认为本发明的现有技术。如有争议，则以本说明书(包括定义)为准。此外，物质、方法及实施例仅作为说明之用，而无限制之意。本发明的优点之一在于本文所描述的蛋白质-聚合物-药物共轭物或聚合物支架大大地提高了待递送药物的生物利用度和/或提高了附接至聚合物载体的蛋白质的生物利用度。通过下面的详细说明和权利要求，将会明显得知本发明的其它特征和优点。附图说明图1是显示皮下接种NCI-N87细胞的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照；分别为15.6mg/kg、5.2mg/kg、1.6mg/kg和0.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)(实施例8，HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)；和(以与实施例8在15.6mg/kg下所呈现者等效的长春花剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(实施例6)，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药。图2是显示皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝12)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照；15mg/kg的PBRM(曲妥珠单抗)；7.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)；和20mg/kgPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(利妥昔单抗-MCC)(实施例54，HPV：利妥昔单抗约12：1至15：1)；(以与实施例7在15mg/kg下所呈现者等效的长春花剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(实施例6)连同15mg/kg的曲妥珠单抗，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药。图3是显示皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝12)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照；15mg/kg的PBRM(曲妥珠单抗)；7.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例52，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约20：1至22：1)；(以与实施例52在15mg/kg下所呈现者等效的奥瑞斯他汀剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F-丙酰胺-L-丙氨酸)(实施例51)连同15mg/kg的曲妥珠单抗，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药。图4是显示皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照；3.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药；10mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)，在第一天作为单一剂量给药；10mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)，每周给药一次，历时3周，分别在第17天、第24天和第31天给药。图5是显示皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照或7mg/kg的30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab)(实施例60，HPV：曲妥珠单抗-Fab约10：1至14：1)，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药。图6是显示在静脉内推注施用(基于曲妥珠单抗的)15mg/kg的如实施例8中的PBRM-药物-共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)后针对共轭的HPV和曲妥珠单抗的血浆PK的图表。图7是显示在静脉内推注施用(基于曲妥珠单抗)的15mg/kg的如实施例8中的PBRM-药物-共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)后的小鼠各种器官内的HPV累积的图表。图8是显示皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用下列物质后的肿瘤应答的图表：空白对照；各自分别为2mg/kg和4mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例52，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约24：1至28：1)和药物聚合物共轭物PHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(S-S-曲妥珠单抗)(实施例70，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约9：1至13：1)，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药。具体实施方式本发明提供了新颖的蛋白质-聚合物-药物共轭物、用于制备所述共轭物的聚合物支架、用于制备所述共轭物或聚合物支架的合成方法、含有所述共轭物或聚合物支架的药物组合物以及所述共轭物的各种用途。本发明还提供了新颖的聚合物-药物共轭物、用于制备所述共轭物的合成方法、包含所述共轭物的药物组合物以及所述共轭物的各种用途。本发明进一步提供了新颖的药物衍生物、用于制备所述衍生物的合成方法、包含所述药物衍生物的药物组合物以及所述药物衍生物的各种用途。定义/术语本文中还更加详细地描述了本发明的某些化合物和特定官能团的定义。就本发明的目的而言，化学元素根据元素周期表(CAS版本，HandbookofChemistryandPhysics，第75版，封面内页)加以确定，并且特定的官能团通常如本文所描述者加以定义。此外，有机化学的通用原理以及特定的官能片段和反应性如“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999中所记载，将其全部内容并入本文作为参考。另外，本领域技术人员将会理解：如本文所描述的合成方法会利用到各种保护基。在下面的说明书和权利要求书中，冠词“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”的使用应被解释为同时包括单数和复数，除非本文中另有指示或者上下文有清楚的矛盾情况。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不局限于”)，除非另有注释。另外，每当“包含”或者另一个开放式术语用于一项实施方案时，应当理解为使用中间式术语“基本上由…组成”或封闭式术语“由…组成”可以更加狭义地要求同一项实施方案的保护范围。数值范围的列举仅仅旨在充当一种个别引用落在范围内的每一个单独数值的简化方法，除非本文中另有指示，并且如果每一个单独数值在本文中被个别列举，则将其并入本说明书中。除非另有注明，本文所使用的范围包括所述范围的二个界限。例如，“x是1至6之间的整数”和“x是1至6的整数”的表述都意味着“x是1、2、3、4、5或6”。“保护基”：如本文所使用的术语保护基是指特定的官能团片段(例如，O、S或N)被暂时阻隔，以便反应能够在多官能团化合物的另一个反应位点选择性地进行。在优选的实施方案中，保护基以良好的产率选择性地反应，以生成受保护的底物，其对于预期反应是稳定的；该保护基必须通过容易取得的，优选无毒性的，不会攻击其它官能团的试剂，以良好的产率被选择性地除去；所述保护基形成容易分离的衍生物(更优选地，不会产生新的立体中心)；并且该保护基具有最低限度的额外的官能性，以避免其它的反应位点。如本文中所详述，可以利用氧、硫、氮和碳保护基。例如，在某些实施方案中，可以利用某些示例性的氧保护基。这些氧保护基包括，但不局限于甲醚类、取代的甲醚类(例如，MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)和PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚))、取代的乙基醚类、取代的苄基醚类、硅基醚类(例如，TMS(三甲基硅基醚)、TES(三乙基硅基醚)、TIPS(三异丙基硅基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基硅基醚)、三苄基硅基醚和TBDPS(叔丁基二苯基硅基醚))、酯类(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯和二氯乙酸酯)、碳酸酯类、环状缩醛类和缩酮类。在某些其它示例性实施方案中，可以利用氮保护基。氮保护基以及保护和脱保护方法是本领域已知的。氮保护基包括，但不局限于，氨基甲酸酯类(包括氨基甲酸甲酯、乙酯和取代的乙酯(例如，Troc))、酰胺类、环状酰亚胺衍生物、N-烷基和N-芳基胺类、亚胺衍生物和烯胺衍生物。在另外其它的实施方案中，可以利用某些示例性的硫保护基。该硫保护基包括，但不局限于如上所述的氧保护基，以及脂族羧酸(例如，丙烯酸)、顺丁烯二酰亚胺、乙烯基磺酰基(vinylsulfonyl)和任选取代的顺丁烯二酸。虽然本文中详述了某些其它示例性保护基，但是将会理解的是，本发明并非旨在受限于这些保护基；相反地，使用上述准则能够容易地确定各种额外的等效保护基并且在本发明中加以利用。此外，各种保护基描述于“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”ThirdEd.Greene，T.W.和Wuts，P.G.,Eds.,JohnWiley&Sons,NewYork:1999中，将其全部内容并入本文作为参考。“离去基团”是指在化学键异裂时，带着一对电子离开的分子片段。离去基团能够是阴离子或中性分子。离去基团包括，但不局限于卤素离子如，Cl-、Br-和I-；磺酸酯如对甲苯磺酸根(“甲苯磺酸根”，TsO-)；和RC(O)O-，其中R是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。本文所描述的所有方法都能够以任何适当的顺序进行，除非本文中另有指示或者上下文有清楚的矛盾情况。本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅仅旨在更好地阐释本发明而不应被解释为对于权利要求范围的限制，除非另有明确的主张。说明书中无任何语言应被解释为表明任何未请求保护的组件都是请求保护者所必需的。“抗体”是指包括但不局限于IgG亚类(IgG1、2、3和4)的IgG类和IgM类免疫球蛋白分子，其能够特异性结合至抗原的特异抗原决定区。抗体可以是自天然来源或自重组来源衍生而得的完整免疫球蛋白并且可以是完整免疫球蛋白的免疫反应性部份。抗体可以以各种形式存在，包括(例如)多克隆抗体、单克隆抗体、拟骆驼化单域抗体(camelizedsingledomainantibodies)、细胞内抗体(“胞内抗体”)、重组抗体、抗遗传型抗体、域抗体、线性抗体(linearantibodies)、多重特异性抗体(multispecificantibodies)、抗体片段，如Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、单链可变片段抗体(scFv)、Fc、pFc’、scFvFc、二硫化Fv(dsfv)、双特异性抗体(bc-scFv)如BiTE抗体；拟骆驼化抗体、表面重塑抗体(resurfacedantibodies)、拟人化抗体、完全人类抗体、单域抗体(sdAb，也称为)、嵌合抗体、包含至少一个人类恒定区的嵌合抗体、双亲和性抗体如双亲和性重新定向蛋白质(DARTTM)、二价(或双价)单链可变片段(di-scFvs，bi-scFvs)(其包括但不局限于微小抗体(minibodies)、双抗体(diabodies)、三抗体(triabodies或tribodies)、四抗体(tetrabodies)等)和多价抗体。“抗体片段”是指结合至其靶点的免疫球蛋白分子的可变区的至少一部分，即抗原结合区。本文所使用的术语“抗体”是指完整长度的抗体和抗体片段，除非另有指定。“蛋白质基识别分子”或“PBRM”是指辨识并且结合至细胞表面标志物或受体的分子，如跨膜蛋白、表面固定化蛋白或蛋白多糖。PBRM的实例包括但不局限于：抗体(例如，曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、依帕珠单抗、维妥珠单抗、拉贝珠单抗)或肽类(LHRH受体靶向肽类、EC-1肽)、脂笼蛋白(如(例如)安堤卡林(anticalins))、蛋白质(如(例如)干扰素、淋巴因子、生长因子、集落刺激因子等)、肽或肽模拟物等。蛋白质基识别分子除了将修饰的聚合物共轭物靶向至特定的细胞、组织或位点之外，还可以具有某些治疗效果如对于靶点细胞或通路的抗增殖(抑制细胞增殖/和/或细胞毒性)活性。蛋白质基识别分子包含或者可以通过基因工程改造而包含至少一个化学反应性基团如-COOH、伯胺、仲胺-NHR、-SH或化学反应性氨基酸片段或侧链如(例如)酪氨酸、组氨酸、半胱氨酸或赖氨酸。本文所使用的“生物兼容性的”旨在描述当与体液或活细胞或组织接触时发挥最低限度的破坏性或宿主反应效应的化合物。因此，本文所使用的生物兼容性的基团是指脂族、环烷基、杂脂族、杂环烷基、芳基或杂芳基片段，其符合上述和本文所定义的术语“生物兼容性的”的定义。本文所使用的术语“生物兼容性的”也被认为是指呈现出与识别蛋白(例如，天然存在的抗体、细胞蛋白、细胞和生物系统的其它成份)之间最低限度的相互反应的化合物，除非这样的相互反应是特别合意的。因此，特别旨在引起上述最低限度的相互反应的物质和官能团(例如，药物和前药)被视为生物兼容性的。优选地(除了旨在作为细胞毒性的化合物如(例如)抗肿瘤剂以外)，若有下列情形，则化合物是“生物兼容性的”：将该化合物以与预定的全身性体内浓度类似的浓度添加至正常的体外细胞时，在等同于该化合物的体内半衰期(例如，50％的体内施用的化合物被消除或清除所需的时间周期)的时间内导致小于或等于1％的细胞死亡，以及该化合物的体内施用诱发最低限度的并且医学上可接受的炎症、异物反应、免疫毒性、化学毒性和/或其它这样的不良反应。在上述句子中，术语“正常细胞”是指不旨在被受试化合物破坏或者显著影响的细胞。“生物可降解的”：如本文所使用，“生物可降解的”聚合物是指在体内易遭受生物学处理的聚合物。如本文所使用，“生物可降解的”化合物或片段是当被细胞摄入时能够通过溶酶体或其它化学机构或者通过水解作用分解为能够被细胞再使用或者丢弃而不会对细胞产生显著的毒性效应的成分的化合物。本文所使用的术语“生物可裂解的”具有与“生物可降解的”相同的含义。降解片段优选导致少量或不引起器官或细胞过负荷或者由这样的过负荷或其它的体内不良反应造成的病理过程。生物降解过程的实例包括酶学和非酶学水解、氧化和还原。适合于本文所描述的生物可降解的蛋白质-聚合物-药物共轭物(或其成分，例如，生物可降解的聚合物载体以及载体与抗体或药物分子之间的连接子)的非酶学水解的条件(例如)包括在溶酶体细胞内胞器的温度和pH下，将生物可降解的共轭物暴露于水中。某些蛋白质-聚合物-药物共轭物(或其成分，例如，生物可降解的聚合物载体以及载体与抗体或药物分子之间的连接子)的生物降解也能够在细胞外得到提高，例如，在动物体的低pH区域(例如，发炎区域)中，在活化巨噬细胞或其它释放降解促进因子的细胞的近邻。在某些优选的实施方案中，在pH～7.5下的聚合物载体的有效尺寸在1至7天之间不会有可检测的变化，并且在至少数周的期间里，保持在原始聚合物尺寸的50％以内。另一方面，在pH～5下，聚合物载体优选在1至5天之间发生可检测的降解，并且在两周至数月的时间范围内完全转换为低分子量的片段。例如，在这样的试验中，聚合物完整性能够通过尺寸排阻HPLC来测量。虽然在某些情况下，较快的降解是优选的，但是通常合意的是，聚合物在细胞内降解的速率不超过细胞新陈代谢或排泄聚合物片段的速率。在优选的实施方案中，聚合物和聚合物生物降解副产物是生物兼容性的。“生物利用度”：术语“生物利用度”是指施用至受试者的给定量的药物或化合物的全身性利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是一种纯粹的术语，其同时表示药物或化合物由所施用的剂型到达体循环的时间(速率)和总量(程度)的测量。“亲水性的”：当涉及聚合物单体单元上的取代基时，术语“亲水性的”基本上无异于该术语在本领域中的常用含义，并且表示含有可离子化的、极性的或者可极化的原子或者可以被水分子溶剂化的化学片段。因此，如本文所使用的亲水性基团是指符合如上所述的术语“亲水性的”的定义的脂族、环烷基、杂脂族、杂环烷基、芳基或杂芳基片段。适合的特定亲水性有机片段的实例包括(但不局限于)包含在约1至12个范围内的原子的链的脂族或杂脂族基团、羟基、羟烷基、胺、羧基、酰胺、羧酸酯、硫酯、醛、硝酰基、异硝酰基、亚硝基、羟基胺、巯基烷基、杂环、氨基甲酸酯类、羧酸及其盐类、磺酸及其盐类、磺酸酯类、磷酸及其盐类、磷酸酯类、聚二醇醚类、聚胺类、聚羧酸酯类、聚酯类和聚硫酯类。在本发明的优选实施方案中，聚合物单体单元中的至少一个包括羧基(COOH)、醛基(CHO)、羟甲基(CH2OH)或二醇基(例如，CHOH-CH2OH或CH-(CH2OH)2)。当涉及本发明的聚合物时，术语“亲水性的”通常无异于该术语在本领域中的用法，并且表示包含如上所定义的亲水性官能团的聚合物。在优选的实施方案中，亲水性聚合物是水溶性聚合物。聚合物的亲水性能够通过水合能的测定而直接测量，或者通过二个液相之间的考察或通过在具有已知的疏水性的固相(如(例如)C4或C18)上的色谱法而测定。“聚合物载体”：如本文所使用，术语聚合物载体是指聚合物或修饰的聚合物，其适合于共价附接至或者能够共价附接至一个或多个带有指定连接子的药物分子和/或一个或多个带有指定连接子的PBRM。“生理条件”：如本文所使用，词组“生理条件”是指在活组织的细胞外液中可能遭遇到的化学(例如，pH、离子强度)和生化(例如，酶浓度)条件的范围。就大多数正常组织而言，生理学pH范围在约7.0至7.4之间。循环血浆和正常的间质液代表正常生理学条件的典型实例。“多糖”、“碳水化合物”或“寡糖”：术语“多糖”、“碳水化合物”或“寡糖”是本领域中已知的并且通常是指具有化学式(CH2O)n(其中通常n>2)的物质及其衍生物。碳水化合物是多羟基醛或多羟基酮，或者通过简单的化学转化(如水解、氧化或还原)变化为这样的物质。典型地，碳水化合物以环状缩醛或缩酮的形式存在(如葡萄糖或果糖)。这些环状单元(单糖)可以互相连接以形成带有少数(寡糖)或数个(多糖)单糖单元的分子。通常，带有明确定义的数目、种类和位置的单糖单元的碳水化合物被称为寡糖，而由具有可变数目和/或位置的单糖单元的分子的混合物组成的碳水化合物被称为多糖。术语“多糖”、“碳水化合物”和“寡糖”在本文中可互换使用。多糖可以包括天然的糖(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖和木糖)和/或天然存在的糖的衍生物(例如，2’-氟核糖、2’-脱氧核糖和己糖)。“小分子”：如本文所使用，术语“小分子”是指或者天然存在或者人工制造(例如，通过化学合成法)的具有相对较低的分子量的分子。优选的小分子是具有生物活性的，以便其在动物，优选哺乳动物，更优选人类体内产生局部性或全身性作用。在某些优选的实施方案中，该小分子是药物并且该小分子是指“药物分子”或“药物”或“治疗剂”。在某些实施方案中，该药物分子具有小于或等于约5kDa的MW。在其它实施方案中，该药物分子具有小于或等于约1.5kDa的MW。在实施方案中，该药物分子选自长春花生物碱类、奥瑞斯他汀类、土布立辛类、倍癌霉素类、激酶抑制剂、MEK抑制剂、KSP抑制剂及其类似物。优选地，虽然非必要，该药物已经被适当的政府机关或团体(例如，FDA)认定为可以安全且有效使用。例如，(并入本文作为参考的)根据FDA，21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460列举的供人类使用的药物；根据FDA，21C.F.R.§§500至589列举的供兽医使用得药物都被视为适合于与本发明的亲水性聚合物一起使用。能够用于实施本发明的药物分子的类别包括(但不局限于)抗癌物质，放射性核素，维生素，抗AIDS物质，抗生素，免疫抑制剂，抗病毒物质，酶抑制剂，神经毒素，阿片类，安眠药，抗组胺剂，润滑剂，镇静剂，抗痉剂，肌肉松弛剂和抗帕金森症物质，解痉剂和肌肉收缩剂(包括通道阻断剂)，缩瞳药和抗胆碱剂，抗青光眼化合物，抗寄生虫和/或抗原虫化合物，细胞-细胞外基质相互作用的调节剂(包括细胞生长抑制剂及抗黏合分子)，血管舒张剂，DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂，抗高血压剂，镇痛剂，解热剂，甾体和非甾体抗炎剂，抗血管生成因子，抗分泌因子，抗凝血剂和/或抗血栓剂，局部麻醉剂，眼药，前列腺素，抗忧郁剂，抗精神病物质，镇吐剂，显像剂。许多大分子也是药物。虽非穷举，适合于在本发明中使用的类别和特定药物的更加完整的清单可见于由AxelKleemann和JurgenEngel编辑的“PharmaceuticalSubstances:Syntheses,Patents,Applications”,ThiemeMedicalPublishing,1999和由SusanBudavari等人编辑的“MerckIndex:AnEncyclopediaofChemicals,Drugs,andBiologicals”,CRCPress,1996,将其二者并入本文作为参考。在优选的实施方案中，在本发明中使用的药物是对靶点细胞或通路具有抗增殖(抑制细胞增殖和/或细胞毒性)活性的治疗剂。该药物可以具有化学反应性基团如(例如)-COOH、伯胺、仲胺-NHR、-OH、-SH、-C(O)H、-C(O)R、-C(O)NHR2b、C(S)OH、-S(O)2OR2b、-P(O)2OR2b、-CN、-NC或-ONO，其中R是脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段并且R2b是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。如本文所使用的“药物衍生物”或“修饰的药物”等是指包含旨在通过本发明的共轭物递送的药物分子和能够将该药物分子附接至聚合物载体的官能团的化合物。如本文所使用的“活性形式”是指在体内或体外呈现出预期的药效的化合物形式。特别地，当旨在通过本发明的共轭物递送的药物分子从该共轭物中释放时，该活性形式可以是药物本身或其衍生物，呈现出预期的治疗性质。药物从该共轭物中的释放可以通过将该药物附接至聚合物载体的连接子的生物可降解的键的裂解而实现。因此，活性药物衍生物可包含该连接子的一部分。“诊断标签”：如本文所使用，术语诊断标签是指使用本领域中已知的分析法，在体内或体外能够检测到的物质组合物的原子、原子团、片段或官能团、纳米晶体或者其它的分立组件。当与本发明的共轭物结合时，这样的诊断标签容许在体内监测该共轭物。可选地或额外地，包括诊断标签的构件和组合物能够用于监测生物学功能或结构。诊断标签的实例包括(但不局限于)能够用于医学诊断过程的标签，如，用于γ闪烁图术和正电子发射断层显像术(PET)的放射性同位素(放射性核素)；用于核磁共振造影术(MRI)的造影剂(例如顺磁原子和超顺磁纳米晶体)；用于计算机断层显像术和其它基于X射线的造影法的造影剂；用于基于超声波的诊断方法(超声波扫描术)的试剂；用于中子活化法的试剂(例如，硼，钆)；用于各种光学过程的荧光团；以及能够发射、反射、吸收、散射或影响电磁场或波(例如γ射线、X射线、无线电波、微波、光)、粒子(例如α粒子、电子、正电子、中子、质子)或其它形式的辐射(例如超声波)的普通片段。“脂族”：通常，如本文所使用，术语脂族同时包括饱和的和不饱和的、直链的(即，无支链的)或支链的脂族烃类，其任选地由一个或多个官能团取代。本领域技术人员将会理解的是，“脂族”在本文中旨在包括(但不局限于)烷基、烯基、炔基片段。因此，如本文所使用，术语“烷基”包括直链的和支链的烷基。类似的成规适用于其它通用术语如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文所使用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等同时涵盖取代的和未取代的基团。在某些实施方案中，如本文所使用，“低级烷基”用于表示具有约1-6个碳原子的(取代的、未取代的、支链的或无支链的)那些烷基基团。“烯基”：术语烯基表示由具有至少一个碳-碳双键的烃片段通过除去单一氢原子而衍生的一价基团。“取代的烯基”基团由一个或多个官能团取代。取代基包括(但不局限于)任何下文所提及的取代基，即，下文所列举的导致稳定化合物的形成的取代基。烯基基团包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。“炔基”：如本文所使用的术语炔基是指由具有至少一个碳-碳叁键的烃通过除去单一氢原子而衍生的一价基团。“取代的炔基”基团由一个或多个官能团取代。取代基包括(但不局限于)任何下文所提及的取代基，即，下文所列举的导致稳定化合物的形成的取代基。代表性的炔基基团包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。在某些实施方案中，用于本发明的烷基、烯基和炔基基团含有约1-20个脂族碳原子。在某些其它的实施方案中，用于本发明的烷基、烯基和炔基基团含有约1-10个脂族碳原子。在另外其它的实施方案中，用于本发明的烷基、烯基和炔基基团含有约1-8个脂族碳原子。在此外其它的实施方案中，用于本发明的烷基、烯基和炔基基团含有约1-6个脂族碳原子。在另外其它的实施方案中，用于本发明的烷基、烯基和炔基基团含有约1-4个脂族碳原子。因而，说明性的脂族基团包括(但不局限于)，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基片段等，其又可以带有一个或多个取代基。烯基基团包括(但不局限于)，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基基团包括(但不局限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。“亚烷基”：如本文所使用，术语亚烷基本身或者作为另一个术语的一部分是指从母体烷烃的同一个或两个不同的碳原子上通过除去两个氢原子而衍生的具有两个一价自由基中心的饱和的、支链的或直链的链。亚烷基自由基包括(但不局限于)亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基等。适当的亚烷基包括(但不局限于)：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等。类似地，术语“亚环烷基”是指二价环烷基。亚环烷基自由基包括(但不局限于)1,1-亚环戊基、1,2-亚环戊基、1,1-亚环丁基、1,3-亚环丁基等。“杂脂族”：如本文所使用，术语杂脂族是指其中主链上的一个或多个碳原子已经由杂原子取代的脂族片段。因此，杂脂族基团是指含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，代替碳原子)的脂族链。杂脂族片段可以是支链的或者线性无支链的。在某些实施方案中，杂脂族片段是取代的(“取代的杂脂族”)，其采用一个或多个片段独立地代替一个或多个氢原子，所述片段包括(但不局限于)脂族；杂脂族；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；烷芳基；烷杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3或-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中每一次出现的RG1、RG2和RG3独立地包括(但不局限于)氢，卤素或任选取代的脂族、杂脂族、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基或烷杂芳基片段。普遍适用的取代基的额外的实例通过本文所描述的实施例中所示的具体实施方案加以阐明。“环烷基”：如本文所使用的，术语环烷基是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C10)的饱和的或不饱和的、非芳族烃单环或多环系统。适合的环烷基包括(但不局限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环庚炔基、金刚烷基等。如本文所使用的“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)的饱和的或不饱和的非芳族3-8元单环、8-12元双环或11-19元三环系统，除非另有指示。在某些实施方案中，术语“杂环烷基”是指非芳族5-、6-、7-或8-元环或者多环基团，包括(但不局限于)包含稠合的六元环的双-或三-环基团，其具有1至3个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中(i)每一个5元环具有0至2个双键并且每一个6元环具有0至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，和(iv)任何上述杂环烷基环可以稠合至芳基或杂芳基环。杂环烷基基团的实例包括(但不局限于)哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异吲哚基、吲哚基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、异噁唑啶基、三唑啶基、四氢呋喃基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-哌喃基、3,6-二氢-2H-哌喃基、吗啉基等。如本文所使用的“芳基”是指带有芳香性的基团，包括带有至少一个芳族环并且在环结构中不含有任何杂原子的“共轭的”或多环的系统。实例包括苯基、苄基、1,2,3,4-四氢萘基等。如本文所使用的“杂芳基”是指如上所定义的芳基基团(除了在环结构中具有一至四个杂原子以外)并且也可以被称为“芳杂环”或“杂芳族”。如本文所使用，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5-、6-或7-元单环或7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环芳族杂环，其由碳原子和独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或者例如，1、2、3、4、5或6个杂原子)组成。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或如本文所定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。需要注意的是，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、哒嗪基、喹唑啉基、二氢喹唑基和四氢喹唑基等。此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环的芳基和杂芳基基团，例如，三环的、双环的，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲嗪。在多环的芳族环的情况下，只有一个环需要是芳族的(例如，2,3-二氢吲哚)，虽然所有的环都可以是芳族的(例如，喹啉)。第二个环也可以是稠合的或桥联的。如本文所使用的“碳环”或“碳环片段”旨在包括任何稳定的具有特定碳数的单环、双环或三环的环，其中任何一个都可以是饱和的、不饱和的或芳族的。碳环包括环烷基和芳基。例如，C3-C14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环的环。碳环的实例包括(但不局限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基和四氢萘基。桥环也包括在碳环的定义之内，包括(例如)[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。桥环发生于一个或多个碳原子与二个非相邻的碳原子连接时。在一项实施方案中，桥环是一个或两个碳原子。需要注意的是，键桥总是将单环的环转换为三环的环。当环被桥联时，对于该环所列举的取代基也可以存在于该键桥上。也包括稠环(例如，萘基、四氢萘基)和螺环。如本文所使用的“杂环”或“杂环片段”包括含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括(但不局限于)吗啉、吡咯啶、四氢噻吩、哌啶、哌嗪和四氢呋喃。杂环基团的实例包括(但不局限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、啈啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、酮基吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。多环杂环能够包括稠环、桥环和螺环。环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环(或者碳环或杂环的基团)能够在一个或多个环位置上(例如，形成环的碳或杂原子如N)由如上所述的取代基取代，所述取代基例如，脂族；杂脂族；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；烷芳基；烷杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或者-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或者-SO2NRG2-，其中每一次出现的RG1、RG2和RG3独立地包括(但不局限于)氢、卤素或者任选取代的脂族、杂脂族、环烷基、杂环烷基；芳基、杂芳基、烷芳基或者烷杂芳基片段。芳基和杂芳基也能够与不是芳族的环烷基或杂环的环稠合或桥联，以便形成多环系统(例如，四氢萘、亚甲二氧基苯基)。“烷氧基”(或者“烷基氧基”)：如本文所使用，术语烷氧基(或烷基氧基)是指通过氧原子附接至母体分子片段的如前文所定义的烷基基团(“烷氧基”)。在某些实施方案中，烷基基团含有约1-20个脂族碳原子。在某些其它的实施方案中，烷基基团含有约1-10个脂族碳原子。在另外其它的实施方案中，烷基基团含有约1-8个脂族碳原子。在此外其它的实施方案中，烷基基团含有约1-6个脂族碳原子。在另外其它的实施方案中，烷基基团含有约1-4个脂族碳原子。烷氧基基团的实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。“芳氧基”：如本文所使用，术语烷氧基是指通过氧原子附接至母体分子片段的如本文所定义的芳基基团。芳氧基基团的实例包括(但不局限于)苯氧基和萘氧基。“杂芳氧基”：如本文所使用，术语杂芳氧基是指通过氧原子附接至母体分子片段的如本文所定义的杂芳基基团。杂芳氧基基团的实例包括(但不局限于)喹啉氧基和异喹嗪氧基。“胺”：术语胺是指具有-N(R)2结构的基团，其中每一次出现的R独立地是氢或者脂族或杂脂族片段，或者R基团可以合在一起形成杂环片段。在某些情况下，胺基团能够是带电的(质子化的)或季铵化的，例如，-HN+(R)2或-N+(R)3。“烷氨基”：如本文所使用，术语烷氨基是指具有-NHR’结构的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。“胺烷基”一词是指具有结构NH2R’-的基团，其中，R’示如本文所定义的烷基。在某些实施方案中，该烷基基团含有约1-20个脂族碳原子。在某些其它的实施方案中，该烷基基团含有约1-10个脂族碳原子。在此外其它的实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基基团含有约1-8个脂族碳原子。在另外其它的实施方案中，该烷基基团含有约1-6个脂族碳原子。在此外其它的实施方案中，该烷基基团含有约1-4个脂族碳原子。烷氨基的实例包括(但不局限于)甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。“烷硫基”(或“硫烷基”)是指通过硫原子附接的带有指定数目碳原子的如本文所定义的烷基基团。C1-6烷硫基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷硫基基团。C1-8烷硫基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷硫基基团。该硫烷基基团能够由下列基团取代，所述基团如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷硫羰基、烷氧基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷羰氨基、芳羰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳基或杂芳基片段。“硫羰基”或“硫羧基”包括含有用双键连接至硫原子的碳的化合物和片段。“硫醚”包括含有键合至两个碳原子或杂原子的硫原子的片段。硫醚的实例包括(但不局限于)烷硫烷基、烷硫烯基和烷硫炔基。术语“烷硫烷基”包括带有键合至硫原子的烷基、烯基或炔基基团的片段，该硫原子键合至烷基基团。类似地，术语“烷硫烯基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合至硫原子的片段，该硫原子共价键合至烯基基团；并且“烷硫炔基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合至硫原子的片段，该硫原子共价键合至炔基基团。“芳硫基”(或“硫芳基”)是指通过硫原子附接的带有指定数目碳原子的如本文所定义的芳基基团。如本文所使用的“羧酸”是指包含式-CO2H的基团的化合物。“二羧酸”是指包含两个式-CO2H的基团的化合物。“卤基、卤化物和卤素”：如本文所使用的术语卤基、卤化物和卤素是指选自氟、氯、溴和碘的原子。“羟甲基”：如本文所使用的术语羟甲基是指具有-CH2OH结构的醇基团。“羟烷基”：如本文所使用，术语羟烷基是指携带至少一个OH基团的如上所定义的烷基基团。“巯烷基”：如本文所使用的术语巯烷基是指携带至少一个SH基团的如上所定义的烷基基团。“酰基”包括含有酰基自由基(-C(O)-)或羰基基团的片段。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团替代的酰基基团，所述基团例如：烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯基、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷羰胺基、芳羰胺基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或者芳基或杂芳基片段。“烃”：如本文所使用，术语烃是指包含氢和碳的任何化学基团。该烃可以是取代的或未取代的。该烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、无支链的、环状的、多环的或杂环的。示例性的烃类包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基、甲氧基、二乙氨基、杂环烷基、芳基、杂芳基、硫烷基等。本领域技术人员将会获悉的是，在做任何取代时，必须满足所有的化合价。如本文所使用的“烷芳基”是指由一个或多个烷基基团取代的芳基基团(例如，甲苯基)。如本文所使用的“烷芳氨基”是指-NRG4RG5，其中RG4是如本文所定义的烷基，并且RG5是如本文所定义的芳基，或者RG4和RG5中的至少一个是如本文所定义的烷芳基。“取代的”：如本文所使用，不论是否接在术语“任选”之后，术语取代的和取代基是指由特定取代基的自由基替代给定结构中的氢自由基。当任何给定结构中的一个以上的位置可以由选自特定基团的一个以上的取代基取代时，在每一个位置上的该取代基可以是相同或不同的。如本文所使用，术语“取代的“旨在包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛的方面中，该可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和无支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。杂原子如氮可以具有满足该杂原子原子价的如本文所描述的氢取代基和/或有机化合物的任何可允许的取代基。取代基的实例包括(但不局限于)脂族；杂脂族；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；烷芳基；烷杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中每一次出现的RG1、RG2和RG3独立地包括(但不局限于)氢、卤素或者任选取代的脂族、杂脂族、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基或者烷杂芳基片段。普遍适用的取代基的额外的实例通过如本文所描述的实施例中所示的特定实施方案加以阐明。下列是本申请通篇使用的更加通用的术语。“动物”：如本文所使用，术语动物是指在任何发展阶段的人类以及非人类的动物，包括(例如)哺乳类、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类、蠕虫类和单细胞类。细胞培养物和活组织样品被认为是多种动物。优选地，该非人类的动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、猴子、狗、猫、灵长类动物或猪)。动物可以是转基因动物或人类克隆动物。术语“受试者”涵盖动物。“有效量”：通常，当述及活性剂或药物递送装置时，术语“有效量”是指引起合意的生物学反应所必需的量。本领域技术人员将会理解的是，药剂或装置的有效量可以随着下列因素而改变，如合意的生物学终结点、待递送的药剂、包封基质的组成、靶点组织等。例如，含有待递送以免疫个体的抗原的微粒的有效量是导致足以避免受到含有所施用的抗原的感染的免疫应答的量。如本文所使用的“天然氨基酸”是指在下列天然存在的蛋白质中发现的常见的、天然存在的L-氨基酸中的任何一个：甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)和甲硫氨酸(Met)。如本文所使用的“非天然氨基酸”是指不是天然氨基酸的任何氨基酸。其包括(例如)包含α-、β-、ω-、D-、L-氨基酰基残基的氨基酸。更普遍地，非天然氨基酸包含通式的残基，其中侧链R不是天然存在的氨基酸侧链。示例性的非天然氨基酸包括(但非局限于)肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、瓜氨酸(cit)、高瓜氨酸、β-脲基丙氨酸、硫代瓜氨酸、羟基脯氨酸、别-苏氨酸、哌啶甲酸(高脯氨酸)、α-氨基异丁酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、别-异亮氨酸、正亮氨酸、α-甲基亮氨酸、环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸、β-环戊基丙氨酸、α-甲基脯氨酸、苯基甘氨酸、α-甲基苯丙氨酸和及高苯丙氨酸。“氨基酰基”：更普遍地，如本文所使用的，术语“氨基酰基”涵盖天然氨基酸和非天然氨基酸。“聚酰胺”是指天然氨基酸和非天然氨基酸的均聚物或杂聚物。示例性的均聚物包括(但不局限于)聚-赖氨酸、聚-精氨酸、聚-γ-谷氨酸等。示例性的异聚物包括(但不局限于)包含选自肽酶、溶菌酶、金属蛋白酶等的肽断片的聚合物。“PHF”是指聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基-甲缩醛)。如本文所使用，术语“聚合物单元”、“单体的单元(monomericunit)”、“单体”、“单体单元(monomerunit)”、“单元”都是指聚合物中的重复结构单元。本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但质量数不同的原子。借助于普通的且无限制的实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。本发明旨在包括化合物的所有异构体，其是指并且包括光学异构体和互变异构体，其中光学异构体包括对映异构体和非对映异构体、手性异构体和非手性异构体，并且该光学异构体包括分离的光学异构体以及包括外消旋混合物和非外消旋混合物的光学异构体的混合物；其中异构体可以以分离的形式或者以与一个或多个其它异构体混合的形式存在。聚合物载体在某些示例性的实施方案中，本发明的共轭物可用于生物医药用途，如药物递送和组织工程，并且载体是生物兼容性的和生物可降解的。在某些实施方案中，该载体是可溶性聚合物、纳米粒子、凝胶、脂质体、微胞、缝线、植入物等。在某些实施方案中，术语“可溶性聚合物”涵盖生物可降解的、生物兼容性的聚合物如羰基聚缩物(polyal)(例如，亲水性的聚缩醛或聚缩酮)。在某些实施方案中，该载体是全合成的、半合成的或天然存在的聚合物。在某些实施方案中，该载体是亲水性的。在某些示例性的实施方案中，在本发明中使用的载体是生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物，其在位于主链内的每一个单体单元中包含至少一个可水解的键。这确保了(通过单体单元的水解/裂解的)降解过程将会导致聚合物共轭物断裂为单体的组份(即降解)，并且将生物可降解的属性赋予本发明的聚合物共轭物。生物可降解的、生物兼容性的聚合物共轭物的属性(例如，溶解性、生物粘附性和亲水性)能够通过后续的其它亲水性或疏水性基团的取代加以修饰。适合于实施本发明的生物可降解的、生物兼容性的聚合物的实例尤其可见于美国专利号5,811,510、5,863,990、5,958,398、7,838,619和7,790,150；和美国专利公开号2006/0058512；将如上所列出的每一篇专利文献整体并入本文作为参考。有关这种类型聚合物的意义、制备和用途的指导可见于如上所列出的文献。在某些实施方案中，可以预见的是，本发明将特别可用于与如上所引用的专利文献以及美国专利号5,582,172和6,822,086组合，将如上所列出的文献整体并入本文作为参考。本发明的共轭物是亲水性的、可水解的并且包含药物分子(例如，长春花生物碱类或衍生物、非天然的喜树碱化合物或衍生物、奥瑞斯他汀类、土布立辛类、倍癌霉素类、PI3激酶、MEK抑制剂、KSP抑制剂及其类似物)和抗体(例如，曲妥珠单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、依帕珠单抗、维妥珠单抗、拉贝珠单抗)或肽类(LHRH受体靶向肽类、EC-1肽)，其通过含有一个或多个生物可降解的键的链接(linkage)共价附接至聚合物载体。因此，在某些示例性的实施方案中，适合于实施本发明的载体是在位于主链内的每一个单体单元中具有至少一个缩醛/缩酮氧原子的羰基聚缩物。如上所讨论，这确保了(通过聚合物缩醛/缩酮基团的水解/裂解的)降解过程将会导致羰基聚缩物共轭物断裂为低分子量组份(即，降解)。在某些实施方案中，用于制备本发明的聚合物共轭物的、生物可降解的、生物兼容性的聚合物载体是天然存在的多糖、葡聚多糖和聚糖苷、聚缩醛、聚酰胺、聚醚和聚酯来源的合成聚合物及其氧化、官能化、修饰、交联和共轭的产物。在某些其它的实施方案中，该载体是亲水性的生物可降解的聚合物，其选自碳水化合物、葡聚多糖、糖脂、糖共轭物、聚缩醛、聚缩酮及其衍生物。在某些示例性的实施方案中，该载体是天然存在的、线性的和/或支链的、生物可降解的、生物兼容性的均多糖，其选自纤维素、直链淀粉、葡聚糖、果聚糖、褐藻糖胶、鹿角菜胶、菊糖、果胶、支链淀粉、糖原和里瑟南(lixenan)。在某些其它示例性的实施方案中，该载体是天然存在的、线性的和支链的、生物可降解的、生物兼容性的杂多糖，其选自琼脂糖、玻尿酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、海藻酸和肝素。在此外其它示例性的实施方案中，该聚合物载体包含聚缩醛/聚缩酮与亲水性聚合物的共聚物，所述亲水性聚合物选自聚丙烯酸酯类、聚乙烯聚合物、聚酯类、聚原酸酯类、聚酰胺类、聚肽类及其衍生物。在此外另一项实施方案中，该聚合物载体是糊精，其通过从各种天然产物如(例如)小麦、大米、玉米和树薯中获得的淀粉的水解而制得。根据淀粉起始物的结构，每一种糊精包含独特分布的α-1,4-链接和α-1,6-链接。由于α-1,6-链接的生物可降解性的速率典型地小于α-1,4-链接者，所以α-1,6-链接的百分比优选小于10％并且更优选小于5％。在一项实施方案中，该糊精的分子量在约1kDa至约200kDa的范围内，更优选为约2kDa至约55kDa。在某些实施方案中，该载体包含多糖，其在与药物分子或PBRM共轭之前，通过1,2-、1,4-、1,6-和2,6-吡喃糖苷的环状邻位二醇的选择性氧化而活化，或者通过含有侧向6-羟基和5,6-二醇的多糖的氧化而活化。在此外其它的实施方案中，该聚合物载体包含生物可降解的、生物兼容性的聚缩醛，其中至少一个子集的聚缩醛重复结构单元具有下列的化学结构：其中，就每一次出现的n括号结构而言，R1和R2中的一个是氢，并且另一个是生物兼容性的基团且包括共价附接至C1的碳原子；RX是共价附接至C2的碳原子；n”是一个整数；每一次出现的R3、R4、R5和R6是生物兼容性的基团并且独立地是氢或有机片段；并且就每次出现括号结构n而言，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含适合于偶联的官能团。在某些实施方案中，该官能团是羟基片段。在一项实施方案中，该聚合物载体包含活化的、亲水性的、生物可降解的、生物兼容性的聚合物，其包含0.1％至100％的聚缩酮片段，其主干由下列化学结构表示：(-CH2-CHR7-O-CHR8-O-)o其中：R7和R8独立地是氢、羟基、羟烷基(例如，-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH)、-CHO、-CH(OH)-CHO或-羰基；并且o是20至200的整数。在此外其它的实施方案中，该聚合物载体包含生物可降解的、生物兼容性的聚缩酮，其中至少一个子集的聚缩酮重复结构单元具有下列的化学结构：其中每一次出现的R1和R2是生物兼容性的基团并且RX、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在某些实施方案中，缩酮单元是式(IIa)或(IIb)的单体：生物可降解的、生物兼容性的聚缩酮聚合物及其制备方法已经记载于美国专利号5,811,510、7,790,150和7,838,619中，将其整体并入本文作为参考。在一项实施方案中，该聚合物载体能够由葡聚糖((β1→6)-D-葡萄糖)的部分氧化然后还原而得到。在这个实施方案中，该聚合物包含具有下列结构的未修饰的葡聚糖(A)、部分氧化的葡聚糖缩醛单元(B)和彻底氧化的葡聚糖缩醛单元(C)的随机混合物：在另一项实施方案中，该聚合物载体包含未修饰的缩醛单元，即，聚缩醛链段。在某些实施方案中，该聚缩醛能够由葡聚糖的彻底氧化然后还原而衍生。这些聚合物已经记载于美国专利号5,811,510中，将其中第2栏第65行至第8栏第55行有关聚缩醛的描述和第10栏第45行至第11栏第14行有关聚缩醛合成的描述并入本文作为参考。在一项实施方案中，未修饰的聚缩醛聚合物是聚(羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)聚合物(PHF)。除了聚(羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)聚合物之外，聚合物载体的主干也能够包含聚(羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)嵌段和其它缩醛或非缩醛单体或聚合物的共聚物。例如，聚乙二醇聚合物在聚合物主干中用作隐密剂(stealthagent)，因为其能够降低附加官能团的聚合物侧链之间的相互作用。这样的基团也能够用于限制如血清因子和修饰聚合物之间的相互作用。用于包含在聚合物主干中的其它隐密剂单体包括(例如)乙撑亚胺、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、谷氨酸及其组合。缩醛或缩酮单元以有效地促进生物兼容性的量存在于修饰的聚合物中。未修饰的缩醛或缩酮单元能够被描述为“隐密剂”，其为修饰的聚合物提供生物兼容性和溶解性。此外，与聚缩醛或聚缩酮聚合物的共轭能够改善与其附接的片段对于代谢和降解的敏感性，并且影响生物分布、清除和降解。未修饰的缩醛单元是式(III)的单体：基于修饰的聚合物中聚合物单元的总数，未修饰的聚缩醛单元的摩尔分数(n)是可供促进生物兼容性、溶解性并增加半衰期的摩尔分数。该摩尔分数n可以是提供生物兼容性、溶解性、稳定性或特定半衰期所需的未修饰的单体缩醛单元的最小分数，或者能够是某些较大的分数。最合意的程度是基本上没有细胞毒性，即，修饰的聚合物对于受试者是基本上惰性的。然而，如本领域技术人员所了解的，根据待治疗的疾病或症状的严重性、治疗的有效性、免疫应答的类别和程度和类似的考虑因素，某些程度的细胞毒性是能够耐受的。在一项实施方案中，修饰的聚合物主干包含式(IV)的单元：其中X’表示聚合物主干的羟基基团的取代基。如式(IV)和本文所描述的其它通式所示，每一个聚缩醛单元具有附接至该单元的甘油片段的单一羟基基团和附接至该单元的甘油醛片段的X’基团(或者另一个取代基如-LD-D)。这仅仅是为了方便并且应被解释为：具有式(IV)和本文所描述的其它通式的单元的聚合物能够含有下列单元的随机分布：具有附接至该单元的甘油醛片段的X’基团(或者另一个取代基如-LD-D)的单元和具有附接至该单元的甘油片段的单一X’基团(或者另一个取代基如-LD-D)的单元以及具有两个X’基团(或其它取代基如-LD-D)且其中一个附接至该单元的甘油醛片段，而另一个附接至该单元的甘油片段的单元。在一项实施方案中，适合于实施本发明的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物具有在约0.5至约300kDA之间的分子量。在本发明的一项优选实施方案中，生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物具有在约1至约300kDa之间的分子量(例如，在约1至约200kDa之间、在约2至约300kDa之间、在约2至约200kDa之间、在约5至约100kDa之间、在约10至约70kDa之间、在约20至约50kDa之间、在约20至约300kDa之间、在约40至约150kDa之间、在约50至约100kDa之间、在约2至约40kDa之间、在约6至约20kDa之间或在约8至约15kDa之间)。在一项实施方案中，适合于实施本发明的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物在与药物或PBRM共轭之前被修饰。例如，该羰基聚缩物可以含有连接子LD或LP的亚单元，如-C(＝O)-X-(CH2)v-C(＝O)-，其中X是CH2、O或NH，并且v是1至6的整数。下表A提供了适合于与药物或PBRM或其衍生物共轭的修饰的羰基聚缩物的一些实例。除非另有指明，下表A至E中的参考号码对应于如本文所描述的实施例编号；术语“ND”是指未检测到；并且X是CH2、O或NH。表A治疗剂在某些实施方案中，治疗剂是分子量优选≤约5kDa，更优选≤约4kDa，更优选≤约3kDa，最优选≤约1.5kDa或≤约1kDa的小分子。在某些实施方案中，约0.1至约25％，更优选约0.5至约20％，更优选约1至约15％，并且甚至更优选约2至约10％的单体包含治疗剂。在本发明中使用的小分子治疗剂[例如，能够连接至聚合物载体的抗增殖(细胞毒性和抑制细胞增殖)剂]包括细胞毒性化合物(例如，广谱)、血管生成抑制剂、细胞周期进展抑制剂、PI3K/m-TOR/AKT通路抑制剂、MAPK信号通路抑制剂、激酶抑制剂、蛋白质伴侣(chaperones)抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、Wnt/Hedgehog信号通路抑制剂和RNA聚合酶抑制剂。广谱细胞毒素包括(但不局限于)DNA-结合或烷化药物、微管稳定化和去稳定化试剂、铂化合物和拓扑异构酶I抑制剂。示例性的DNA-结合或烷化药物包括CC-1065及其类似物；蒽环类[阿霉素、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、道诺霉素]及其类似物；烷化剂，如卡里奇霉素、放线菌素(dactinomycines)、丝裂霉素(mitromycines)、吡咯并苯并二氮等。示例性的CC-1065类似物包括倍癌霉素SA、倍癌霉素C1、倍癌霉素C2、倍癌霉素B2、DU-86、KW-2189、比折来辛(bizelesin)、裂环-阿多来辛(seco-adozelesin)和描述于下列文件中者：美国专利号5,475,092；5,595,499；5,846,545；6,534,660；6,586,618；6,756,397和7,049,316。阿霉素及其类似物包括描述于美国专利号6,630,579中者。卡里奇霉素包括描述于美国专利号5,714,586和5,739,116中者。倍癌霉素包括描述于美国专利号5,070,092；5,101,038；5,187,186；6,548,530；6,660,742和7,553,816B2；以及Li等,TetLetts.,50：2932-2935(2009)中者。吡咯并苯并二氮包括描述于Denny,Exp.Opin.Ther.Patents.,10(4):459-474(2000)中者。示例性的微管稳定化和去稳定化试剂包括紫杉烷化合物，如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、欧洲紫杉醇(docetaxel)；美登木素生物碱类(maytansinoids)；奥瑞斯他汀类及其类似物；土布立辛A和B衍生物；长春花生物碱类；埃博霉素(epothilones)和念珠藻素类(cryptophycins)。示例性的美登木素生物碱类或美登木素生物碱类似物包括美登木醇(maytansinol)和美登木醇类似物、美登木素(maytansine)或DM-1和DM-4，和描述于美国专利号5,208,020、5,416,064、6,333,410、6,441,163、6,716,821、RE39,151和7,276,497中者。在某些实施方案中，细胞毒性剂是美登木碱(maytansinoid)，另一组抗微管蛋白剂(ImmunoGen,Inc.；也可以参见Chari等,1992,CancerRes.52：127-131)、美登木素生物碱类或美登木碱类似物。适合的美登木素生物碱类的实例包括美登木醇和美登木醇类似物。适当的美登木素生物碱类公开于美国专利号4,424,219；4,256,746；4,294,757；4,307,016；4,313,946；4,315,929；4,331,598；4,361,650；4,362,663；4,364,866；4,450,254；4,322,348；4,371,533；6,333,410；5,475,092；5,585,499；和5,846,545中。示例性的奥瑞斯他汀类包括奥瑞斯他汀E(也称为尾海兔素-10)、奥瑞斯他汀EB(AEB)、奥瑞斯他汀EFP(AEFP)、单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)、单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)、奥瑞斯他汀F和尾海兔素。适合的奥瑞斯他汀类也描述于美国专利公开号2003/0083263、2011/0020343和2011/0070248；PCT申请公开号WO09/117531、WO2005/081711、WO04/010957、WO02/088172和WO01/24763；以及美国专利号7,498,298、6,884,869、6,323,315、6,239,104、6,124,431、6,034,065、5,780,588、5,767,237、5,665,860、5,663,149、5,635,483、5,599,902、5,554,725、5,530,097、5,521,284、5,504,191、5,410,024、5,138,036、5,076,973、4,986,988、4,978,744、4,879,278、4,816,444和4,486,414中，将其公开内容整体并入本文作为参考。示例性的土布立辛化合物包括描述于下列文献中的化合物：美国专利号7,816,377；7,776,814；7,754,885；美国专利公开号2011/0021568；2010/004784；2010/0048490；2010/00240701；2008/0176958；以及PCT申请号WO98/13375；WO2004/005269；WO2008/138561；WO2009/002993；WO2009/055562；WO2009/012958；WO2009/026177；WO2009/134279；WO2010/033733；WO2010/034724；WO2011/017249；WO2011/057805；将其公开内容整体并入本文作为参考。示例性的长春花生物碱类包括长春新碱、长春花碱和去甲长春花碱(navelbine)[长春瑞滨(vinorelbine)]。能够在本发明中使用的适合的长春花生物碱类也公开于美国公开号2002/0103136和2010/0305149，以及美国专利号7,303,749B1中，将其公开内容整体并入本文作为参考。示例性的埃博霉素化合物包括埃博霉素A、B、C、D、E和F，及其衍生物。适合的埃博霉素化合物及其衍生物描述于(例如)美国专利号6,956,036；6,989,450；6,121,029；6,117,659；6,096,757；6,043,372；5,969,145和5,886,026；以及WO97/19086、WO98/08849；WO98/22461；WO98/25929；WO98/38192；WO99/01124；WO99/02514；WO99/03848；WO99/07692；WO99/27890和WO99/28324中；将其公开内容整体并入本文作为参考。示例性的念珠藻素化合物描述于美国专利号6,680,311和6,747,021中。示例性的铂化合物包括顺铂卡铂奥沙利铂异丙铂、奥马铂和特拉铂。示例性的拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱、喜树碱衍生物、喜树碱类似物和非天然的喜树碱类，如(例如)CPT-11(伊立替康)、SN-38、拓扑替康、9-氨基喜树碱、鲁比替康、吉马替康、卡瑞尼特辛(karenitecin)、席拉替康(silatecan)、勒托替康、依喜替康、二氟替康、贝洛替康(belotecan)、勒托替康和S39625。能够在本发明中使用的其它喜树碱化合物包括描述于(例如)J.Med.Chem.,29：2358-2363(1986)；J.Med.Chem.,23:554(1980)；J.Med.Chem.30：1774(1987)中者。血管生成抑制剂包括(但不局限于)MetAP2抑制剂。示例性的MetAP2抑制剂包括烟曲霉醇(fumagillol)类似物，是指包括烟曲霉素(fumagillin)核结构的任何化合物，包括烟曲霉胺(fumagillamine)，其抑制MetAP-2将NH2-末端甲硫氨酸从蛋白质中除去的能力，如Rodeschini等,J.Org.Chem.,69,357-373,204和Liu等,Science282,1324-1327,1998中所描述。“烟曲霉醇类似物”的非限制性实例公开于J.Org.Chem.,69,357,2004；J.Org.Chem.,70,6870,2005；欧洲专利申请0354787；J.Med.Chem.,49,5645,2006；Bioorg.Med.Chem.,11,5051,2003；Bioorg.Med.Chem.,14,91,2004；Tet.Lett.40,4797,1999；WO99/61432；美国专利号6,603,812；5,789,405；5,767,293；6,566,541；和6,207,704中。示例性的细胞周期进展抑制剂包括CDK抑制剂如(例如)BMS-387032和PD0332991；Rho-激酶抑制剂如(例如)GSK429286；检测点激酶抑制剂如(例如)AZD7762；极光激酶抑制剂如(例如)AZD1152、MLN8054和MLN8237；PLK抑制剂如(例如)BI2536、BI6727(Volasertib)、GSK461364、ON-01910(Estybon)；和KSP抑制剂如(例如)SB743921、SB715992(ispinesib)、MK-0731、AZD8477、AZ3146和ARRY-520。示例性的PI3K/m-TOR/AKT信号通路抑制剂包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、GSK-3抑制剂、ATM抑制剂、DNA-PK抑制剂和PDK-1抑制剂。示例性的PI3激酶公开于美国专利号6,608,053中，并且包括BEZ235、BGT226、BKM120、CAL101、CAL263、去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、GDC-0941、GSK615、IC87114、LY294002、Palomid529、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、PX-866、SAR245408、SAR245409、SF1126、渥曼青霉素(Wortmannin)、XL147和XL765。示例性的AKT抑制剂包括(但不局限于)AT7867。示例性的MAPK信号通路抑制剂包括MEK、Ras、JNK、B-Raf和p38MAPK抑制剂。示例性的MEK抑制剂公开于美国专利号7,517,994中并且包括GDC-0973、GSK1120212、MSC1936369B、AS703026、RO5126766和RO4987655、PD0325901、AZD6244、AZD8330和GDC-0973。示例性的B-raf抑制剂包括CDC-0879、PLX-4032和SB590855。示例性的Bp38MAPK抑制剂包括BIRB796、LY2228820和SB202190。受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞表面受体，其通常与信号通路结合，所述信号通路刺激癌细胞的不受控制的增殖和血管新生。已经鉴定出许多RTK，其过度表达或具有突变而导致受体的持续活化，其包括(但不局限于)VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR、EphR和RET受体家族受体。示例性的RTK特异性靶点包括ErbB2、FLT-3、c-Kit、c-Met、HIF。示例性的ErbB2受体(EGFR家族)的抑制剂包括(但不局限于)AEE788(NVP-AEE788)、BIBW2992(阿伐替尼)、拉帕替尼、厄洛替尼(得舒缓)和吉非替尼(易瑞沙)。示例性的靶向于一个以上信号通路的RTK抑制剂(多靶向激酶抑制剂)包括AP24534(泊那替尼)，其靶向于FGFR、FLT-3、VEGFR-PDGFR和Bcr-Ab1受体；ABT-869[里尼凡尼(Linifanib)]，其靶向于FLT-3和VEGFR-PDGFR受体；AZD2171，其靶向于VEGFR-PDGFR、Flt-1和VEGF受体；CHR-258(多韦替尼)，其靶向于VEGFR-PDGFR、FGFR、Flt-3和c-Kit受体。示例性的蛋白质伴侣抑制剂包括HSP90抑制剂。示例性的HSP90抑制剂包括17AAG衍生物、BIIB021、BIIB028、SNX-5422、NVP-AUY-922和KW-2478。作为示例性的HDAC抑制剂包括贝林司他(Belinostat)(PXD101)、CUDC-101、佐西司他(Droxinostat)、ITF2357[奇维司他(Givinostat)，加维司他(Gavinostat)]、JNJ-26481585、LAQ824[NVP-LAQ824，达西司他(Dacinostat)]、LBH-589(帕比司他)、MC1568、MGCD0103[莫西司他(Mocetinostat)]、MS-275[恩替司他(Entinostat)]、PCI-24781、吡羟酰胺(Pyroxamide)(NSC696085)、SB939、曲古抑菌素A和伏立诺他(SAHA)。示例性的PARP抑制剂包括依尼帕尼(BSI201)、奥拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888(凡立帕尼(Veliparib)]、AG014699、CEP9722、MK4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺、A-966492和AZD2461。示例性的Wnt/Hedgehog信号通路抑制剂包括维莫德吉(vismodegib)(RG3616/GDC-0449)、环巴胺(11-去氧芥芬胺)(Hedgehog通路抑制剂)和XAV-939(Wnt通路抑制剂)。示例性的RNA聚合酶抑制剂包括鹅膏毒环肽(amatoxin)。示例性的鹅膏毒环肽包括α-瓢菌素、β-瓢菌素、γ-瓢菌素、ε-瓢菌素、鹅膏无毒环肽(amanullin)、鹅膏毒肽羧酸(amanullicacid)、鹅膏毒肽酰胺(amaniamide)、鹅膏素(amanin)和鹅膏无毒环肽原(proamanullin)。在一项实施方案中，本发明的药物是非天然的喜树碱化合物、长春花生物碱、激酶抑制剂[例如，PI3激酶抑制剂(GDC-0941和PI-103)]、MEK抑制剂、KSP抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、PARP抑制剂、欧洲紫杉醇、太平洋紫杉醇、阿霉素、倍癌霉素、土布立辛、奥瑞斯他汀或铂化合物。在特定的实施方案中，该药物是SN-38、长春地辛、长春花碱、PI-103、AZD8330、奥瑞斯他汀E、奥瑞斯他汀F、倍癌霉素化合物、土布立辛化合物或ARRY-520的衍生物。在另一项实施方案中，本发明中使用的药物是二个或多个药物的组合，如(例如)PI3激酶和MEK抑制剂；广谱细胞毒性化合物和铂化合物；PARP抑制剂和铂化合物；广谱细胞毒性化合物和PAPR抑制剂。在一项实施方案中，长春花生物碱是式(V)的化合物：其中：R14是氢、-C(O)-C1-3烷基或-C(O)-氯取代的C1-3烷基；R15是氢、-CH3或-CHO；当R17和R18是独立的时，R18是氢，并且R16或R17是乙基且另一个是羟基；当R17和R18与二者所附接的碳一起形成环氧乙烷环时，R16是乙基；R19是氢、OH、氨基基团、烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的杂环片段；R82是-NH或氧；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。长春花生物碱的其它实例描述于US2010/0305149和US2002/0103136中。在一项实施方案中，式(V)的长春花生物碱是式(VI)的化合物：其中：R40是氢、-OH、-NH2或任何下列结构：其中：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数。在一项实施方案中，R40是在另一项实施方案中，非天然的喜树碱是式(VII)的化合物：其中：R24是-H、-Cl、-F、-OH或烷基；或者R24和R25可以合在一起形成5-或6-元环；R25是-H、-F、-OH、-CH3、-CH＝N-O-叔丁基、-CH2CH2Si(CH3)3、-Si((CH3)2)-叔丁基、-O-C(O)-R29；R29是-NH2、-R28-C1-6烷基-R22、5至12元杂环烷基、R28-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R22或-R28-C1-6烷基-C6-12芳基-C1-6烷基-R22；R26是-H、-CH2-N(CH3)2、NH2或NO2；R27是乙基、N-甲基哌啶、环烷基、-CH2CH2NHCH(CH3)2或-N-4-甲基环己胺；R79是-H或-C(O)-R28-[C(R20R21)]a-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；或者当R26和R27与二者所附接的两个碳原子和连接该两个碳原子的第三个碳原子合在一起时，形成任选取代的6元环；R28是不存在的、NH或氧；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；f是1至12的整数；u是0或1的整数；w是0或1的整数；并且先决条件是式(VII)的化合物必须含有R29和R79中的至少一个。在一项实施方案中，式(VII)的非天然的喜树碱化合物是式(VIII)或式(XXV)的化合物：其中：R30是-NH2、-R28-C1-6烷基-R22、5至12-元杂环烷基、R28-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R22或-R28-C1-6烷基-C6-12芳基-C1-6烷基-R22；R28是不存在的、NH或氧；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。在某些实施方案中，R30是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且g是2至6的整数。在另一项实施方案中，PI3激酶是式(IX)的化合物：其中：R47是氨基基团、-R9-[C(R20R21)]a-R10、-R9-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R10或5至12-元杂环烷基；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R10是-OH、-NHR83、-N-(R83)R11、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)、-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77或-R82-C(O)-[C(R20R21)]a-R82-R83；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；R9是不存在的、N-(R83)或氧；R83是氢或CH3；R11是：R12各自独立地是氢、氯、-CH3或-OCH3；R13是氢或-C(O)-(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-NH2；X4是赖氨酸、精氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或甘氨酸的侧链；X5是苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或色氨酸的侧链；X6和X7各自独立地是甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、缬氨酸或脯氨酸的侧链；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；f是1至12的整数；并且u各自独立地是0或1的整数。在某些实施方案中，是瓜氨酸-缬氨酸；赖氨酸-苯丙氨酸；瓜氨酸-苯丙氨酸；瓜氨酸-亮氨酸；瓜氨酸-缬氨酸-甘氨酸-甘氨酸；甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸；缬氨酸；脯氨酸；亮氨酸或异亮氨酸。在另一项实施方案中，R11是下列结构中的任何一个：在某些实施方案中，R47是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且g是2至6的整数。在另一项实施方案中，奥瑞斯他汀是式(X)的化合物：其中：R31和R32各自独立地是氢或C1-8烷基并且R31和R32中的至多一个是氢；R33是氢、C1-8烷基、C3-8碳环、C6-10芳基、C1-8烷基-C6-10芳基、X1-(C3-8碳环)、C3-8杂环或X1-(C3-8杂环)；R34是氢、C1-8烷基、C3-8碳环、C6-10芳基、X1-C6-10芳基、X1-(C3-8碳环)、C3-8杂环或X1-(C3-8杂环)；R35是氢或甲基；或者R34和R35连同二者所附接的碳原子一起形成式-(CR55R41)b-的碳环，其中R55和R41各自独立地是氢或C1-8烷基并且b是3至7的整数；R36是氢或C1-8烷基；R37是氢、C1-8烷基、C3-8碳环、C6-10芳基、-X1-C6-10芳基、-X1-(C3-8碳环)、C3-8杂环或-X1-(C3-8杂环)；R38各自独立地是氢、OH、C1-8烷基、C3-8碳环或O-(C1-8烷基)；R53是或R54；R39是H、C1-8烷基、C6-10芳基、-X1-C6-10芳基、C3-8碳环、C3-8杂环、-X1-C3-8杂环、-C1-8亚烷基-NH2或(CH2)2SCH3；X1各自独立地是C1-10亚烷基或C3-10亚环烷基；R44是氢或C1-8烷基；R45是X3-R42或NH-R19；X3是O或S；R19是氢、OH、氨基基团、烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R42是氨基基团、C1-6烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；R54是-C(R56)2-C(R56)2-C6-10芳基、-C(R56)2-C(R56)2-C3-8杂环或-C(R56)2-C(R56)2-C3-8碳环；R56独立地选自H、OH、C1-8烷基、C3-8碳环、-O-C1-8烷基、-O-C(O)-R29和-O-R23-O-C1-6烷基-NH2；R29是氨基基团、5至12-元杂环烷基、-R28-C1-6烷基-R22、R28-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R22、-[C(R20R21)]a-R22或-R28-C1-6烷基-C6-12芳基-C1-6烷基-R22；R28是不存在的、NH或氧；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。在某些实施方案中，在式(X)的奥瑞斯他汀化合物中：R39是苄基或并且R44是氢。在一项实施方案中，式(X)的奥瑞斯他汀是式(XI)、式(XII)或式(XIII)的化合物，其中式(XI)的化合物是：其中R42是-CH3或下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数；其中式(XII)的化合物是：其中R40是氢、-OH、-NH2或下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数；其中式(XIII)的化合物是：其中R29是氨基基团、5至12-元杂环烷基、-R28-C1-6烷基-R22、R28-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R22、-R28-[C(R20R21)]a-R22或-R28-C1-6烷基-C6-12芳基-C1-6烷基-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天酸氨基酸的侧链；R22是-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；R28是不存在的、NH或氧；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。在一项实施方案中，在式(XII)中，R40是在一项实施方案中，在式(XIII)的化合物中，R29是-NH2、5元杂环烷基、-R28-C1-6烷基-R22、R28-C5-12杂环烷基-C1-6烷基-R22或-R28-C1-6烷基-C6-12芳基-C1-6烷基-R22；R28是不存在的、NH或氧；R22是-OH、-NHR23、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。在此外另一项实施方案中，R29是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且g是2至6的整数。在一项实施方案中，MEK抑制剂是式(XIV)的化合物：其中R43是H或-R46-R47；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；R46是-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH或不存在的；R47如本文所定义；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。MEK抑制剂的其它实例公开于US7,517,994B2中。在某些实施方案中，R43是-C(O)-(CH2)a-NH2或-C(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2；其中a是1至6的整数，并且c是0至3的整数。在另一项实施方案中，倍癌霉素化合物是式(XV)的化合物：其中：R47如本文所定义；R48是氢、-COOC1-6烷基、-COOH、-NH2或-CH3；R49是Cl、Br或-OH；R50是氢、-OCH3、R51和R52各自独立地是氢或-OCH3；并且环AA是苯环或吡咯环。倍癌霉素的其它实例公开于US7,553,816中。在一项实施方案中，式(XV)的倍癌霉素化合物是式(XVI)、(XVII)、(XVIII)或(XIX)的化合物：其中：R49是Cl、Br或-OH；并且R47如本文所定义。在另一项实施方案中，倍癌霉素化合物是式(XX)：US5101038；或者式(XXI)的倍癌霉素SA化合物：其中：R42是C1-6烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；并且f是1至12的整数。在某些实施方案中，R42是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数。在另一项实施方案中，土布立辛是式(XXII)的化合物：其中：R57是C1-4烷基或-C(O)R58；R58是C1-6烷基、CF3或C6-10芳基；R59是C1-6烷基；R60是氢、C1-6烷基、C2-7烯基、-CH2-苯基、CH2OR65或CH2OCOR66；R65是氢、C1-6烷基、C2-7烯基、C6-10芳基或C(O)R67；R67是C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或杂芳基；R66是C1-6烷基、-C6H5或-CH2-苯基；R61是C1-6烷基；R62是氢、OH、O-C1-4烷基或O-C(O)-C1-4烷基；R63是氢、OH、O-C1-4烷基、O-C(O)-C1-4烷基、卤素或C1-6烷基；e是1至3之间包含首尾的整数；R64是：其中：R68是氢或C1-C6烷基；R69是CO2R70、C(O)-R78、CONHNH2、OH、NH2、SH或任选取代的烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基基团；R70是任选取代的烷基(即，C1-6烷基胺)、杂烷基或杂环烷基基团；R71和R73各自独立地是氢、卤基、-NO2、-CN、-NHR74、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R72是氢、OR43、烷氧基、卤素、-NHR74、-O-C(O)-R74、NO2、-CN、C6-10芳基、C1-6烷基、氨基或二烷氨基；R74是氢、-CHO、-C(O)-C1-4烷基、OH、氨基基团、烷基氨基或-C(R20R21)a]-R22；R43是H或-R46-R47；R46是-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-或不存在的；R47如本文所定义；R78是X3-R75或NH-R19；X3是O或S；R19是氢、OH、氨基基团、烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R75是氢、氨基基团、C1-6烷基氨基或-[C(R20R21)]a-R22；R20和R21各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、羟基化C6-10芳基、多羟基化C6-10芳基、5至12-元杂环、C3-8环烷基、羟基化C3-8环烷基、多羟基化C3-8环烷基或者天然或非天然氨基酸的侧链；R22是-OH、-NH2、-COOH、-R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23)、-R82-C(O)(CH2)d-(OCH2-CH2)f-N(H)(R23)或-R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77；R23各自独立地是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-COOH或-COO-C1-6烷基；X2是天然或非天然氨基酸的侧链；R77是氢或者X2与NR77形成含氮的环状化合物；R82是-NH或氧；R47如本文所定义；a是1至6的整数；c是0至3的整数；d是1至3的整数；f是1至12的整数；并且先决条件是当R69是C(O)-X3-R75或C(O)-NH-R19时，R71和R73中有一个或全部是-NHR74，并且当R72是OR43、-NHR74或-O-C(O)-R74时，R19、R43、R74和R75中的至少一个不可以是氢。在某些实施方案中，在式(XXII)的化合物中：R57是-CH3；R59是仲丁基；R60是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；R61是异丙基；R62是氢；R63是氢、OH、-O-C3H7、O-C(O)-CH3；R68是氢或-CH3；R69是CO2H、CO2R70或C(O)-R78；R70是C1-6烷基胺；R71和R73各自独立地是氢；R72是氢、-OR43、OH、F、-CH3或OCH3；R78是OH、-OR75或-NHR40；e是整数2；R40是氢、-OH、-NH2或下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；R75是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；并且c是0至3的整数；R43是氢、-C(O)-(CH2)a-NH2或-C(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2；其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且R47是下列结构中的任何一个：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且g是2至6的整数；先决条件是若R72是-OH，则R75不可以是氢；若R69是COOH，则R72必须是-OR43或-O-C(O)-R47。在某些实施方案中，式(XXII)的土布立辛是式(XXIII)或(XXIV)的化合物：其中：R76是氢、OH、OCH3、F、-OR43或-O-C(O)-R47；其中R78、R75、R19、R47和R43如本文所定义；并且先决条件是若R76是-OH、OCH3或F，则R75和R19不可以是氢。在某些实施方案中，R47是在另一项实施方案中，KSP抑制剂化合物是式(XXVI)的化合物：其中R30如本文所定义。在某些实施方案中，R30是：其中：a是1至6的整数；c是0至3的整数；并且g是2至6的整数。在另一项实施方案中，KSP抑制剂化合物是式(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物：其中：R11如本文所定义。治疗剂领域技术人员将会容易地了解到，如本文所描述的每一种治疗剂都能够以下列方式加以修饰，即所生成的化合物依然保持原始化合物的特异性和/或活性。本领域技术人员也将会了解到，这些化合物中的许多可用于替代如本文所描述的治疗剂。因此，本发明的治疗剂包括如本文所描述的化合物的类似物和衍生物。下表B提供了适合于共轭以形成本发明的聚合物-药物-蛋白质共轭物或聚合物-药物支架的治疗剂及其衍生物的更多实例。还提供了某些化合物的光谱数据(表中的ND是指“未检测到”)。当药物在体外或者在体内从共轭物中释放出来时，这些实例也可以是该药物的活性形式。表B蛋白质基识别分子(PBRM)蛋白质基识别分子将药物-聚合物载体共轭物导向至特定的组织、细胞、细胞内的位置。蛋白质基识别分子可以导向培养物中的或者完整的有机体中的或者二者中的修饰的聚合物。在每一种情况下，蛋白质基识别分子具有配体，该配体存在于靶点细胞的细胞表面上，并且以有效的特异性、亲和性和结合性与该配体结合。在某些实施方案中，蛋白质基识别分子将修饰的聚合物靶向至组织而非肝脏。在其它实施方案中，蛋白质基识别分子将修饰的聚合物靶向至特定的组织如肝脏、肾脏、肺脏或胰脏。蛋白质基识别分子能够将修饰的聚合物靶向至靶点细胞如癌细胞，如在细胞如癌细胞上表达的受体、基质组织或与癌症有关的蛋白质如肿瘤抗原。可选地，可以靶向包含肿瘤血管分布的细胞。蛋白质基识别分子能够将聚合物导向至特定类型的细胞如特定靶向至肝脏中的肝细胞而非库普弗细胞(Kupffercell)。在其它情况下，蛋白质基识别分子能够将聚合物导向至网状内皮或淋巴系统的细胞或者导向至专业的吞噬细胞(professionalphagocyticcell)如巨噬细胞或嗜酸性粒细胞。(在这样的情况下，聚合物本身也可以是有效的递送系统，无需特定的靶向)。在其它实施方案中，蛋白质基识别分子能够将修饰的聚合物靶向至细胞内的位置，如(例如)细胞核、细胞质或核内体。在特定的实施方案中，蛋白质基识别分子能够增强与受体的细胞结合，或者细胞质至细胞核的运输，以及细胞核进入核内体或其它细胞内囊泡或从核内体或其它细胞内囊泡中释放出来。在特定的实施方案中，蛋白质基识别分子包括抗体、蛋白质和肽或肽模拟物。对于细胞表面标志物具有特异性的示例性的抗体类或衍生自Fab、Fab2、scFv或骆驼抗体重链片段的抗体包括(但不局限于)5T4、AOC3、C242、CA-125、CCL11、CCR5、CD2、CD3、CD4、CD5、CD15、CD18、CD19、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD30、CD31、CD33、CD37、CD38、CD40、CD41、CD44、CD51、CD52、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD74、CD80、CD125、CD138、CD141、CD147、CD152、CD154、CD326、CEA、凝集因子、CTLA-4、EGFR、ErbB2、ErbB3、EpCAM、叶酸受体、FAP、GD2、GD3、GPNMB、HGF、HER2、ICAM、IGF-1受体、VEGFR1、EphA2、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、畸胎瘤衍化生长因子(Cripto)、ACE、APP、肾上腺素能受体-β2、紧密连结蛋白3、间皮素、IL-2受体、IL-4受体、IL-13受体、整合蛋白(包括α4、αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α4β7、α5β1、α6β4、αIIbβ3整合蛋白)、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE、IGF-1受体、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-22、IL-4、IL-5、IL-6、干扰素受体、ITGB2(CD18)、LFA-1(CD11a)、L-选择素(CD62L)、黏蛋白、MUC1、肌肉生长抑制素、NCA-90、NGF、PDGFRα、磷脂酰丝氨酸、前列腺癌细胞、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、狂犬病毒、RANKL、呼吸道融合病毒、恒河猴因子、SLAMF7、神经胺醇-1-磷酸酯、TAG-72、T细胞受体、腱生蛋白C、TGF-1、TGF-β2、TGF-β、TNF-α、TRAIL-R1、TRAIL-R2、肿瘤抗原CTAA16.88、VEGF-A、VEGFR2、波形蛋白等。在一项实施方案中，对于细胞表面标志物具有特异性的抗体类或衍生自Fab、Fab2、scFv或骆驼抗体重链片段的抗体包括CA-125、C242、CD3、CD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD37、CD40、CD44、CD51、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD138、CD141、CD326、CEA、CTLA-4、EGFR、ErbB2、ErbB3、FAP、叶酸受体、IGF-1受体、GD3、GPNMB、HGF、HER2、VEGF-A、VEGFR2、VEGFR1、EphA2、EpCAM、5T4、TAG-72、腱生蛋白C、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、畸胎瘤衍化生长因子、ACE、APP、PDGFRα、磷脂酰丝氨酸、前列腺癌细胞、肾上腺素能受体-β2、紧密连结蛋白3、黏蛋白、MUC1、间皮素、IL-2受体、IL-4受体、IL-13受体和整合蛋白(包括αvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β4整合蛋白)、腱生蛋白C、TRAIL-R2和波形蛋白。示例性的抗体包括3F8、阿巴伏单抗[abagovomab]、阿昔单抗[abciximab(雷欧普)]、阿达木单抗[adalimumab(修美乐)]、阿德木单抗[adecatumumab]、阿非莫单抗[afelimomab]、阿夫土珠单抗[afutuzumab]、阿拉昔单抗[alacizumab]、ALD518、阿来组单抗[alemtuzumab(坎帕斯)]、阿妥莫单抗(altumomab)、阿马昔单抗[amatuximab]、马安莫单抗[anatumomab]、安芦珠单抗[anrukinzumab]、阿泊珠单抗[apolizumab]、阿西莫单抗[arcitumomab(CEA-SCAN)]、阿塞珠单抗[aselizumab]、阿立珠单抗[atlizumab(托西珠单抗(tocilizumab)、安挺乐、RoActemra)]、阿托木单抗[atorolimumab]、巴品珠单抗[bapineuzumab]、巴利昔单抗[basiliximab(舒莱)]、巴维昔单抗[bavituximab]、贝妥莫单抗[bectumomab(LYMPHOSCAN)]、贝利单抗[belimumab(贝利斯塔)]、班拉珠单抗[benralizumab]、柏替木单抗[bertilimumab]、贝西索单抗[besilisomab(西尼替蒙)]、贝伐单抗[bevacizumab(阿瓦斯汀)]、比西单抗[biciromab(福必辛)]、比伐珠单抗[bivatuzumab]、柏纳妥莫单抗[blinatumomab]、布雷昔单抗[brentuximab]、布里金单抗[briakinumab]、坎金单抗[canakinumab(伊拉瑞斯)]、坎妥珠单体[cantuzumab]、卡罗单抗[capromab]、卡妥索单抗[catumaxomab(瑞慕凡)]、CC49、西利珠单抗[cedelizumab]、赛妥珠单抗[certolizumab]、西妥昔单抗[cetuximab(爱必妥)]、西他土珠单抗[citatuzumab]、西妥木单抗[cixutumumab]、克立昔单抗[clenoliximab]、克利凡珠单抗[clivatuzumab]、可纳木单抗[conatumumab]、CR6261、达西珠单抗[dacetuzumab]、达昔单抗[daclizumab(赛尼哌)]、达雷木单抗[daratumumab]、地诺单抗[denosumab(普罗利亚)]、地莫单抗[detumomab]、朵利莫单抗[dorlimomab]、朵利珠单抗[dorlixizumab]、依美昔单抗[ecromeximab]、艾库组单抗[eculizumab(SOLIRIS)]、埃巴单抗[edobacomab]、依决洛单抗[edrecolomab(潘诺雷)]、依法利珠单抗[efalizumab(瑞体肤)]、依芬古单抗[efungumab(麦考呱)]、依洛珠单抗[elotuzumab]、艾西莫单抗[elsilimomab]、恩莫单抗[enlimomab]、依匹莫单抗[epitumomab]、依帕珠单抗[epratuzumab]、厄利珠单抗[erlizumab]、厄妥索单抗[ertumaxomab(莱克索蒙)]、伊瑞西珠单抗[etaracizumab(阿贝格林)]、艾韦单抗[exbivirumab]、法索单抗[fanolesomab(纽托塞克)]、法拉莫单抗[faralimomab]、法乐特珠单抗[farletuzumab]、非韦珠单抗[felvizumab]、非扎奴单抗[fezakinumab]、斐济木单抗[figitumumab]、芳妥珠单抗[fontolizumab(HuZAF)]、夫瑞韦如单抗[foravirumab]、夫苏木单抗[fresolimumab]、加利昔单抗[galiximab]、更汀芦单抗[gantenerumab]、加维莫单抗[gavilimomab]、吉妥单抗[gemtuzumab]、吉伦昔单抗[girentuximab]、格雷木单抗[glembatumumab]、戈利木单抗[golimumab(辛伯尼)]、鲁昔单抗[gomiliximab]、艾巴珠单抗[ibalizumab]、替依莫单抗[ibritumomab]、伊戈伏单抗[igovomab(INDIMACIS-125)]、英西单抗[imciromab(肌辛)]、英夫利西单抗[infliximab(瑞米凯德)]、英妥木单抗[intetumumab]、伊诺莫单抗[inolimomab]、奥英妥珠单抗[inotuzumab]、易普利姆单抗[ipilimumab]、易拉土莫单抗[iratumumab]、凯利昔单抗[keliximab]、拉贝珠单抗[labetuzumab(CEA-CIDE)]、来金珠单抗[lebrikizumab]、来马索单抗[lemalesomab]、乐德木单抗[lerdelimumab]、来沙木单抗[lexatumumab]、利韦单抗[libivirumab]、林妥珠单抗[lintuzumab]、鲁卡木单抗[lucatumumab]、鲁昔单抗[lumiliximab]、马帕木单抗[mapatumumab]、马司莫单抗[maslimomab]、马妥珠单抗[matuzumab]、美泊利单抗[mepolizumab(波萨蒂亚)]、美替木单抗[metelimumab]、米拉土珠单抗[milatuzumab]、明瑞莫单抗[minretumomab]、米妥莫单抗[mitumomab]、莫罗木单抗[morolimumab]、莫维珠单抗[motavizumab(努马科斯)]、莫罗莫那-CD3[muromonab-CD3(ORTHOCLONEOKT3)]、那可单抗[nacolomab]、那莫单抗[naptumomab]、那他珠单抗[natalizumab(TYSABRI)]、奈巴库单抗[nebacumab]、奈西木单抗[necitumumab]、奈瑞莫单抗[nerelimomab]、尼妥珠单抗[nimotuzumab(塞拉西姆)]、巯诺莫单抗[nofetumomab]、奥瑞珠单抗[ocrelizumab]、奥度莫单抗[odulimomab]、奥发木单抗[ofatumumab(安其拉)]、奥拉木单抗[olaratumab]、奥马珠单抗[omalizumab(埃克索来)]、翁特珠单抗[ontecizumab]、奥普珠单抗[oportuzumab]、奥果伏单抗[oregovomab(奥瓦莱)]、奥特希珠单抗[otelixizumab]、帕昔单抗[pagibaximab]、帕利珠单抗[palivizumab(西纳基斯)]、帕尼单抗[panitumumab(维克替比)]、帕诺库单抗[panobacumab]、帕考珠单抗[pascolizumab]、沛土莫单抗[pemtumomab(塞拉金)]、帕妥珠单抗[pertuzumab(奥密塔克)]、沛瑟珠单抗[pexelizumab]、平妥单抗[pintumomab]、普利昔单抗[priliximab]、普托木单抗[pritumumab]、PRO140、雷韦单抗[rafivirumab]、雷莫芦单抗[ramucirumab]、雷珠单抗[ranibizumab(乐明睛)]、拉巴库单抗[raxibacumab]、瑞加韦单抗[regavirumab]、瑞利珠单抗[reslizumab]、利妥木单抗[rilotumumab]、利妥昔单抗[rituximab(瑞图宣)]、若巴木单抗[robatumumab]、罗利珠单抗[rontalizumab]、罗韦来单抗[rovelizumab(刘卡莱斯)]、卢普来单抗[ruplizumab(安托瓦)]、沙妥莫单抗喷地肽[satumomabpendetide]、司韦单抗[sevirumab]、西罗珠单抗[sibrotuzumab]、西法木单抗[sifalimumab]、丝妥昔单抗[siltuximab]、西利珠单抗[siplizumab]、索岚珠单抗[solanezumab]、索西珠单抗[sonepcizumab]、索土珠单抗[sontuzumab]、司他莫鲁单抗[stamulumab]、硫索单抗[sulesomab(LEUKOSCAN)]、他珠单抗[tacatuzumab(AFP-CIDE)]、特拉昔单抗[tetraxetan]、他度珠单抗[tadocizumab]、他利珠单抗[talizumab]、他尼珠单抗[tanezumab]、帕他普莫单抗[taplitumomabpaptox]、特非珠单抗[tefibazumab(傲来西斯)]、替莫单抗[telimomab]、替妥莫单抗[tenatumomab]、替奈昔单抗[teneliximab]、替利珠单抗[teplizumab]、TGN1412、替西莫单抗(翠每莫单抗)[ticilimumab(tremelimumab)]、替加珠单抗[tigatuzumab]、TNX-650、托西珠单抗[tocilizumab(atlizumab(阿立珠单抗)、奥特姆拉)]、托立珠单抗[toralizumab]、托西莫单抗[tositumomab(百克沙)]、曲妥珠单抗[trastuzumab(贺癌平)]、翠每莫单抗[tremelimumab]、土可珠单抗[tucotuzumab]、妥韦单抗[tuvirumab]、乌珠单抗[urtoxazumab]、优特克单抗[ustekinumab(赛特莱拉)]、伐利昔单抗[vapaliximab]、维多珠单抗[vedolizumab]、维妥珠单抗[veltuzumab]、维帕莫单抗[vepalimomab]、维西珠单抗[visilizumab(努维红)]、伏洛昔单抗[volociximab(修玛斯哌)]、伏妥莫单抗[votumumab]、扎鲁木单抗[zalutumumab(HuMEX-EGFr)]、扎木单抗[zanolimumab(HuMAX-CD4]、齐拉木单抗[ziralimumab]和佐莫单抗[zolimomab]。在某些实施方案中，抗体导向至下列细胞表面标志物：5T4、CA-125、CEA、CD3、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD44、CD51、CTLA-4、EpCAM、HER2、EGFR、FAP、叶酸受体、HGF、整合蛋白αvβ3、整合蛋白α5β1、IGF-1受体、GD3、GPNMB、黏蛋白、MUC1、磷脂酰丝氨酸、前列腺癌细胞、PDGFRα、TAG-72、腱生蛋白C、TRAIL-R2、VEGF-A和VEGFR2。在该实施方案中，抗体是阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿拉昔单抗、阿妥莫单抗、马安莫单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、比伐珠单抗、柏纳妥莫单抗、布雷昔单抗、坎妥珠单体、卡妥索单抗、卡罗单抗、西妥昔单抗、西他土珠单抗、克利凡珠单抗、可纳木单抗、达西珠单抗、依决洛单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、伊瑞西珠单抗、法乐特珠单抗、斐济木单抗、吉妥单抗、格雷木单抗、替依莫单抗、伊戈伏单抗、英妥木单抗、奥英妥珠单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗、马妥珠单抗、米妥莫单抗、那莫单抗[naptumomabestafenato]、奈西木单抗、奥普珠单抗、奥果伏单抗、帕尼单抗、沛土莫单抗、帕妥珠单抗、普托木单抗、利妥昔单抗(瑞图宣)、利妥木单抗、若巴木单抗、撒土莫单抗、希波珠单抗、塔普利单抗、替妥莫单抗、替妥莫单抗、替西莫单抗(翠每莫单抗)、替加珠单抗、曲妥珠单抗(贺癌平)、托西莫单抗、翠每莫单抗、土可珠单抗[tucotuzumabcelmoleukin]、伏洛昔单抗和扎鲁木单抗。在特定的实施方案中，就HER2而言，导向至细胞表面标志物的抗体是帕妥珠单抗或曲妥珠单抗；并且就EGFR而言，抗体是西妥昔单抗；并且就CD20而言，抗体是利妥昔单抗；并且就VEGF-A而言，是贝伐单抗；并且就CD-22而言，抗体是依帕珠单抗或维妥珠单抗；并且就CEA而言，抗体是拉贝珠单抗。示例性的肽或肽模拟物包括整合蛋白靶向肽(RGD肽)；LHRH受体靶向肽；ErbB2(HER2)受体靶向肽；前列腺特异性膜结合抗原(PSMA)靶向肽；脂蛋白受体LRP1靶向肽；ApoE蛋白质衍生化肽；ApoA蛋白质肽；生长激素抑制素受体靶向肽；蝎氯毒素衍生化肽和铃蟾素。在特定的实施方案中，该肽或肽模拟物是LHRH受体靶向肽和ErbB2(HER2)受体靶向肽。示例性的蛋白质包括胰岛素、转铁蛋白、纤维蛋白原-γ片段、凝血酶敏感蛋白、紧密连结蛋白、脂蛋白元E、Affibody分子如(例如)ABY-025、锚蛋白重复序列蛋白、锚蛋白样重复序列蛋白和合成肽。在本发明的某些实施方案中，该蛋白质药物聚合物共轭物包含广谱细胞毒素与细胞表面标志物的组合，就HER2而言，该细胞表面标志物如帕妥珠单抗或曲妥珠单抗；就EGFR而言，该细胞表面标志物如西妥昔单抗；就CEA而言，该细胞表面标志物如拉贝珠单抗；就CD20而言，该细胞表面标志物如利妥昔单抗；就VEGF-A而言，该细胞表面标志物如贝伐单抗；就CD-22而言，该细胞表面标志物如依帕珠单抗或维妥珠单抗。在本发明的其它实施方案中，在本发明中使用的蛋白质-药物-聚合物共轭物或蛋白质-聚合物共轭物包括两种或多种蛋白质基识别分子的组合，如(例如)导向至肿瘤细胞上的EGF受体(EGFR)和T细胞上的CD3和CD28的双特异性抗体的组合；衍生自Fab、Fab2、scFv或骆驼抗体重链片段的抗体类或抗体与肽或肽模拟物的组合；衍生自Fab、Fab2、scFv或骆驼抗体重链片段的抗体类或抗体与蛋白质的组合；两种双特异性抗体如CD3xCD19加上CD28xCD22双特异性抗体的组合。下表C提供了如本文所描述的PBRM的更多实例，其适合于共轭以形成本发明的聚合物-药物-蛋白质共轭物或聚合物-PBRM支架。表C连接子(LD和LP)如上所述，药物或PBRM通过连接子LD或LP连接至聚合物载体。在某些实施方案中，该连接子在细胞内条件下是生物可裂解的/生物可降解的，以便在细胞内环境下，连接子的裂解使药物或PBRM从聚合物单元中释放出来。连接子是能够通过化学键将药物或PBRM连接至聚合物主干以便药物或PBRM与聚合物相互化学偶合(例如，共价结合)的任何化学片段。在某些实施方案中，该连接子包含生物可降解的连接子片段(例如，生物可降解的键如酯键或酰胺键)。在其它实施方案中，连接子LD或LP在温和条件下即，在药物活性不会受到影响的细胞内条件下，是生物可降解的。适合的生物可降解的连接子片段的实例包括二硫化物连接子、酸不稳定性连接子、光不稳定性连接子、肽酶不稳定性连接子和酯酶不稳定性连接子。在某些实施方案中，连接子LD或LP在还原条件下是生物可降解的(例如，二硫化物连接子)。在这个实施方案中，药物或PBRM片段通过双硫键连接至聚合物。该连接子分子包含能够与药物反应的反应性化学基团。用于与药物或PBRM片段反应的优选的反应性化学基团是N-琥珀酰亚胺基酯类和N-硫代琥珀酰亚胺基酯类。额外地，该连接子分子包含反应性化学基团，优选能够与药物反应以形成双硫键的二硫基吡啶基基团。在某些实施方案中，该连接子分子包括(例如)3-(2-吡啶基二硫基)丙酸N-琥珀酰亚胺基酯(SPDP)、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸N-琥珀酰亚胺基酯(SPDB)、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺基酯(SPP)、S-乙酰基硫代乙酸N-琥珀酰亚胺基酯(SATA)和N-琥珀酰亚胺基-氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫基)甲苯或4-(1-(吡啶-2-基二硫基)乙基)苯甲酸2,5-二氧代吡咯啶-1-基酯(SMPT)。在其它实施方案中，生物可裂解的连接子LD或LP是对于pH敏感的，即，对于在某些pH值下的水解敏感。典型地，对于pH敏感的连接子在酸性条件下是可水解的。例如，能够使用在溶酶体或核内体中可水解的酸不稳定性连接子(例如，腙、半卡腙、硫代半卡腙、顺式乌头酰胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)。这样的连接子在中性pH条件下(如在血液中)是相对较稳定的，但是在pH5.5或5.0以下(溶酶体的大约pH)是不稳定的。在某些实施方案中，可水解的连接子是硫醚连接子(如(例如)通过酰腙键附接至治疗剂的硫醚)。在其它实施方案中，该连接子LD或LP是光不稳定的并且可用于身体表面和许多可接触到光的体腔中。此外，LD或LP可通过能够穿透组织的红外光被生物裂解。因此，LD或LP既可用于身体表面的应用又可用于组织之中的应用。在某些实施方案中，该连接子LD或LP可通过存在于细胞内环境中(例如，溶酶体或核内体或胞膜窖中)的裂解剂被生物裂解。例如，该连接子可以是肽基连接子，其通过细胞内肽酶或蛋白酶被裂解，所述细胞内肽酶或蛋白酶包括(但不局限于)溶酶体蛋白酶或核内体蛋白酶。在某些实施方案中，该连接子LD或LP通过酯酶被裂解。只有某些酯类能够通过存在于细胞内或细胞外的酯酶被裂解。酯类通过羧酸与醇的缩合而形成。简单的酯类是用简单的醇类制备的酯类，该简单的醇类如脂族醇类以及小型环状的和小型芳族的醇类。在另外其它的实施方案中，该连接子LD或LP不是生物可裂解的并且药物通过抗体降解而释放。参见(例如)美国专利号7,498,298，将其整体和所有用途并入本文作为参考。典型地，该连接子LD或LP基本上对于细胞外环境不敏感。如本文所使用，在连接子的情况下，“基本上对于细胞外环境不敏感”是指当聚合物药物共轭物在细胞外环境下(例如，在血浆中)存在24小时时，该聚合物药物共轭物样品中的不超过约20％，典型地不超过约15％，更典型地不超过约10％，并且甚至更典型地不超过约5％，不超过约3％或者不超过约1％的连接子被裂解。连接子是否基本上对于细胞外环境不敏感能够通过(例如)下列方法测定：在预定的时间周期内(例如，2、4、8、16或24小时)，用血浆孵育聚合物药物共轭物，然后对存在于该血浆内的游离药物的量进行定量。在实施方案中，该连接子LD具有下列结构：-RL1-C(＝O)-XD-MD1-YD-MD2-ZD-MD3-QD-MD4-，其中RL1连接至聚合物载体的氧原子并且MD4连接至待递送的药物分子。在实施方案中，该连接子LP具有下列结构：-RL2-C(＝O)-XP-MP1-YP-MP2-ZP-MP3-QP-MP4-，其中RL2连接至聚合物载体的氧原子并且MP4连接至PBRM。例如，RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、芳基或杂芳基。例如，RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基。例如，RL1是不存在的。例如，RL2是不存在的。例如，XD和XP各自独立地是-O-、-S-、-N(R1)-或不存在的，其中R1是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段，-C(＝O)R1B、-C(＝O)OR1B、-SO2R1B或者-N(R1)-是杂环烷基片段，其中R1B是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。例如，YD、YP、ZD、ZP、QD和QP各自独立地是不存在的或选自下列的生物可降解的连接子片段：-S-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR2-、-OC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-、-NR2C(＝O)NR3-、-C(OR2)O-、-C(OR2)S-、-C(OR2)NR3-、-C(SR2)O-、-C(SR2)S-、-C(SR2)NR3-、-C(NR2R3)O-、-C(NR2R3)S-、-C(NR2R3)NR4-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-SC(＝O)S-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-OC(＝S)-、-C(＝S)O-、-SC(＝S)O-、-OC(＝S)S-、-OC(＝S)O-、-SC(＝S)S-、-C(＝NR2)O-、-C(＝NR2)S-、-C(＝NR2)NR3-、-OC(＝NR2)-、-SC(＝NR2)-、-NR3C(＝NR2)-、-NR2SO2-、-NR2NR3-、-C(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)-、-OC(＝O)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝O)O-、-C(＝S)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝S)-、-C(＝NR4)NR2NR3-、-NR2NR3C(＝NR4)-、-O(N＝CR3)-、-(CR3＝N)O-、-C(＝O)NR2-(N＝CR3)-、-(CR3＝N)-NR2C(＝O)-、-SO3-、-NR2SO2NR3-、-SO2NR2-和聚酰胺，其中每一次出现的R2、R3和R4各自独立地是氢或脂族、杂脂族、碳环或杂环片段，或者每一次出现的-NR2-或-NR2NR3-是杂环烷基片段。例如，MD1、MD2、MD3、MD4、MP1、MP2、MP3和MP4各自独立地是不存在的或选自下列的非生物可降解的连接子片段：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、芳基、杂芳基及其组合，并且MD1、MD2、MD3、MP1、MP2和MP3各自任选地含有一个或多个-(C＝O)-，但不含有任何上述生物可降解的连接子片段。例如，MD1、MD2、MD3、MD4、MP1、MP2、MP3和MP4各自独立地是C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基、C1-6烷基-NH-C0-6烷基、C1-6烷基-O-C0-6烷基、C1-6烷基-S-C0-6烷基、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-NH、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-S、C3-10环烷基-C(O)-C0-6烷基、3-19元杂环烷基-C(O)-C0-6烷基、芳基-C(O)-C0-6烷基、(CH2CH2O)1-12等。例如，就每一个LD而言，当XD是不存在的时，MD1不是不存在的。例如，就每一个LP而言，当XP是不存在的时，MP1不是不存在的。例如，就每一个LD而言，XD、YD、ZD和QD中的至少一个不是不存在的。例如，就每一个LP而言，XP、YP、ZP和QP中的至少一个不是不存在的。例如，MD1和MP1各自独立地是C1-6烷基或C1-6杂烷基。例如，MD2、MD3、MD4、MP2、MP3和MP4各自独立地是不存在的、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基或其组合。例如，就每一个LD而言，MD2、MD3和MD4中的至多两个是不存在的。例如，就每一个LP而言，MP2、MP3和MP4中的至多两个是不存在的。例如，就每一个LD而言，MD2和MD3中的一个具有下列结构中的一个结构：其中，q是0至12的整数并且p和t各自独立地是0至3的整数，并且MD2或MD3的另一个是不存在的或与上述不同的片段，如C1-6烷基。例如，就每一个LP而言，MP2和MP3中的一个具有下列结构中的一个结构：其中，q是0至12的整数并且p和t各自独立地是0至3的整数，并且MP2或MP3的另一个是不存在的或与上述不同的片段，如C1-6烷基。例如，p是2。例如，q是0或12。例如，t是0或1。例如，-MD2-ZD-、-ZD-MD3-、-ZD-MD2-或-MD3-ZD-各自独立地具有下列结构中的一个结构：其中环A或B独立地是环烷基或杂环烷基；RW是脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段；并且环D是杂环烷基。例如，-MP2-ZP、-ZP-MP3-、-ZP-MP2-或-MP3-ZP-各自独立地具有下列结构中的一个结构：其中，环A是环烷基或杂环烷基并且R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。例如，环A是5-19元杂环烷基，例如，例如，环A是C3-8环烷基。例如，环D是哌嗪基或哌啶基。例如，RW是C1-6烷基。例如，R1J是氢或C1-6烷基。例如，ZD是例如，ZP是例如，XD是不存在的、O或NH。例如，XP是不存在的、O或NH。例如，XD和XP各自独立地是例如，YD和YP各自独立地是-S-S-、-OCO-、-COO-、-CONH-或-NHCO-。例如，QD和QP各自独立地是不存在的、-S-S-、-OCO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、-OCONHNH-或-NHNHCOO-。例如，-LD-D能够具有下列结构中的一个结构，其中波浪线表示D(即药物)直接或者通过另一个片段连接至官能连接子：其中，R80是CH2、-NH或氧；并且R82是-NH或氧。例如，聚合物载体-LP-PBRM能够具有下列结构中的一个结构：其中：R80是CH2、NH或氧；R81是虽然在本发明中优选使用生物可裂解的连接子，但是非生物可裂解的连接子也能够用于产生上述共轭物。非生物可裂解的连接子是能够将药物或PBRM以稳定的、共价的方式连接至聚合物的任何化学片段。因此，在药物或聚合物依然保持活性的情况下，非生物可裂解的连接子基本上耐受酸诱导的裂解、光诱导的裂解、肽酶诱导的裂解、酯酶诱导的裂解和/或二硫键裂解。在一项实施方案中，直到蛋白质-聚合物-药物共轭物进入带有对该蛋白质-聚合物-药物共轭物的PBRM具有特异性的细胞表面受体的细胞时，才会从该共轭物中裂解出来大量的药物片段，并且当该蛋白质-聚合物-药物共轭物确实进入该细胞时，该药物片段才会从该蛋白质-聚合物-药物共轭物中裂解出来。在另一项实施方案中，当与药物化合物或包含蛋白质-聚合物-药物共轭物的药物片段的共轭物相比时，或者当与不具有药物片段的化合物的类似物相比时，受试者体内的蛋白质-聚合物-药物共轭物或该蛋白质-聚合物-药物共轭物的细胞内代谢物的生物利用度得到改善。在另一项实施方案中，在受试者体内，从蛋白质-聚合物-药物共轭物或该蛋白质-聚合物-药物共轭物的细胞内代谢物中细胞内裂解出药物片段。共轭物或聚合物支架本发明的共轭物包含出现一次或多次出现的D，其中D是治疗剂，例如，药物，其中一次或多次出现的D可以是相同的或不同的。在某些其它的实施方案中，一次或多次出现PBRM附接至聚合物载体，其中该一次或多次出现的PBRM可以是相同的或不同的。在某些其它的实施方案中，含有一次或多次出现的D的一个或多个聚合物载体连接至PBRM(例如，抗体)。如上概论，在某些实施方案中，聚合物载体各自独立地具有约0.1至约25％，更优选约0.5至约20％，更优选约1至约15％，并且甚至更优选约2至约10％的包含D的单体。在某些实施方案中，本发明的共轭物具有式(I)：其中：n、n1、n2、n3和n4各自是对应聚合物单元在0至1的范围内的摩尔分数；n+n1+n2+n3+n4＝1；先决条件是n、n2和n4中没有一个是0。例如，n2与n4之间的比例大于1：1且≤200：1。例如，n2与n4之间的比例在10：1至50：1之间。例如，n2与n4之间的比例在30：1至50：1之间。例如，n2与n4之间的比例是约50：1、25：1、10：1、5：1或2：1。在某些实施方案中，共轭物在数个步骤中形成。这些步骤包括(1)对聚合物进行修饰，以便其含有能够与药物或其衍生物的官能团反应的官能团；(2)使修饰的聚合物与药物或其衍生物反应，以便药物连接至聚合物；(3)对聚合物-药物共轭物进行修饰，以便聚合物含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团；以及(4)使修饰的聚合物-药物共轭物与PBRM或其衍生物反应，以形成本发明的共轭物。如果通过步骤(1)制备的修饰的聚合物含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团，就可以省略步骤(3)。在另一个实施方案中，共轭物在数个步骤中形成：(1)对聚合物进行修饰，以便其含有能够与第一个药物或其衍生物的官能团反应的官能团；(2)使修饰的聚合物与第一个药物或其衍生物反应，以便第一个药物连接至聚合物；(3)对聚合物-药物共轭物进行修饰，以便其含有能够与第二个药物或其衍生物的官能团反应的官能团；(4)使修饰的聚合物-药物共轭物与第二个药物或其衍生物反应，以便第二个药物连接至聚合物-药物共轭物；(5)对含有两个不同药物的聚合物-药物共轭物进行修饰，以便聚合物含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团；以及(6)使步骤(5)的修饰的聚合物-药物共轭物与PBRM或其衍生物反应，以形成本发明的共轭物。如果两个不同的PBRM或其衍生物有待于共轭，以形成包含两个不同药物和两个不同PBRM的聚合物-药物共轭物，就可以重复步骤(5)和(6)。在此外另一项实施方案中，共轭物在数个步骤中形成。这些步骤包括(1)对聚合物进行修饰，以便其含有能够与药物或其衍生物的官能团反应的官能团；(2)对聚合物进行进一步的修饰，以便其还含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团；(3)使修饰的聚合物与药物或其衍生物反应，以便药物连接至聚合物；以及(4)使修饰的聚合物-药物共轭物与PBRM或其衍生物反应，以形成本发明的共轭物。步骤(1)和(2)的顺序或者步骤(3)和(4)的顺序能够颠倒。此外，如果修饰的聚合物含有能够同时与药物或其衍生物的官能团以及PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团，就可以省略步骤(1)或(2)。在另一个实施方案中，共轭物在数个步骤中形成：(1)对聚合物进行修饰，以便其含有能够与第一个药物或其衍生物的官能团反应的官能团；(2)对聚合物进行进一步的修饰，以便其含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团；(3)使修饰的聚合物与第一个药物或其衍生物反应，以便第一个药物连接至聚合物；(4)对该聚合物-药物共轭物进行修饰，以便其含有能够与第二个药物或其衍生物的官能团反应的不同官能团；(5)使修饰的聚合物-药物共轭物与第二个药物或其衍生物反应，以便第二个药物连接至聚合物-药物共轭物；(6)使含有两个不同药物的修饰的聚合物-药物共轭物反应，以便聚合物与PBRM或其衍生物形成本发明的共轭物。如果两个不同的PBRM或其衍生物有待于共轭，以形成包含两个不同药物和两个不同PBRM的聚合物-药物共轭物，就可以重复步骤(6)。步骤(4)可以在步骤(1)之后进行，以便修饰的聚合物含有能够与两个不同药物或其衍生物反应的两个不同官能团。在这个实施方案中，在修饰的聚合物与两个不同药物(步骤(3)和步骤(5))或与PBRM(步骤(6))反应之前，能够对含有能够与两个不同药物或其衍生物反应的两个不同官能团的修饰的聚合物进行进一步修饰，以便其含有能够与PBRM或其衍生物的官能团反应的官能团。能够制备本发明的生物可降解的、生物兼容性的共轭物以符合生物可降解性和亲水性所需的要求。例如，在生理学条件下，能够达到生物可降解性和稳定性之间平衡。例如，人们已知分子量超过一定阀值(通常，40-100kDa以上，取决于分子的物理形状)的分子无法(像小分子一样)通过肾脏排泄，并且仅能够通过细胞摄取和细胞内胞器(最显著的是溶酶体)中的降解从身体中清除。该观察结果说明了官能上稳定但生物可降解的物质如何可以通过调节其在普通生理学条件(pH＝7.5±0.5)下以及在溶酶体pH(pH接近5)下的稳定性而加以设计。例如，人们已知酸类可催化缩醛和缩酮基团的水解，因此，羰基聚缩物在酸性溶酶体环境下通常将会比(例如)在血浆中更不稳定。人们可设计一项试验来比较在(例如)pH＝5和pH7.5下，于37℃，在含水介质中的聚合物降解概况，并因此测定出在正常生理学环境下和被细胞摄取后在“消化”溶酶体胞器中预期的聚合物稳定性平衡。例如，通过尺寸排阻HPLC能够测量这样的试验中的聚合物完整性。本领域技术人员能够选择其它适合的方法来研究本发明的降解共轭物的各种片段。在许多情况下，优选在pH＝7.5下，在1至7天内，聚合物的有效尺寸将不会有可检测到的改变，并且至少在数周内，仍然保持在原始的50％以内。另一方面，在pH＝5下，在1至5天内，聚合物优选应该有可检测到的降解，并且在两周至数月的时间范围内，完全转化为低分子量的片段。虽然在某些情况下可以优选更快的降解，但是通常更合意的可以是，聚合物在细胞内降解的速率不超过聚合物片段通过细胞代谢或排泄的速率。因此，在某些实施方案中，本发明的共轭物被期望是生物可降解的，尤其在被细胞摄取时，并且对于生物系统是相对“惰性的”。载体降解的产物优选是不带电的并且不会显著地改变环境的pH。丰富的醇基团被认为可以提供较低的细胞受体(尤指吞噬细胞)对聚合物识别的速率。本发明的聚合物主干通常几乎不含有(如果含有)抗原决定簇(举例而言，例如，对于某些多糖类或多肽类而言)并且通常不包含能够在体内参与“锁钥”类型相互作用的刚性结构，除非所述“锁钥”类型相互作用是合意的。因此，本发明的可溶性、交联的且固态的共轭物被预期具有低毒性和生物粘附性，这使其适合于多种生物医药应用。在本发明的某些实施方案中，生物可降解的、生物兼容性的共轭物能够形成线性或支链结构。例如，本发明的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物共轭物能够是手性的(光学活性的)。任选地，本发明的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物共轭物能够是差向异构的。在某些实施方案中，本发明的共轭物是水溶性的。在某些实施方案中，本发明的共轭物是非水溶性的。在某些实施方案中，本发明的共轭物是固体形式。在某些实施方案中，本发明的共轭物是胶体。在某些实施方案中，本发明的共轭物是颗粒形式。在某些实施方案中，本发明的共轭物是凝胶形式。本发明的特色还在于一种用于与PBRM共轭以形成如本文所描述的聚合物-药物-PBRM共轭物的聚合物支架。该支架包含聚合物载体、一个或多个连接至该聚合物载体的-LD-D和一个或多个连接至聚合物载体的LP，其适合于将PBRM连接至该聚合物载体，其中：每一次出现的D独立地是分子量≤5kDa的治疗剂；该聚合物载体是聚缩醛或聚缩酮；LD是具有下列结构的连接子：其中RL1连接至该聚合物载体的氧原子并且LD1连接至D，并且表示D至LD1的直接或间接的附接，并且LD含有生物可降解的键，以便当该键断裂时，D以活性形式从该聚合物载体中释放出来，用于其预定的治疗效果；LD1是含有羰基的片段；LP是不同于LD并且具有下列结构的连接子：-RL2-C(＝O)-LP1，其中RL2连接至该聚合物载体的氧原子并且LP1适合于直接或间接连接至PBRM；RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；并且LP1是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段。例如，LP是具有下列结构的连接子：其中LP2是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段，并且表示LP2至LD1的直接或间接的附接。例如，LP1或LP2的官能团选自-SRP、-S-S-LG、顺丁烯二酰亚胺基和卤基，其中LG是离去基团并且RP是H或硫保护基。例如，LD1包含-X-(CH2)v-C(＝O)-，其中X直接连接至RL1-C(＝O)的羰基基团，其中X是CH2、O或NH，并且v是1至6的整数。LP1或LP2含有生物可降解的键。例如，RL1和RL2各自是不存在的。例如，本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约300kDa范围内的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。带有特定MW范围的聚合物载体的选择可以取决于待共轭的PBRM的尺寸。例如，为了与分子量为40kDa或更大(例如，80kDa或更大)的PBRM共轭，本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约40kDa范围内(例如，约6-20kDa或约8-15kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。例如，为了与分子量为200kDa或更小(例如，80kDa或更小)的PBRM共轭，本发明的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约20kDa至约300kDa范围内(例如，约40-150kDa或约50-100kDa)的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。例如，该支架具有式(Ia)：其中：m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m2是1至约300的整数，m3是1至约110的整数，并且m、m1、m2和m3的总和在约15至约2200的范围内。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约15至约300的范围内)时，m2是1至约40的整数，m3是1至约18的整数，和/或m1是1至约140的整数(例如，m1是约1-90)。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约45至约150的范围内)时，m2是2至约20的整数，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约4-45)。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约60至约110的范围内)时，m2是2至约15的整数，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约4-30)。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约20kDa至约300kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约150至约2200的范围内)时，m2是3至约300的整数，m3是1至约110的整数，和/或m1是1至约660的整数(例如，m1是约10-250)。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约40kDa至约150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约300至约1100的范围内)时，m2是4至约150的整数，m3是1至约75的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约15-100)。例如，当式(Ia)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2和m3的总和在约370至约740的范围内)时，m2是5至约100的整数，m3是1至约40的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约15-80)。例如，该支架还包含通过LP连接至聚合物载体的PBRM。例如，一个或多个PBRM连接至一个载药聚合物载体。例如，该支架(例如，PBRM-聚合物-药物共轭物)具有式(Ib)：其中：LP2和PBRM之间的表示PBRM至LP2的直接或间接的附接，每一次出现的PBRM独立地具有小于200kDa的分子量，m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m2是3至约300的整数，m3是0至约110的整数，m4是1至约60的整数，并且m、m1、m2、m3和m4的总和在约150至约2200的范围内。例如，在式(Ib)中，m1是约10至约660的整数(例如，约10-250)。例如，当式(Ib)中的PHF具有在40kDa至150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约300至约1100的范围内)时，m2是4至约150的整数，m3是1至约75的整数，m4是1至约30的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约10-330或约15-100)。例如，当式(Ib)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约370至约740的范围内)时，m2是5至约100的整数，m3是1至约40的整数，m4是1至约20的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约15-80)。可选地或额外地，一个或多个载药聚合物载体连接至一个PBRM。该支架(例如，PBRM-聚合物-药物共轭物)包含分子量大于40kDa的PBRM和一个或多个连接至该PBRM的载D聚合物载体，其中该载D聚合物载体各自独立地具有式(Ic)：其中：附接至LP2的末端表示LP2至PBRM的直接或间接的附接，以便载D聚合物载体连接至PBRM，m是1至300的整数，m1是1至140的整数，m2是1至40的整数，m3是0至18的整数，m4是1至10的整数，并且m、m1、m2、m3和m4的总和在15至300的范围内；先决条件是附接至PBRM的LP2的总数是10或更小。例如，在式(Ic)中，m1是1至约120的整数(例如，约1-90)，和/或m3是1至约10的整数(例如，约1-8)。例如，当式(Ic)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约45至约150的范围内)时，m2是2至约20的整数，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约4-45)。例如，当式(Ic)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m2、m3和m4的总和在约60至约110的范围内)时，m2是2至约15的整数，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约4-30)。另一方面，本发明的特征在于一种用于同时与蛋白质基识别分子(PBRM)和治疗剂(D)共轭的聚合物支架。不含D的支架包含聚合物载体、一个或多个连接至该聚合物载体的LP和一个或多个通过RL1连接至该聚合物载体的-RL1-C(＝O)-LD1，所述LP适合于将PBRM连接至该聚合物载体，其中：该聚合物载体是聚缩醛或聚缩酮；RL1是连接至该聚合物载体的氧原子；LD1是适合于将D分子连接至该聚合物载体的连接子，其中，每一次出现的D独立地是分子量≤5kDa的治疗剂；LP是不同于-RL1-C(＝O)-LD1的连接子，并且具有下列结构：-RL2-C(＝O)-LP1，其中RL2连接至聚合物载体的氧原子并且LP1适合于连接至PBRM；RL1和RL2各自独立地是不存在的、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；LD1是含有能够与D的官能团形成共价键的官能团的片段，并且LP1是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段。例如，用于与PBRM和D共轭的不含D的支架能够具有一个或多个下列特征。例如，LP是具有下列结构的连接子：其中LP2是含有能够与PBRM的官能团形成共价键的官能团的片段，并且表示LP2至LD1的直接或间接的附接。例如，LP1或LP2的官能团选自-SRP、-S-S-LG、顺丁烯二酰亚胺基和卤基，其中LG是离去基团并且RP是H或硫保护基。例如，LD1包含-X-(CH2)v-C(＝O)-，其中X直接连接至RL1-C(＝O)的羰基基团，其中X是CH2、O或NH，并且v是1至6的整数。例如，LP1或LP2含有生物可降解的键。例如，RL1和RL2各自是不存在的。例如，不含D的支架的聚合物载体是聚缩醛，例如，PHF，其具有在约2kDa至约300kDa范围内的分子量(即，未修饰的PHF的MW)。不含D的支架具有式(Id)：其中：m是1至约2200的整数，m1是1至约660的整数，m3是1至约110的整数，并且m、m1和m3的总和在约15至约2200的范围内。例如，当式(Id)中的PHF具有在约2kDa至约40kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约15至约300的范围内)时，m3是1至约18的整数，和/或m1是1至约140的整数(例如，m1是约2-120)。例如，当式(Id)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约45至约150的范围内)时，m3是1至约9的整数，和/或m1是1至约75的整数(例如，m1是约6-60)。例如，当式(Id)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约60至约110的范围内)时，m3是1至约7的整数，和/或m1是1至约55的整数(例如，m1是约6-45)。例如，当式(Id)中的PHF具有在约20kDa至约300kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约150至约2200的范围内)时，m3是1至约110的整数，和/或m1是1至约660的整数(例如，m1是约13-550)。例如，当式(Id)中的PHF具有在约40kDa至约150kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约300至约1100的范围内)时，m3是1至约75的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约20-250)。例如，当式(Id)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1和m3的总和在约370至约740的范围内)时，m3是1至约40的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约20-180)。例如，不含D的支架还包含通过LP连接至聚合物载体的PBRM。例如，一个或多个PBRM连接至一个不含D的聚合物载体。例如，不含D的支架具有式(Ie)：其中：LP2和PBRM之间的表示PBRM至LP2的直接或间接的附接，PBRM具有小于200kDa的分子量，m是1至2200的整数，m1是1至660的整数，m3是0至110的整数，m4是1至约60的整数；并且m、m1、m2、m3和m4的总和在约150至约2200的范围内。例如，在式(Ie)中，m1是约10至约660的整数(例如，约14-550)。例如，当式(Ie)中的PHF具有在40kDa至150kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约300至约1100的范围内)时，m3是1至约75的整数，m4是1至约30的整数，和/或m1是1至约330的整数(例如，m1是约20-250)。例如，当式(Ie)中的PHF具有在约50kDa至约100kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约370至约740的范围内)时，m3是1至约40的整数，m4是1至约20的整数，和/或m1是1至约220的整数(例如，m1是约20-180)。可选地或额外地，一个或多个不含D的聚合物载体连接至一个PBRM。例如，支架包含分子量大于40kDa的PBRM和一个或多个连接至PBRM的聚合物载体，其中该聚合物载体各自独立地具有式(Ih)：其中：附接至LP2的末端表示LP2至PBRM的直接或间接的附接，以便载D聚合物载体连接至PBRM，m是1至300的整数，m1是1至140的整数，m3是0至18的整数，m4是1至10的整数；并且m、m1、m3和m4的总和在15至300的范围内；先决条件是附接至PBRM的LP2的总数是10或更小。例如，在式(Ih)中，m1是2至约130的整数(例如，约3-120)，和/或m3是1至约10的整数(例如，约1-8)。例如，当式(Ih)中的PHF具有在约6kDa至约20kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约45至约150的范围内)时，m3是1至约9的整数，和/或m1是6至约75的整数(例如，m1是约7-60)。例如，当式(Ih)中的PHF具有在约8kDa至约15kDa范围内的分子量(即，m、m1、m3和m4的总和在约60至约110的范围内)时，m3是1至约7的整数，和/或m1是6至约55的整数(例如，m1是约7-45)。通过广泛的浓缩过滤法(extensivedalfiltration)能够纯化PBRM-药物-聚合物共轭物、载药的聚合物支架或载PBRM的聚合物支架(即，除去残留的未反应药物、PBRM或聚合起始物)。如果有必要，能够进行通过尺寸排阻色谱法的额外的纯化，以除去任何聚集的PBRM-药物聚合物共轭物。通常，如此纯化的PBRM-药物聚合物共轭物典型地含有通过SEC或SDS-PAGE测定的<5％的聚集的PBRM-药物聚合物共轭物；通过SEC测定的<1％的聚合物-药物共轭物；和通过RPHPLC测定的<2％的未共轭的PBRM。下表D和E分别提供了本发明的载药聚合物支架和聚合物-药物-蛋白质共轭物的实例。表D表E合成方法根据本发明，任何可用的技术都能够用于制备本发明的共轭物或包含其的组合物，以及用于制备其的中间物和组份(例如，载体和修饰剂)。例如，可以使用如下文详细讨论的半合成和全合成方法。载体用于制备适合于共轭至修饰剂的聚合物载体(例如，生物兼容性的、生物可降解的载体)的方法是本领域已知的。例如，合成指南可见于美国专利号5,811,510；5,863,990；5,958,398；7,838,619；和7,790,150；以及美国专利公开号2006/0058512中。熟练的实务者将会知道如何调整这些方法来制备用于实施本发明的聚合物载体。例如，半合成的羰基聚缩物可以由聚醛糖和聚酮糖在含水溶液中通过采用过碘酸盐的碳水化合物环的完全侧向裂解来制备，接着转化为亲水性片段(例如，通过硼氢化物还原)，以便羟基基团通过二羧酸连接子(例如，戊二酸连接子)与一个或多个药物分子或PBRM共轭。在一项示例性的实施方案中，适合的多糖的碳水化合物环能够通过二醇特异性试剂被氧化，导致各自连接至羟基基团的碳原子之间的碳-碳键的裂解。将该方法学应用至葡聚糖B-512的实例如下所示：类似的方式可用于果聚糖：和菊糖：在上述方案中，波浪键表示WD或WP如方案所示地直接连接或者分别通过另一个片段如MD2或MP2连接。在上述方案中，q’是0至4的整数；并且每一次出现的R2’独立地是氢，卤素，-CN，NO2，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段，或-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRRG3-或-SO2NRG2-，其中每一次出现的RG1、RG2和RG3独立地是氢，卤素，或任选取代的脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基片段。在某些实施方案中，每一次出现的R2’独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R2A或-ZR2A，其中Z是O、S、NR2B，其中每一次出现的R2A和R2B独立地是氢，或烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、芳基或杂芳基片段。在某些实施方案中，每一次出现的R2是氢。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2’是C1-10烷基片段。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2’是低级烷基。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2’是疏水性基团。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2’是亲水性基团。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2是阴离子基团。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2’是阳离子基团。在某些实施方案中，一次或多次出现的R2是受体配体。在一项实施方案中，用于形成本发明的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物共轭物的方法包括将适合的多糖与有效量的二醇特异性氧化剂结合以形成醛中间物的过程。然后，将该醛中间物(其本身为羰基聚缩物)还原为对应的多醇，琥珀酰化，并与一个或多个适合的修饰剂偶合以形成生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物共轭物，其包含含有琥珀酰胺的链接。在另一个优选的实施方案中，用于本发明的全合成的生物可降解的、生物兼容性的羰基聚缩物能够通过使适合的引发剂与适合的前体化合物反应而制备。例如，全合成的羰基聚缩物可以通过乙烯基醚类与保护的取代二醇类的缩合而制备。可以使用其它的方法，如开环聚合法，其中方法的效力可以取决于取代的程度以及保护基团的庞大度。本领域技术人员将会了解，可以使溶剂系统、催化剂和其它因素最优化，以便得到高分子量产物。在某些实施方案中，载体为PHF。药物及药物衍生物在某些实施方案中，药物可以在共轭至聚合物载体之前进行修饰。方案1和2是用于修饰长春花生物碱的示例性方法。方案3显示了用于修饰非天然喜树碱衍生物的方法。方案4显示了用于修饰奥瑞斯他汀F的方法。更多的修饰方法描述于US2010/0305149中，将其并入本文作为参考。方案1长春花生物碱的C23酯与肼反应，接着用NaNO2进行处理，生成活性的叠氮酯。叠氮酯与氨基化合物如丙醇胺或1-氨基-2-丙醇反应，生成带有官能化羟基的长春花生物碱衍生物，其能够采用含氨基的化合物如(例如)丙氨酸或甲基丙氨酸衍生物)进一步衍生化，以便与聚合物共轭(参见方案1)。方案2采用含有受保护的氨基的系链(tether)如叔丁氧基酯化的氨基酸处理长春花生物碱的羟基衍生物，接着进行酯的TFA水解，得到长春花生物碱的三氟甲磺酸酯(方案2)。将该长春花生物碱共轭至官能化聚合物，生成药物-聚合物共轭物，其能够进一步与PBRM或其衍生物共轭，以生成蛋白质-药物聚合物共轭物。方案3非天然喜树碱衍生物(例如，SN38)的10-羟基基团通过该衍生物与叔丁基二苯基硅烷基氯(TBDPSiCl)在三乙胺存在下反应而被选择性地保护。采用Sapra,P.等,ClinCancerRes.,14:1888-1896(2008)中描述的程序，20-羟基基团能够与叔丁基羰基-丙氨酸反应以形成丙氨酸衍生物。另外，能够利用其它的氨基酸，例如，甘氨酸。通过采用三氟乙酸的处理除去Boc保护基，接着采用四丁基氟化铵除去TBDPS保护基，以便使伯胺去遮蔽(参见方案3)。所得到的氨基衍生化的SN38化合物能够与官能化的聚合物共轭以形成药物-聚合物共轭物。方案4用含有受保护氨基的系链如叔丁氧基酯化的2-羟基丙胺处理奥瑞斯他汀F，接着对该酯进行HCl水解，得到奥瑞斯他汀F的2-羟基丙基氨基衍生物(参见方案4)。将奥瑞斯他汀F衍生物共轭至官能化的聚合物，生成药物-聚合物共轭物，其能够进一步与PBRM或其衍生物共轭，以生成蛋白质-聚合物-药物共轭物。共轭物或聚合物支架制备本发明的共轭物或聚合物支架的通用方法已经描述于上文中。下面的方案5-10举例证明了如何合成共轭物或聚合物支架。这些方案中的变量(例如，XD、XP、LD1和LP2等)具有与本文所描述者相同的定义，除非另有指明。WD1各自是能够与WD反应以形成ZD-MD3的官能片段，并且WP1各自是能够与WP反应以形成ZP-MP3的官能片段，-XD-MD1-YD-MD2-WD和-XP-MP1-YP-MP2-WP可以是不同的(如方案5和5A中)或相同的(如方案6中)。在某些实施方案中，-XP-MP1-YP-MP2-WP通过-XD-MD1-YD-MD2-WD的进一步修饰而形成。方案5方案5A方案6使用用于蛋白质共轭的标准合成方法，包括(但不局限于)基于还原胺化的反应、施陶丁格连接法(Staudingerligation)、肟形成法、噻唑啶形成法以及本文所描述的方法和反应，能够将PBRM连接至药物-聚合物共轭物，以形成蛋白质-药物-聚合物共轭物。下面的方案7显示了PBRM-药物-聚合物共轭物的合成，其中使用点击化学(clickchemistry)将PBRM连接至药物聚合物共轭物。方案7下面的方案8显示了PBRM-药物-聚合物共轭物的合成，其中通过曼尼希反应(Mannichreaction)将PBRM连接至药物聚合物共轭物。方案8下面的方案9显示了PBRM-药物-聚合物共轭物的合成，其中通过钯催化的交叉偶合反应将PBRM连接至药物聚合物共轭物。方案9在上面的方案7-9中，波浪键表示PBRM直接或者通过另一个片段如烷基、环烷基、芳基等连接至官能团修饰剂。下面的方案10显示了制备本发明的聚合物支架的通用合成方案。波浪键表示LD1与D或LP2之间的直接或间接的连接。方案10使用用于蛋白质共轭的标准合成方法，包括(但不局限于)基于还原胺化的反应、施陶丁格连接法(Staudingerligation)、肟形成法、噻唑啶形成法以及本文所描述的方法和反应，能够将PBRM连接至药物-聚合物共轭物，以形成蛋白质-药物-聚合物共轭物。药物组合物本发明还包括药物组合物，其包含在可接受的载体如稳定剂、缓冲剂等中的一个或多个如本文所公开的蛋白质-聚合物-药物共轭物。通过标准方式，在含有或不含用于形成药物组合物的稳定剂、缓冲剂等的情况下，能够将共轭物施用并且引入受试者体内。施用可以是局部施用(包括眼部施用以及施用至黏膜的包括阴道递送和直肠递送)；肺部施用例如，通过粉剂或气雾剂的吸入或吹入，包括借助于喷雾器；气管内施用；鼻内施用；表皮和透皮施用；口服施用或肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输液；或者颅内施用，例如，鞘内施用或脑室内施用。该共轭物可配制并用作用于注射施用无菌溶液剂/和/或混悬剂；用于在注射/输液之前重构的冻干粉剂；局部组合物；用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂；或者用于直肠施用的栓剂；以及本领域中已知的其它组合物。药理学组合物或制剂是指以适合于施用(例如，全身性施用)至细胞或受试者(包括，例如，人类)的形式存在的组合物或制剂。适合的形式(部分)取决于用途或进入的途径，例如口服、吸入、透皮或通过注射/输液。这样的形式不应该防止组合物或制剂到达靶点细胞(即，药物合意递送至的细胞)。例如，注射至血流中的药理学组合物应该是可溶性的。其它的因素是本领域中已知的并且包括下列考虑如毒性和防止组合物或制剂发挥其功效的形式。“全身性施用”是指修饰的聚合物在血流中的体内全身性吸收或累积，接着分布至整个身体。导致全身性吸收的施用途径包括(但不局限于)静脉内施用、皮下施用、腹膜内施用、吸入施用、口服施用、肺内施用和肌内施用。这些施用途径中的每一个都将修饰的聚合物暴露于可接近的病变组织。活性剂进入循环的速率已经被证实是分子量或尺寸的函数。通过PBRM的特异性，本发明的共轭物的使用能够将药物集中递送至某些细胞，如癌细胞。“药学上可接受的制剂”是指可使共轭物有效分布于最适合于其合意活性的物理部位的组合物或制剂。在一项实施方案中，有效的递送在通过网状内皮系统的清除或能够导致效力降低或毒性的脱靶结合的产生之前发生。适合于与共轭物一起调配的试剂的非限制性实例包括：P-糖蛋白抑制剂(如PluronicP85)，其能够增强活性剂进入CNS；生物可降解的聚合物，如在脑内移植之后用于持续释放递送的聚(DL丙交酯-乙交酯)微球；以及负载纳米粒子，如由聚氰基丙烯酸丁酯制成的负载纳米粒子，其能够递送活性剂穿越血脑屏障并且能够改变神经元摄取机制。本文还包括为了储存或施用而制备的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体或稀释剂中的药学上有效量的合意的共轭物。用于治疗用途的可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂是药学领域中熟知的。例如，能够提供的有缓冲剂、防腐剂、增积剂、分散剂、稳定剂、染料。此外，能够使用抗氧化剂和助悬剂。适合的载体、稀释剂和/或赋形剂的实例包括(但不局限于)：(1)杜氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco’sphosphatebufferedsaline)，pH约6.5，其含有约1mg/ml至25mg/ml的人血清白蛋白；(2)0.9％的盐水(0.9重量/体积％的氯化钠)；和5重量/体积％的右旋糖。如本文所使用，术语“药学上有效量”是指治疗、缓解或预防已鉴定的疾病或症状，或者呈现出可检测到的治疗或抑制效果的药剂的量。该效果能够通过本领域中已知的任何分析方法检测。对于受试者的精确的有效量将取决于受试者的体重、尺寸和健康状况；症状的本质和程度；以及选择用来施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定状况的药学上有效量能够通过在临床医生的技术和判断范围内的例行实验来测定。在优选方面中，该疾病或症状能够通过基因静默(genesilencing)来治疗。对于任何共轭物而言，该药学上有效量最初能够在细胞培养分析(例如，肿瘤细胞的细胞培养分析)或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中评价。该动物模型也可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，这样的信息能够用于确定人类施用的有用剂量和途径。通过细胞培养物或实验动物中的标准药学流程可以测定治疗/预防效力和毒性，例如，ED50(在50％的群体内治疗有效的剂量)和LD50(对于50％的群体致命的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比例是治疗指数，并且其能够表示为LD50/ED50的比例。优选呈现出较大的治疗指数的药物组合物。可在此范围内变化的剂量取决于所采用的剂型、患者的敏感度和施用途径。在一项实施方案中，共轭物被调配用于通过注射的肠胃外施用，包括使用常规的导管插入技术或输液。注射用制剂可以以单位剂量形式存在，例如，与添加的防腐剂一起存在于安瓿或多剂量容器中。共轭物可以在无菌介质中被肠胃外施用。取决于空白对照和所使用的浓度，共轭物能够悬浮于或溶解于空白对照中。有利地，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂，和缓冲剂能够溶解于空白对照中。如本文所使用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或气管内注射或输液技术等。此外，本发明提供了一种药物制剂，其包含共轭物和药学上可接受的载体。能够存在一个或多个共轭物与一个或多个无毒性的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂，以及(如果需要)其它活性成分组合。无菌的注射用制剂也能够是在无毒性的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的注射用溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的空白对照和溶剂中，能够采用的有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发性油类通常用作为溶剂或悬浮介质。出于这种目的，能够采用无刺激性的非挥发性油类，其包含合成的单甘油酯类或双甘油酯类。此外，脂肪酸类如油酸可用于制备注射用制剂。如本文所描述的共轭物和组合物可以以适当的形式施用，优选肠胃外施用，更优选静脉内施用。就肠胃外施用而言，该共轭物或组合物可以是水性或非水性无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。丙二醇、植物油类和注射用有机酯类(如油酸乙酯)可用作溶剂或空白对照。该组合物也可以含有佐剂、乳化剂或分散剂。等级在约0.01mg至约140mg/kg体重/天之间的剂量水平可用于治疗如上指出的症状(在约0.05mg至约7g/受试者/天之间)。在某些实施方案中，施用至患者的剂量在约0.01mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重之间。在某些实施方案中，施用至患者的剂量在约0.01mg/kg受试者体重至约15mg/kg受试者体重之间。在某些实施方案中，施用至患者的剂量在约0.1mg/kg受试者体重至约15mg/kg受试者体重之间。在某些实施方案中，施用至患者的剂量在约0.1mg/kg受试者体重至约20mg/kg受试者体重之间。在某些实施方案中，施用的剂量是约0.1mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重或约0.1mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重。在某些实施方案中，施用的剂量是约1mg/kg受试者体重至约15mg/kg受试者体重。在某些实施方案中，施用的剂量是约1mg/kg(受试者体重)至约10mg/kg(受试者体重)。能够与载体物质组合以生成单剂量形式的共轭物的量根据接受治疗的主体和特定的施用模式而变化。剂量单位剂型通常可含有约0.01mg至约100mg之间；约0.01mg至约75mg之间；或约0.01mg至约50mg之间；或约0.01mg至约25mg之间的共轭物。就静脉内施用而言，剂量水平能够包含约0.01至约200mg/kg动物体重的共轭物。一方面，该组合物能够包含约1至约100mg/kg动物体重的共轭物。另一方面，所施用的化合物的量在约0.1至约25mg/kg体重的范围内。在某些实施方案中，能够被施用的共轭物如下所述。共轭物能够每天提供，共约5天，或者作为静脉推注每天提供，共约5天，或者作为连续输液提供，共约5天。可选地，共轭物可以每周施用一次，共6周或更长。作为另一项替代方案，共轭物可以每两周或三周施用一次。给定的推注剂量是约50至约400ml的生理盐水，其中可添加约5至约10ml的人血清白蛋白。在每24小时期间内，给定的连续输液是约250至约500ml的生理盐水，其中可添加约25至约50ml的生理盐水。在某些实施方案中，在治疗后约一周至约四周，患者可接受第二次疗程。如果临床状况允许，有关施用途径、赋形剂、稀释剂、剂量和时间的特定临床计划可由熟练的技工来确定。可以理解的是，对于特殊受试者的特定剂量水平决定于多种因素，包括特定共轭物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径排泄速率、与其它活性剂的组合和进行治疗的特殊疾病的严重性。就非人类的动物的施用而言，共轭物也可以添加至动物的饲料或饮用水。方便的是，将动物饲料和饮用水调配，以便动物可随着其饮食摄取治疗适当量的共轭物。同样方便的是，将共轭物呈现为预混物的形式，用于添加至饲料或饮用水中。共轭物也可以与其它治疗化合物组合施用至受试者，以增加整体的治疗效果。使用多个化合物来治疗病症能够增加有利的效果，同时降低副作用的出现。在某些实施方案中，共轭物可与化学治疗剂组合使用，如公开于美国专利号7,303,749中的化学治疗剂。在其它实施方案中，该化学治疗剂包括(但不局限于)来曲唑、奥沙利铂、欧洲紫杉醇、5-FU、拉帕替尼、卡培他滨、亚叶酸钙、厄洛替尼、帕妥珠单抗、贝伐单抗和吉西他滨。本发明还提供药物试剂盒，其包含一个或多个容器，其填充有一个或多个本发明的共轭物和/或组合物，包括一个或多个化学治疗剂。这样的试剂盒也可以包括(例如)其它化合物和/或组合物、用于施用该化合物和/或组合物的装置和以管理药品或生物制品的生产、使用和销售的政府机关所规定的形式书写的说明书。使用方法治疗方法在本发明的某些优选实施方案中，本发明的蛋白质-聚合物-药物共轭物是用于治疗动物(优选哺乳动物，最优选人类并且包括男性、女性、婴儿、儿童和成人)的方法。在一项实施方案中，本发明的共轭物可用于治疗动物的方法，其包括将本发明的生物可降解的、生物兼容性的共轭物施用至动物。例如，根据本发明的共轭物能够以可溶性的线性聚合物、共聚物、共轭物、胶体、颗粒、凝胶、固体物、纤维、薄膜等形式进行施用。本发明的生物可降解的、生物兼容性的共轭物能够在药物控释系统、用于低侵入性外科手术的制剂等中用作药物载体和药物载体组份。药物制剂可以是注射用的、植入用的等。在此外另一方面，本发明提供了一种治疗需要其的受试者体内的疾病或病症的方法，其包括将有效量的至少一个本发明的共轭物施用于受试者；其中所述共轭物在生物降解时释放一个或多个治疗剂。在另一项实施方案中，共轭物能够体外、体内和/或离体施用，以治疗患者和/或调节包括(例如)癌的选定细胞群体的生长。在某些实施方案中，可用共轭物治疗的特殊种类的癌包括(但不局限于)：(1)实体瘤，包括(但不局限于)纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮细胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、滑液膜瘤、中皮瘤、依纹氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳突状腺癌、囊腺癌、髓质癌、支气管癌、肾细胞癌、肝胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆氏肿瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、多形性星状细胞瘤、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、寡树突神经胶细胞瘤、脑脊髓膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤、神经胚细胞瘤和视网膜母细胞瘤；(2)血源性癌，包括(但不局限于)急性淋巴性白血病“ALL”、急性淋巴性B-细胞白血病、急性淋巴性T-细胞白血病、急性骨髓胚细胞性白血病“AML”、急性前骨髓细胞性白血病“APL”、急性单核球胚细胞性白血病、急性红血球性白血病、急性巨核胚细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓性白血病“CML”、慢性淋巴性白血病“CLL”、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病，例如，淋巴性骨髓性白血病和淋巴性骨髓细胞性白血病；以及(3)淋巴瘤如何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、沃登斯通巨球蛋白血病(Waldenstrom’smacroglobulinemia)、重链病和真性红血球增多症。在另一项实施方案中，共轭物能够体外、体内和/或离体施用，以治疗自身免疫性疾病，如全身性狼疮、风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化；移植物排斥反应，如肾移植排斥、肝移植排斥、肺移植排斥、心移植排斥和骨髓移植排斥；移植物对抗宿主疾病；病毒感染，如CMV感染、HIV感染和AIDS；以及寄生虫感染，如鞭毛虫症、变形虫症、血吸虫症等。在某些实施方案中，共轭物也可以用于制备用于治疗或缓和病症(诸如，以细胞异常生长为特征者，例如，癌症)的严重性的药物。在某些实施方案中，治疗剂局部递送至特定的靶点细胞、组织或器官。在某些实施方案中，在实施本发明的方法时，共轭物还包含诊断标签或与其结合。在某些示例性的实施方案中，该诊断标签选自：用于γ闪烁图术和PET的放射医药性或放射性同位素；用于核磁共振造影术(MRI)的造影剂；用于计算机断层显像术的造影剂；用于X射线造影法的造影剂；用于超声波诊断方法的试剂；用于中子活化法的试剂；能够反射、散射或影响X射线、超声波、无线电波和微波的片段和荧光团。在某些示例性的实施方案中，共轭物在体内进一步受到监测。诊断标签的实例包括(但不局限于)用于γ闪烁图术和PET的放射医药性或放射性同位素；用于核磁共振造影术(MRI)的造影剂(例如顺磁原子和超顺磁纳米结晶)；用于计算机断层显像术的造影剂；用于X射线造影法的造影剂；用于超声波诊断方法的试剂；用于中子活化法的试剂；以及能够反射、散射或影响X射线、超声波、无线电波和微波的片段；各种光学过程中的荧光团等。诊断的放射医药包括发射γ射线的放射性核素，例如，铟-111、锝-99m和碘-131等。用于MRI(核磁共振造影术)的造影剂包括磁性化合物，例如，顺磁离子、铁、镁、钆、镧、有机顺磁片段以及超顺磁性、铁磁性和反铁磁性化合物，例如，氧化铁胶体、铁氧体胶体等。用于计算机断层显像术和其它基于X射线的造影法的造影剂包括吸收X射线的化合物，例如，碘、钡等。用于基于超声波的方法的造影剂包括能够吸收、反射和散射超声波的化合物，例如，乳液、晶体、气泡等。此外其它的实例包括用于中子活化法的物质，如硼和钆。此外，可采用能够反射、折射、散射或影响X射线、超声波、无线电波、微波和其它可用于诊断过程的射线的标签。荧光标签能够用于光成像。在某些实施方案中，修饰剂包含顺磁离子或基团。另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括制备至少一个本发明的共轭物的水性制剂并且将该制剂肠胃外地注射至受试者。另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括制备包含至少一个本发明的共轭物的植入物，并且将该植入物植入受试者。在某些示例性的实施方案中，该植入物是生物可降解的凝胶基质。另一方面，本发明提供了一种用于治疗需要其的动物的方法，其包括施用根据上述方法的共轭物。另一方面，本发明提供了一种用于引出动物的免疫应答的方法，其包括施用上述方法中的共轭物。另一方面，本发明提供了一种诊断动物的疾病的方法，其包括下列步骤：施用上述方法中的共轭物，其中所述共轭物包含可检测到的分子；和检测该可检测到的分子。在某些示例性的实施方案中，非侵入性地进行所述检测该可检测到的分子的步骤。在某些示例性的实施方案中，使用适合的成像装置进行所述检测该可检测到的分子的步骤。在一项实施方案中，用于治疗动物的方法包括将本发明的生物可降解的、生物兼容性的共轭物作为用于已经由此除去肿瘤或成长的外科伤口的敷料包施用至动物。该生物可降解的、生物兼容性的共轭物敷料包将在复原期间取代肿瘤部位并且随着伤口的愈合而降解和散逸。在某些实施方案中，共轭物与诊断标签结合用于体内监测。如上所述的共轭物可用于动物的治疗性、预防性和分析性(诊断性)治疗。通常，该共轭物旨在肠胃外施用，但是在有些情况下，可以通过其它途径施用。在一项实施方案中，静脉内施用可溶性的或胶体的共轭物。在另一项实施方案中，通过局部(例如，皮下、肌内)注射施用可溶性的或胶体的共轭物。在另一项实施方案中，通过植入或注射施用固体的共轭物(例如，颗粒、植入物、药物递送系统)。在另一项实施方案中，施用包含可检测到的标签的共轭物来研究动物体内标签分布的模式和动力学。在某些实施方案中，本文所公开的任何一个或多个共轭物可用于实施如上所述的任何方法。在某些示例性的实施方案中，共轭物是曲妥珠单抗-PHF-、利妥昔单抗-PHF-或LHRH-PHF-药物共轭物。在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组份时，可以想到该组合物也基本上由所列举的组份组成，或者由所列举的组份组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤时，该过程也基本上由所列举的过程步骤组成，或者由所列举的过程步骤组成。此外，应该理解的是，步骤的顺序或者执行某些动作的顺序并不重要，只要本发明仍然可操作即可。此外，能够同时进行两个或多个步骤或动作。本发明的合成过程可耐受种类广泛的官能团；因此，可以利用各种取代的起始物。该过程通常在整个过程的终点或接近终点时提供合意的最终产物，虽然在某些情况下，合意的是将该化合物进一步转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。用于本发明的共轭物的药物化合物可依各种方式，使用市售的起始物、文献中已知的化合物，或者由容易制备的中间物，通过采用标准的合成方法以及本领域技术人员已知的或本领域技术人员参照本文的教示明显可得知的方法和程序而制备。用于有机分子的制备以及官能团转换和操控的标准合成方法和过程可由相关的科学文献或本领域的标准教科书中获得。虽然并不局限于任何一种或数种来源，经典教科书如并入本文作为参考的Smith,M.B.,March,J.,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,5thedition,JohnWiley&Sons:NewYork,2001；和Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons:NewYork,1999是有用的并且是本领域技术人员已知的有机合成的公认参考书。下面有关合成方法的描述旨在说明(而非限制)用于制备本发明的化合物的通用程序。本发明的共轭物和包含于其中的药物化合物能够通过本领域技术人员熟悉的各种方法便利地制备。带有每一个如本文所描述的通式的本发明的共轭物或化合物可以根据下列过程，由市售的起始物或使用文献中的过程能够制备的起始物制备。这些过程显示了本发明的代表性共轭物的制备。一旦被生产出来，通过上述方法设计、选择和/或最优化的共轭物就能够使用本领域技术人员已知的各种分析法进行特性化，以确定该共轭物是否具有生物活性。例如，通过常规的分析方法(包括但不局限于如下文所描述的分析方法)能够特性化该共轭物，以确定其是否具有预期的活性、结合活性和/或结合特异性。此外，高通量筛选能够用于加速使用这样的分析法的分析。因此，使用本领域中已知的技术，有可能对本文所描述的共轭物分子的活性进行快速筛选。用于执行高通量筛选的通用方法学描述于(例如)Devlin(1998)HighThroughputScreening,MarcelDekker；和美国专利号5,763,263中。高通量分析能够使用一种或多种不同的分析技术包括(但不局限于)下文所描述者。将本文所引用的所有出版物和专利文件并入本文作为参考，就如同将这样的出版物或文件特定地并且个别地并入本文作为参考。出版物和专利文件的引用没有打算承认任何一者作为相关的现有技术，也不构成任何对于其内容或日期的承认。本发明既已通过书面的说明书加以说明，本领域技术人员将会认识到，本发明能够以各种实施方案加以实施并且上述说明以及下列实施例是出于说明性目的，而并非对随附的权利要求加以限制。实施例如本文所描述的共轭物能够通过如上概述的方案以及通过下面实施例中描述的方法制备。除非另有所指，下面某些实施例中使用的术语“含量”是指由预定片段(如连接子、药物分子或PBRM)取代的聚合物单元的摩尔分数。缩略语下列缩略语用于后续的反应方案和合成实施例。该列表并不意味着是囊括申请中所使用的全部缩略语的清单，因为本领域技术人员容易了解的额外的标准缩略语也能够用于合成方案和实施例。Adoa8-氨基-3,6-二氧杂-辛酸AZD83302-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1,6-二氢-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-3-吡啶甲酰胺BOC叔丁氧羰基DICN,N’-二异丙基碳二亚胺DIEAN,N-二异丙基乙胺DCM二氯甲烷DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DTT(2S,3S)-1,4-二巯基丁烷-2,3-二醇EDC1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐GA戊二酸HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐HOBt羟基苯并三唑HPLC高压液相色谱法HPSEC高效尺寸排阻色谱法HPV羟丙基长春地辛2HPV2-羟丙基长春地辛MCC(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)1,4-环己基氨基甲酸酯M-(PEG)12N-顺丁烯二酰亚胺基-PEG12-丙酰胺MWCO截留分子量NHS1-羟基吡咯啶-2,5-二酮NMPN-甲基-2-吡咯啶酮PBS磷酸盐缓冲盐水，0.9％氯化钠PHF聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基甲缩醛)，或PI-1033-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯酚RP-HPLC反相高效液相色谱法SATAN-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯SEC尺寸排阻色谱法SMCC琥珀酰亚胺基-4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯SM(PEG)12琥珀酰亚胺基-([N-顺丁烯二酰亚胺基丙酰胺]-PEG12)-酯-SS-表示共价键合的二硫化物基团SSPy2-(吡啶-2-基二硫基)TCEP三[2-羧乙基]膦TEA三乙胺TFA三氟乙酸通用信息肽EC-1-Adoa-NH2和LTVSPNY-Adoa-NH2购自Creosalus，Louisville，Kentucky。连接子M-(PEG)12-NHS和S-乙酰基-(PEG)12-NHS酯购自QuantaBiodesign，Powell，Ohio。HPLC纯化在PhenomenexGemini5μm250×10mm，5微米，半制备柱上进行，使用下列溶剂系统：溶剂A：水(0.1％TFA)；溶剂B：CH3CN(0.1％TFA)。共轭物的HPV含量通过LC/MS/MS或HPLC测定。共轭物的蛋白质含量通过分光光度法在280nm下测定。-SSPy共轭物中的二硫化物含量在吡啶硫酮释放后(10mMDTT，10分钟，环境温度)通过分光光度法在340nm下测定。共轭物中的SN38含量通过分光光度法在370nm下测定。共轭物的分子量通过SEC测定，以多糖或蛋白质作为分子量标准。通过广泛的浓缩过滤法从残留的未反应的药物聚合物共轭物中分离出PBRM-药物聚合物共轭物。如果有必要，能够进行通过尺寸排阻色谱法的额外的纯化，以除去任何聚集的PBRM-药物聚合物共轭物。通常，PBRM-药物聚合物共轭物典型地含有通过SEC或SDS-PAGE测定的<5％的聚集的PBRM-药物聚合物共轭物；通过SEC测定的<1％的聚合物-药物共轭物；和通过RPHPLC测定的<2％的未共轭PBRM的。使用文献中描述的程序来制备还原的或部分还原的抗体，参见(例如)Francisco等,Blood102(4):1458-1465(2003)。实施例1.30kDaPHF-β-丙氨酸的合成：将PHF(30kDa，4.54g，33.6mmolPHF单体)溶解于150mL无水DMF中，接着添加碳酸双(硝基酚)酯(3.07g，10.1mmol)。于40℃下，将该溶液搅拌4小时。将溶解于水(10mL)中的β-丙氨酸(1.50g，16.8mmol)添加至该PHF混合物中。用TEA将pH调节至7.5-8，并且于23℃下，将反应混合物搅拌18小时，用水稀释至400mL，并且用5NNaOH将pH调节至11。于环境温度下，将所生成的混合物搅拌1小时，将pH调节至6.5，然后用水将该混合物稀释为10％有机物。使用装备有5KBiomax膜过滤器的超滤心纯化产物(30kDaPHF-β-丙氨酸)。将纯化的产物冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(2.07g，产率36％)。由β-丙氨酸取代的PHF单体的摩尔分数为13％，如1HNMR所测定。实施例2.30kDaPHF-GA的合成将N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.268g，2.91mmol)和戊二酸酐(1.375g，12.06mmol)添加至PHF(30kDa，1.48g，10.96mmolPHF单体)在DMA(300mL)和无水吡啶(33.3mL)中所形成的溶液中。于60℃下，将该反应混合物搅拌18小时。于减压下，将溶剂除去，并且将所生成的黏稠油状物纳入水(100mL)中。用5NNaOH将pH调节至pH6.0-6.5。用水将所生成的澄清溶液稀释至200mL，通过0.2微米的过滤器过滤，并且通过使用膜过滤器的超滤法(5000截留分子量)进行纯化。通过冷冻干燥法除去水，以得到作为白色固体的30kDaPHF-GA(1.28g，产率48％)。如1HNMR所测定，由戊二酸取代的总PHF单体单元的分数是96％。实施例3.曲妥珠单抗-MCC衍生物的合成将曲妥珠单抗溶解于PBS缓冲液(1ml，pH7.0)中，然后添加SMCC在DMSO中所形成的溶液(5μL，30mg/ml)。于室温下，将所生成的溶液搅拌2小时。通过使用PBS平衡化PD-10柱的凝胶过滤法纯化曲妥珠单抗-MCC(产率90％)。分析显示出平均5至6个MCC基团连接至一个曲妥珠单抗。如上所述的过程可用于合成其它的PBRM衍生物。实施例4.曲妥珠单抗-M-(PEG)12衍生物的合成将曲妥珠单抗(10mg)溶解于PBS缓冲液(1ml，pH7.0)中，然后添加SM-(PEG)12在DMSO中所形成的溶液(4μL，100mg/ml)。于室温下，将所生成的溶液搅拌2小时。通过使用PBS平衡化PD-10柱的凝胶过滤法纯化曲妥珠单抗-M-(PEG)12(产率～90％)。分析显示出平均5至6个聚乙烯基团连接至一个曲妥珠单抗。所描述的过程可用于合成其它的PBRM衍生物。实施例5.10kDaPHF-GA-SSpy的合成将10kDaPHF-GA(1.63g，11.12mmol；使用实施例2中描述的过程，用PHF10000Da，25％GA制备)溶解于水(10mL)中，并且添加NHS(0.154g，1.33mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后添加EDC的水溶液(0.256g，1.33mmol)，然后添加2-(吡啶-2-基二硫基)乙胺氢盐酸盐(0.297g，1.33mmol)。将所生成的混合物的pH调节至5.5-6.0，然后于23℃下，搅拌18小时，接着通过穿透再生纤维素膜的透析法进行纯化，并且冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(1.66g，86％)。SSpy的含量是3％。实施例6.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH的合成将10kDaPHF-GA-SSpy(289.0mg，0.023mmol；如实施例5中所描述而制备)纳入水(8mL)和乙腈(4mL)的混合物中，并且冷却至0℃。添加NHS(26.4mg，0.230mmol)，然后添加EDC(44.0mg，0.230mmol)和HPV-丙氨酸(131.45mg，0.138mmol，如美国专利公开号2010/0305149，实施例1中所描述而制备)的水溶液。将所生成的混合物的pH调节至6，然后于室温下搅拌过夜。用1MNaHCO3将所生成的混合物的pH调节至7.5，并且添加DTT(37.8mg，0.245mmol)。于23℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，用水稀释至15mL，并且通过穿透再生纤维素膜的透析法进行纯化(3K截留分子量)。产率57％(基于HPV)；7.3重量％的HPV(如HPLC所测定)。在上述过程中，通过用其它的药物片段或药物衍生物取代HPV-丙氨酸，有可能合成其它的药物-聚合物共轭物。实施例7.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成将水(0.5mL)中的10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(11.2mg，如实施例6中所描述而制备)添加至PBS(2mL，pH7.0)中的曲妥珠单抗-MCC(20mg，如实施例3中所描述而制备)。于室温下，在pH7.0下，将该溶液搅拌4小时。通过使用Superpose-6柱，以PBS为洗脱剂的凝胶过滤法纯化所生成的共轭物(75％产率)。如SEC所测定，PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的分子量是约170kDa。通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于曲妥珠单抗的平均摩尔比是约14：1至17：1。就图2和图4中使用的10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)而言，HPV相对于曲妥珠单抗的摩尔比是约19：1至22：1。在上述过程中，通过用其它的PBRM衍生物取代曲妥珠单抗-MCC，有可能合成其它的蛋白质-药物共轭物。通过改变上述实施例中使用的PBRM和药物聚合物的量，还可得到带有各种药物相对于PBRM比例的PBRM-药物聚合物共轭物。实施例8.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)的合成除了用(如实施例4中所描述而制备的)曲妥珠单抗-M-(PEG)12取代曲妥珠单抗-MCC以外，如实施例7中所描述而制备10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12。如通过SEC所测定的PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)共轭物的分子量是约200kDa。通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于曲妥珠单抗的平均摩尔比是约16：1至18：1。实施例9.70kDaPHF-GA-SN-38-丙氨酸-SSpy的合成将70kDaPHF-GA-丙氨酸-SN38(37.4mg，0.254mmol，如US2010/0305149中所描述，使用PHF70000Da，GA20％制备)置于小玻璃瓶中，并且添加2-(吡啶-2-基二硫基)乙胺氢盐酸盐(2.83mg，0.013mmol)和NHS(2.93mg，0.025mmol)，然后添加EDC(7.32mg，0.038mmol)。在30分钟、2小时、4小时和6小时时，添加额外的EDC(7.32mg，0.038mmol)的等分样品，并且将该反应混合物搅拌额外的12小时。通过穿透10kDa再生纤维素膜过滤器的透析法纯化产物(SSpy2％；SN384.8％(重量))。实施例10.LHRH-PEG12-SH的合成将LHRH(10mg)溶解于乙腈:水(1:1，500μL)的混合物中，并且向其中添加PEG12-SATA储液(9.2μL，0.0025mmol，1.9mg)。于环境温度下，将所生成的混合物搅拌3小时。通过RP-HPLC，然后通过冷冻干燥纯化产物(产率60％)。将纯化的LHRH-PEG12-SH(2mg)溶解于水(400μL)中，用TEA将pH调节至11.8，并且于氩气中，将该混合物搅拌40分钟，并且将其用于下一个步骤。实施例11.70kDaPHF-GA-SN-38-丙氨酸-(SS-PEG12-LHRH)的合成将70kDaPHF-GA-SN-38-丙氨酸-SSpy(2mg，如实施例9中所描述而制备)溶解于PBS(0.5mL，50mM，pH＝7.5)。然后，添加LHRH-PEG12-SH(0.8mg，如实施例10中所描述而制备)。于室温下，在pH7.0下，将该混合物搅拌4小时。通过使用10kDa截留再生纤维素膜过滤器的针对PBS(pH7.0)的透析法纯化共轭物。通过HPSEC估算的LHRH含量是65％，带有定量保留的SN38。实施例12.30kDaPHF-GA-顺丁烯二酰亚胺的合成将30kDaPHF-GA(7.98g，50.2mmol，如实施例2中所描述而制备，GA15％)纳入水(502mL)中并且冷却至0℃。添加NHS(0.087g，0.752mmol)，然后添加EDC的水溶液(0.144g，0.752mmol)。用1NNaOH，将pH调节至pH7至8，并且于室温下，将该反应混合物搅拌1小时。于0℃下，添加N-氨乙基-顺丁烯二酰亚胺(0.080g，0.451mmol)，并且将该反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。使该混合物过滤穿透2微米的过滤器，浓缩至200mL，通过采用1L的水清洗的，穿透Biomax(聚醚砜)滤心(5K)的透析法纯化，接着进行冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(2.19g，产率28％)。通过CHN元素分析所测定的顺丁烯二酰亚胺含量是2.6％：(CHN平均值)：C：44.81，H：6.91，N：0.49。实施例13.30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-顺丁烯二酰亚胺的合成将30kDaPHF-GA-顺丁烯二酰亚胺(271mg，7.86μmol，如实施例12中所描述而制备)纳入水(8mL)和CH3CN(4mL)的混合物中，并且冷却至0℃。添加NHS(9.04mg，0.079mmol)，然后添加EDC(15.1mg，0.079mmol)和HPV-丙氨酸(104mg，0.109mmol，如美国专利公开号2010/0305149，实施例1中所描述而制备)在水(2mL)中所形成的水溶液。将所生成的混合物的pH调节至6.0，然后，于室温下搅拌过夜。通过HPLC分析(于245nm处检测)，监视反应的进展，并且在19和22小时时，添加额外的EDC(15.1mg，0.079mmol)在水中的等分样品。用水将该反应混合物稀释至15mL，并且通过采用5％NaCl/10％CH3CN(3×10mL)和水(2×10mL)洗脱的，穿透再生纤维素膜(5K)的透析法纯化该反应混合物。将样品稀释至10mL并且冷冻，以得到245mg的标题化合物，产率93％。HPV相对于聚合物的平均摩尔比是约24：1至28：1。实施例14.EC-1-Adoa-M-(PEG)12的合成将M-(PEG)12-NHS(63μL，4.1mg，4.7μmol)在CH3CN中的储液(0.064mg/mL)添加至EC-1-Adoa-NH2(10mg，415μmol)在CH3CN/H2O/DMSO(750μL，7：7：1)中所形成的混合物中。将pH调节至7.4，然后添加DMSO(50μL)和NMP(50μL)，使得该混合物更加均匀。在氩气下，将该混合物避光搅拌过夜。添加额外的新鲜制备的M-(PEG)12-NHS储料(0.077mg/mL)的等分样品(13μL，1mg)，并且将所生成的混合物搅拌30分钟。通过HPLC(梯度：10％溶剂B至90％溶剂B，历时25分钟)纯化粗制的产物。在16分钟时洗脱出标题化合物，并且将其浓缩，以得到2mg的无色固体。ESI-MS，C146H209N27O50S2，计算值：801.1(M+4H+)，实测值：802.1。实施例15.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(EC-1-Adoa-M-(PEG)12)的合成将肽EC-1-Adoa-M-(PEG)12(1mg，0.31μmol，如实施例14所描述而制备)于NMP(50μL)所形成的溶液，添加至10kDaPHF-GA-(HPV-氨酸丙氨酸)-SH(2mg，0.12μmol，如实施例6所描述而制备，10kDaPHF，GA26％，HPV7.4％，SH3％)于400μL水所形成的溶液中。将pH调节至7.4，并且于氩气中，将该反应混合物搅拌直到通过HPSEC未观察到有进一步的肽并入为止(2小时，37％肽)。用氯化钠(1％，10mL)稀释该反应混合物，然后通过离心过滤法(3000Da截留膜)，予以浓缩至2mL。用PBS(25mM，8mL)稀释该溶液并且予以浓缩至1.5mL，而得到含有0.373mMHPV的标题化合物。实施例16.LTVSPNY-Adoa-PEG12-硫酯的合成将新鲜制备的S-乙酰基-PEG12-NHS(350mg/mL)在DMSO中所形成的储液(46μL，20.8μmol，16.1mg)添加至LTVSPNY-Adoa-NH2(10mg，10.7μmol)在CH3CN/H2O(500μL，1：1)中所形成的溶液中。将pH调节至6.5-7.0，并且将该反应混合物搅拌过夜。将pH调节至7.5-8.0，并且将该反应混合物搅拌～2小时。通过HPLC(梯度：10％溶剂B至70％溶剂B，历时25分钟)纯化粗制的产物，在浓缩之后得到9mg作为无色固体的标题化合物(产率51％)。ESI-MS，C78H126NaO28S，计算值：845.9，实测值：845.9(M+H++Na+)。实施例17.30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(LTVSPNY-Adoa-PEG12)的合成将LTVSPNY-Adoa-PEG12-硫酯(0.57mg，0.34μmol，如实施例16中所描述而制备)溶解于水(500μL)中，并且将pH调节至11.8。在氩气下，将该溶液搅拌30分钟，并且将pH降低至5-5.5。向其中添加30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-顺丁烯二酰亚胺(2.5mg，0.057mmol，如实施例13中所描述而制备，GA15％，顺丁烯二酰亚胺2.6％，HPV5％)在水(62.5μL)中所形成的溶液。将pH调节至7.6，然后在氩气中，将该反应混合物搅拌，直到通过HPSEC未观察到进一步的肽合并为止(3小时，15％肽合并)。然后用1％NaCl稀释该反应混合物，并且通过0.2μM注射式过滤器进行过滤。通过穿透5kDa截留分子量膜的搅拌式过滤法(stircellfiltration)纯化粗制的产物，以得到标题化合物的溶液。实施例18.30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH的合成将30kDaPHF-GA-SSpy(26.2mg，0.72μmol，如实施例5中所描述，使用30kDaPHF、GA10％、SSpy4.8％而制备)纳入水(3mL)和乙腈(3mL)的混合物中，并且冷却至0℃。添加NHS(0.83mg，7.16μmol)，接着添加EDC(1.37mg，7.16μmol)和HPV-丙氨酸(10.2mg，10.7μmol，如美国专利公开号2010/0305149，实施例1中所描述而制备)的水溶液。将所生成的混合物的pH调节至6.0，然后在室温下，将该混合物搅拌过夜。用1MNaHCO3将pH调节至7.5，并且添加DTT(11.7mg，0.076mmol)。在23℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，用水稀释至15mL，并且通过使用再生纤维素膜(30kDa截留分子量)的透析法纯化。产率82％(基于HPV)；20.6重量％HPV(如HPLC所测定)。实施例19.30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成将水(0.5mL)中的30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(11.2mg，如实施例18中所描述而制备)添加至PBS(2mL，pH7.0)中的曲妥珠单抗-MCC(20mg，如实施例3中所描述而制备)中。在室温下，在pH7.0下，将该溶液搅拌4小时。通过采用PBS作为洗脱剂的使用Superpose-6柱的凝胶过滤法纯化所生成的共轭物。通过HPLC所测定的HPV含量是约10：1至12：1的HPV相对于抗体的平均摩尔比。实施例20.70kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH的合成除了使用70kDaPHF-GA-SSpy(GA10％，SSpy4.8％，58.2mg，0.727μmol，如实施例5中所描述而制备)、NHS(0.843mg，7.27μmol)、EDC(1.39mg，7.27μmol)和HPV-丙氨酸(10.4mg，10.9μmol)以外，如实施例18中所描述而制备70kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH。产率82％(基于聚合物)；10.9重量％HPV。实施例21.70kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(20mg，如实施例3中所描述而制备)和70kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(11.2mg，如实施例20中所描述而制备)以外，如实施例19中所描述而制备标题化合物。通过HPLC所测定的HPV含量显示出约47：1至50：1的HPV相对于抗体的平均摩尔比。实施例22.(S)-2HPV的合成在0℃下，将甲醇(5mL)中的长春花碱去乙酰基酰肼(400mg，0.520mmol，如J.Med.Chem.,21,88-96,1978中所描述而制备)与1NHCl(15mL)并合，然后一次性加入全部的亚硝酸钠(93mg，1.353mmol)。将该反应混合物搅拌12分钟，接着在0℃下，用饱和的NaHCO3将pH调节至7.6。用DCM(3×50ml)萃取该反应混合物。用盐水清洗合并的DCM级分，经MgSO4干燥并且穿透MgSO4滤垫进行过滤。将体积减少至10ml，并且取5ml用于与(S)-1-氨基-2-丙醇偶合。在氩气中，将无水DCM(2mL)中的(S)-1-氨基-2-丙醇(205μL，2.6mmol)逐滴地添加至(如上所述而制备的)长春花碱去乙酰基二叠氮化物的冷却搅拌的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌数小时，然后使其到达室温。LC/MS显示出转化为标题化合物。将粗制的反应混合物直接应用于CombiFlash柱(40g柱)，用于纯化。采用乙酸乙酯(1％TEA)调节CombiFlash柱。在进样之后，起始的条件持续2分钟，接着在10分钟期间内，梯度由10％MeOH(1％TEA)至乙酸乙酯(1％TEA)，然后保持。在～12分钟时洗脱出标题化合物。将洗脱液浓缩，以得到96mg(产率46％)。m/z(+)812.4。实施例23.(R)-2HPV的合成除了使用(R)-1-氨基-2-丙醇(205μl，2.6mmol)替代(S)-1-氨基-2-丙醇以外，如实施例21中所描述而制备标题化合物，以得到97mg(产率46％)。实施例24.(PI-103)-4-(2-氨乙基)哌嗪-1-羧酸酯二盐酸盐的合成将4-硝基苯基氯甲酸酯(35mg，0.172mmol)添加至PI-103(50mg，0.144mmol)和TEA(60μL，0.431mmol)在干燥DMF(2.5mL)中所形成的混合物中，并且在室温下搅拌所生成的混合物。45分钟后，添加2-哌嗪-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.244mmol)，然后在室温下，将该反应混合物搅拌过夜，接着在高真空下，将溶剂除去。将残留物溶解于DCM(50mL)中，然后依序用水(15mL)和盐水(15mL)清洗。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。在硅胶上(4gCombiFlash柱，MeOH：DCM(0％甲醇1-2分钟，接着是至7％MeOH的梯度，历时15分钟)纯化粗制的产物，以得到作为无色薄膜的BOC保护的氨基甲酸酯。ESI-MS：C31H38N7O6，计算值：604.3(M+H+)，实测值：604.3。将DCM(5mL)和二氧六环(5mL)中的4MHCl添加至该纯化的BOC保护的氨基甲酸酯中。在室温下，将该混合物搅拌1小时，然后在真空中进行浓缩。将该脱保护的PI-103产物溶解于水中，然后进行冷冻干燥，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(69mg，总产率83％)。ESI-MS：C26H30N7O4，计算值：504.2(M+H+)，实测值：504.2。实施例25.(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯盐酸盐的合成除了采用较小规模的PI-103(25mg)进行合成并且使用BOC-1,4-二氨基丁烷(23mg，0.122mmol)替代2-哌嗪-1-基-乙基-氨基甲酸叔丁酯以外，如实施例24中所描述而进行标题化合物的制备，以得到标题化合物(13mg，总产率36％)。ESI-MS：C24H27N6O4，计算值：463.2(M+H+)，实测值：463.2。实施例26.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯-SH的合成将NHS(18μL，CH3CN中的96mg/ml储液，1.7mg)、EDC(78μL，水中的新鲜制备的储液，37.3mg/mL，2.9mg)，添加至10kDaPHF-GA-SSpy(GA25％，SSpy3.8％，30mg，2.38μmol，如实施例5中所描述而制备)在1：1的CH3CN/H2O(400μL)中所形成的溶液中，接着添加(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯盐酸盐(5.35mg，10.7μmol，如实施例25中所描述而制备)在1：1的CH3CN/H2O(200μL)中所形成的溶液。添加额外的CH3CN(100μL)，以改善溶解度。将pH调节至5.7-5.8，并且在室温下，将该混合物搅拌1小时。添加额外的CH3CN(100μL)并且持续搅拌过夜。粗制的反应混合物的HPLC分析显示出92％的(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯的合并。将pH调节至6.0，然后用1％含水NaCl(10mL)稀释该粗制的混合物，并且穿透0.2μm注射式过滤器进行过滤。通过在3kDaMWCO再生纤维素膜上的搅拌式细胞过滤法纯化该粗制的产物，然后冷冻干燥，以得到无色固体(26mg，1.82μmol，产率76％)。将该产物(26mg，1.82μmol)溶解于PBS(25mM，pH7，1mL)中，然后用DTT(10.4mg，0.067mmol)处理。在室温下，将该混合物搅拌约1小时，然后通过穿透3kDaMWCO再生纤维素膜的搅拌式细胞过滤法进行纯化，以得到标题化合物的水溶液。实施例27.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(10mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-氨基丁基氨基甲酸酯-SH(11.2mg，如实施例26中所描述而制备)以外，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题共轭物。实施例28.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-氨基甲酸酯-SH的合成除了使用10kDaPHF-GA-SSpy(GA25％，SSpy3.8％，30mg，3.38μmol，如实施例5中所描述而制备)、NHS(1.7mg，15μmol)、EDC(2.88mg，15μmol)和(PI-103)-4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸酯二盐酸盐(5.49mg，9.52μmol，如实施例24中所描述而制备)以外，以与实施例26中所描述者类似的方式制备标题化合物。产率80％。实施例29.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-氨基甲酸酯-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(10mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-氨基甲酸酯-SH(11.2mg，如实施例28中所描述而制备)，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题共轭物。实施例30.(PI-103)-4-氨基丁基碳酸酯盐酸盐的合成在氩气中，将4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(24.2mg，0.128mmol)和TEA(18.1μL，0.13mmol)在干燥THF(1mL)中所形成的溶液添加至三光气(13.6mg，0.046mmol)在干燥THF(0.5mL)中所形成的冰冷溶液中。在0℃下搅拌1小时后，将该粗制的氯甲酸酯缓慢地添加至PI-103(25mg，0.072mmol)和TEA(15.1μL，0.108mmol)在NMP(0.5mL)中所形成的溶液中。数分钟后，在真空中，将THF除去并且添加NMP(0.5mL)，使该混合物更加均匀。在室温下，将所生成的混合物搅拌过夜。添加额外的氯甲酸酯(如上所述，由45mgBOC-醇制备)和TEA(15μL)，并且将该反应混合物搅拌40分钟，在该时间点，LC/MS显示出95％转化为合意的产物。用DCM(150mL)稀释该反应混合物，然后用水(2×50mL)和盐水(50mL)清洗。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。在硅胶(4gCombiFlash柱，EtOAc：己烷，0％EtOAc1分钟，然后至80％EtOAc的梯度，历时16分钟)上纯化该粗制的产物，以得到26mg无色薄膜。产率64％。ESI-MS：C29H34N5O7，计算值：564.3(M+H+)，实测值：564.1。将BOC保护的碳酸酯溶解于DCM(2mL)中，然后用二氧六环(4mL)中的4MHCl处理。将所生成的混合物搅拌3.5小时，然后在真空中浓缩。使脱保护的甲酸酯从水：CH3CN中冷冻干燥，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(21.9mg，产率96％)。ESI-MS：C24H26N5O5，计算值：464.2(M+H+)，实测值：464.1。实施例31.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-氨基丁基甲酸酯-SH的合成除了使用10kDaPHF-GA-SSpy(GA25％，SSpy3.8％，30mg，3.38μmol，如实施例5中所描述而制备)、NHS(1.7mg，15μmol)、EDC(2.88mg，15μmol)和(PI-103)-4-氨基丁基碳酸酯盐酸盐(5.35mg，10.7μmol，如实施例30中所描述而制备)以外，以与实施例26中所描述者类似的方式制备标题化合物。产率76％。实施例32.10kDaPHF-GA-(PI-103)-4-氨基丁基碳酸酯-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(10mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(PI-103)-(4-氨基丁基碳酸酯)-SH(11.2mg，如实施例31中所描述而制备)以外，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题共轭物。产率30％。实施例33.(PI-103)-(S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐的合成将HATU(32.7mg，0.086mmol)、DIEA(30.2μL，0.173mmol)和BOC-Val-OH(0.086mmol，18.7mmol)在NMP中所形成的混合物添加至PI-103(25mg，0.072mmol)在NMP(～750μL)中所形成的溶液中。在室温下，将所生成的混合物避光搅拌3天。然后，添加BOC-Val-OH(15.6mg，0.072mmol)、HATU(27.4mg，0.072mmol)和DIEA(25.1μL，0.144mmol)在NMP(200μL)中所形成的溶液。在50℃下，将该反应混合物搅拌～18小时，然后添加DMAP(0.072mmol，8.8mg)。在50℃下，将该混合物搅拌额外的1.5小时，接着用稀释的酸淬灭反应。用DCM稀释该反应混合物，然后用水(2×50mL)和盐水(50mL)清洗。在硅胶上(4gCombiFlash柱，EtOAc：Hex，0％EtOAc保持1分钟，然后至50％EtOAc的梯度，历时16分钟)纯化该BOC保护的缬氨酸酯。将该BOC保护的缬氨酸酯溶解于DCM(5mL)中，然后用二氧六环(5mL)中的4MHCl处理。在室温下，将该混合物搅拌6小时，然后在真空中浓缩至干。将该脱保护的缬氨酸酯从水：CH3CN中冷冻干燥，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(13.6mg，总产率39％)。ESI-MS：C24H26N5O4，计算值：448.2(M+H+)，实测值：448.2。实施例34.10kDaPHF-GA-(PI-103)-(S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯-SH的合成除了使用10kDaPHF-GA-SSpy(GA25％，SSpy3.8％，41.1mg，3.38μmol，如实施例5中所描述而制备)、NHS(2.81mg，25μmol)、EDC(4.85mg，25μmol)和(PI-103)-(S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐(6.38mg，13μmol，如实施例33中所描述而制备)以外，以与实施例26中所描述者类似的方式制备标题化合物。实施例35.10kDaPHF-GA-((PI-103)-(S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(10mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(PI-103)-(S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯-SH(11.2mg，如实施例34中所描述而制备)以外，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题共轭物。实施例36.(AZD8330)-(S)-2-氨基丙酸酯盐酸盐的合成将DIC(20.5mg，0.163mmol)添加至BOC-Ala-OH(6.15mg，0.325mmol)在干燥THF(1.5mL)中所形成的溶液中。在氩气中，将所生成的混合物冷却至0℃并且搅拌10-15分钟。添加AZD8330(50mg，0.108mmol)和DMAP(1.3mg，0.0108mmol)在干燥THF(1.5mL)中所形成的混合物，并且在室温下，将该反应混合物避光搅拌1.5小时。用EtOAc稀释该反应混合物，然后用饱和的NH4Cl接着是盐水清洗。将有机相经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。在硅胶上(Combiflash柱，丙酮：DCM，0％丙酮保持1-2分钟，然后至20％丙酮的梯度)纯化粗制的产物，以得到37mg无色固体。将该固体溶解于DCM(5mL)中，然后用二氧六环(10mL)中的4MHCl处理。在室温下，将该混合物避光搅拌大约5小时。在真空中除去溶剂，并且将残留物冷冻干燥，以得到作为浅橘色固体的标题化合物(22.4mg，总产率39％)。实施例37.10kDaPHF-GA-(AZD8300)-(S)-2-氨基丙酸酯-SH的合成除了使用10kDaPHF-GA-SSpy(GA25％，SSpy3.8％，30mg，3.38μmol，如实施例5中所描述而制备)、NHS(1.7mg，15μmol)、EDC(2.88mg，15μmol)和(AZD8300)-(S)-2-氨基丙酸酯盐酸盐(6.44mg，9.9μmol，如实施例36中所描述而制备)以外，以与实施例26中所描述者类似的方式制备标题化合物。实施例38.10kDaPHF-GA-(AZD8330)-(S)-2-氨基丙酸酯-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(10mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(AZD8330)-(S)-2-氨基丙酸酯盐酸盐-SH(15.2mg，如实施例37中所描述而制备)以外，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题化合物。AZD8330相对于抗体的平均摩尔比是是约2：1至6：1。实施例39.1-氨基丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F三氟乙酸盐的合成将二异丙基碳二亚胺(68.5μL，0.422mmol)添加至在5mL二氯甲烷中的奥瑞斯他汀F(150.0mg，0.201mmol)和HOBt(32.6mg，0.241mmol)中。在0℃下，将该混合物搅拌10分钟，在该时间点可观察到沉淀物。添加2mL二氯甲烷中的-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(881.0mg，5.03mmol)。在45℃下，在密封的小玻璃瓶中搅拌该反应混合物，并且通过LCMS监测反应的进展。在2.5和6小时时，添加额外的HOBt(30.0mg，0.222mmol)，并且将该混合物搅拌18小时。添加额外的HOBt(54.3mg，0.402mmol)和二异丙基碳二亚胺(43.1mg，0.342mmol)，并且在45℃下，将该混合物搅拌额外的9小时，在该时间点，LCMS显示出起始物完全消失。在减压下除去溶剂并且将残留物溶解于3mLDMF中。通过制备型HPLC(10-90溶剂B梯度，历时10分钟，用0.1％TFA/水，0.1％TFA/CH3CN洗脱)纯化样品。通过冷冻干燥法除去水，以得到作为白色固体的标题化合物。将1-(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F(150mg，0.166mmol)纳入二氯甲烷(5mL)中并且添加2,2,2-三氟乙酸(0.256mL，3.32mmol)中。在23℃下，将该混合物搅拌30分钟，在该时间点，LC/MS显示出完全转化。在减压下，将溶剂减少至1mL。将该溶液逐滴地添加至搅拌中的乙醚中，得到作为白色固体的标题化合物(27.5mg，0.027mmol，16％)，通过过滤将其收集。实施例40.10kDaPHF-GA-(1-氨基丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F)-SH的合成将如实施例5中所描述而制备的10KPHF-GA(28％)-SSpyr(10％)(76.0mg，5.93μmol)纳入水(5mL)和乙腈(3mL)中并且冷却至0℃。添加NHS(500μL水中的6.82mg，0.059mmol)，接着添加1-氨基丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F三氟乙酸盐(27.5mg，0.027mmol，如实施例39中所描述而制备)和EDC(500μL水中的11.4mmol，0.059mmol)。用0.1NNaOH，将pH调节至6，并且将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用1MNaHCO3，将pH调节至7.5，并且添加(2S,3S)-1,4-二巯基-2,3-丁二醇(100mg，0.648mmol)。在23℃下，将该混合物搅拌30分钟，用水稀释至15mL，并且通过采用1％NaCl/水(3×10mL)和水(3×10mL)洗脱的穿透3K再生纤维素膜的透析法进行纯化。将样品(76mg)稀释至5mL并且将其储存于2-8℃下。实施例41.10kDaPHF-GA-(1-氨基丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成除了使用曲妥珠单抗-MCC(5mg，如实施例3中所描述而制备)和10kDaPHF-GA-(1-氨基丙烷-2-基-奥瑞斯他汀F)-SH(4.44mg，如实施例40中所描述而制备，GA19％，SH4.8％)，以与实施例7中所描述者类似的方式制备标题共轭物。实施例42.RD-S1-BOC-胺的合成将RD-S1(48.5mg，0.055mmol，根据WO2008/138561中所描述的过程而制备)纳入CH2Cl2(1mL)中，并且将该溶液冷却至0℃。添加EDC(0.127mL，0.82mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(33.4mg，0.273mmol)。在0℃下，将该反应混合物搅拌20分钟，然后添加2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(0.094mL，0.546mmol)。使该反应混合物温热至室温并且搅拌24小时。通过采用0.1％TFA/CH3CN和0.1％TFA/水洗脱的制备型HPLC纯化样品，接着冷冻干燥，以得到作为米黄色固体的标题化合物(20.3mg，产率40％)。实施例43.RD-S1-胺的合成将RD-S1-BOC-胺(20.3mg，0.022mol，如实施例42中所描述而制备)纳入CH2Cl2(0.500mL)中并且冷却至0℃。逐滴地添加2,2,2-三氟乙酸(200μL，2.61mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将生成的油状物纳入CH2Cl2中，接着添加乙醚，以得到作为米黄色固体的标题化合物(18.1mg，产率100％)。实施例44.PHF-GA-RD-S1-胺-SH的合成将PHF-GA-SSpy(40.2mg，3.19μmol，如实施例5中所描述而制备的PHF-GA-SSpy)纳入水(2mL)和CH3CN(2mL)的混合物中，并且冷却至0℃。添加NHS(3.67mg，0.032mmol)，然后添加EDC(6.12mg，0.032mmol)和RD-S1-胺(18.1mg，0.019mmol，如实施例43中所描述而制备)在水(1mL)中所形成的溶液。将所生成的混合物的pH调节至6.0至6.5，然后在室温下搅拌过夜。用1MNaHCO3将pH调节至7.5，并且添加DTT(10mg，0.065mmol)。在室温下，将该反应混合物搅拌30分钟，用水稀释至15mL，穿透2微米过滤器过滤，并且通过采用1％NaCl/水(3×10mL)接着是水(2×10mL)清洗的使用再生纤维素膜(3K截留分子量)的透析法进行纯化。以61％的产率制备标题化合物(基于土布立辛)。SH含量3.8％。在上述过程中，用其它的药物片段或药物衍生物取代RD-S1-胺，有可能合成其它的药物-聚合物共轭物。实施例45.XMT-A2的合成在0℃下，在氩气中，将TEA(1.88μL，0.013mmol)添加至XMT-A1(5.03mg，6.74μmol)在DMF(33μL)中所形成的溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后添加DMF(20μL)中的肼基甲酸(2-(吡啶-2-基二硫基)乙酯(2.48mg，10.1μmol)以及HATU(3.85mg，10.1μmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌2.5小时，用水(750μL)和CH3CN(1mL)的混合物稀释，然后通过采用0.1％TFA/CH3CN和0.1％TFA/水洗脱的制备性HPLC纯化，接着进行冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(8.64mg，产率65.2％)。实施例46.XMT-A3的合成将XMT-A2(11.9mg，0.012mmol，如实施例45中所描述而制备)溶解于DMF(0.3mL)中，并且在0℃下，添加DMF(0.3mL)中的11-氨基十一碳烷-1-硫醇盐酸盐(29.5mg，0.123mmol)。将该反应混合物温热至室温并且搅拌2天，用水(2mL)稀释并且通过制备型HPLC进行纯化，接着冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(6.02mg，产率46％)。实施例47.70kDaPHF-GA-(XMT-A3)的合成将70kDaPHF-GA(57.4mg，0.217mmol，如实施例2中所描述，使用70kDaPHF、9％GA而制备)溶解于水(2.17mL)和DMF(0.05mL)的混合物中。添加DMF(0.05mL)中的XMT-A3(12.8mg，10.9μmol，如实施例46中所描述而制备)并且将pH调节至5至6。将所生成的溶液冷却至0℃，并且在4小时期间内，逐份地添加EDC(4.16mg，0.022mmol)。在pH5.0至6.0下，将该反应混合物搅拌6小时。通过采用水洗脱的尺寸排阻色谱法进行纯化，以得到标题化合物(40mg，5重量％土布立辛)。实施例48.奥瑞斯他汀类F-羟丙基酰胺的合成将奥瑞斯他汀F(150mg，0.201mmol)、HATU(153.0mg，0.402mmol)和二异丙基乙胺(108μL，0.603mmol)纳入DMF(5mL)中，并且添加3-氨基-1-丙醇(45.9μL，0.603mmol)。在23℃下，将该混合物搅拌45分钟，在该时间点，LCMS分析显示出起始物完全消失。在高真空中，将体积减少至1.4mL，接着通过制备型HPLC(10-90溶剂B梯度，历时20分钟，采用0.1％TFA/水、0.1％TFA/CH3CN洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(109mg，产率68％)。实施例49.奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺Boc-L-丙氨酸的合成将BOC-L-丙氨酸(117.0mg，0.618mmol)和DMAP(94.0mg，0.772mmol)纳入二氯甲烷中，然后添加二异丙基碳二亚胺(52.6μL，0.340mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且搅拌10分钟，然后添加奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺(124mg，0.154mmol，如实施例48中所描述而制备)。将该反应混合物温热至23℃并且搅拌18小时。通过制备型HPLC纯化，接着通过冷冻干燥除去水，以得到作为米黄色固体的标题化合物(112mg，产率75％)。实施例50.奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸的合成将奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺Boc-L-丙氨酸(112mg，0.115mmol，如实施例49中所描述而制备)纳入二氯甲烷(3mL)中并且添加过量的三氟乙酸。在23℃下，将该混合物搅拌1小时，并且在高真空下除去溶剂。将所生成的油状物纳入二氯甲烷(1.5mL)中并且从乙醚(30mL)中沉淀析出，以得到作为白色固体的标题化合物(96.2mg，85％)。实施例51.10KPHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)的合成将10KPHF-GA(28％)-SSPyr(10％)(135.0mg，10.49μL，如实施例5中所描述而制备)纳入水(8mL)和乙腈(4mL)中并且冷却至0℃。添加1-NHS(12.07mg，0.105mmol)，接着添加EDC(20.11mg，0.105mmol)和奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸(52.02mg，0.047mmol，如实施例50中所描述而制备)。用0.1NNaOH将pH调节至6，并且在23℃下，将该混合物搅拌18小时。用1MNaHCO3将pH调节至7.5，并且添加(2S,3S)-1,4-二巯基-2,3-丁二醇(90mg，0.583mmol)。在23℃下，将该混合物搅拌30分钟，然后用水稀释至15mL。通过采用1％NaCl/水(3×10mL)和水(3×10mL)洗脱的穿透3K再生纤维素膜的透析法纯化该物质。将样品稀释至5mL并且储存于2-8℃下(145.0mg，奥瑞斯他汀F14.06mg/mL)。实施例52.10kDaPHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成将水(10mL)中的10kDaPHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)(106mg，如实施例51中所描述而制备)添加至曲妥珠单抗-MCC(400mg，如实施例3中所描述而制备)。在室温下，在pH7.0下，将该溶液搅拌4小时。通过采用PBS作为洗脱剂的使用Superpose-6柱的凝胶过滤法纯化所生成的产物(产率50％)。通过SEC所测定的PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)的分子量是约170kDa。通过LC-MS所测定的奥瑞斯他汀F含量显示出奥瑞斯他汀F相对于抗体的平均摩尔比是约20：1至22：1。就图3中使用的10kDaPHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)而言，奥瑞斯他汀F相对于曲妥珠单抗的比例是约20：1至22：1，并且就图8中使用者而言，奥瑞斯他汀F相对于曲妥珠单抗的比例是约24：1至28：1。实施例53.利妥昔单抗-MCC衍生物的合成如实施例3中所描述而制备标题化合物，使用利妥昔单抗替代曲妥珠单抗。分析显示出平均5至6个MCC基团连接至一个利妥昔单抗。实施例54.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(利妥昔单抗-MCC)的合成除了使用利妥昔单抗-MCC(如实施例53中所描述而制备)替代曲妥珠单抗-MCC以外，使用实施例7中描述的过程制备标题化合物。通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于利妥昔单抗的平均摩尔比是约12：1至15：1。实施例55.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(5：1)的合成使用实施例7中描述的过程制备标题化合物，但是通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于抗体的平均摩尔比是约5：1。实施例56.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(10：1)的合成使用实施例7中描述的过程制备标题化合物，但是通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于抗体的平均摩尔比是约10：1。实施例57.10kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(20：1)的合成使用实施例7中描述的过程制备标题化合物，但是通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于抗体的平均摩尔比为约20：1。实施例58.曲妥珠单抗-F(ab)2的合成根据生产商(Pierce)的指示，由固定的胃蛋白酶(15mL沉实胶体)和曲妥珠单抗(440mg，2.4μmol)制备曲妥珠单抗-F(ab)2，以得到标题化合物(265.2mg，产率100％)。实施例59.30kDaPHF-GA-SSPyr-(HPV-丙氨酸)的合成将69μL(37μmol)新鲜制备的NHS储液(62.4mg/mL，在CH3CN中)，然后是EDC储液(150μL(37μmol)，47.3mg/mL，在水中)添加至30kDaPHF-GA(54mg，1.49μmol，如实施例2中所描述而制备，在2mLCH3CN：H2O(1：1))的溶液中。添加HPV-丙氨酸盐酸盐(21.3mg，22μmol，如美国专利公开号2010/0305149，实施例1中所描述而制备)在500μLCH3CN：水(1：1)中所形成的溶液，然后将该反应混合物的pH调节至5.8。通过SECHPLC(于270nm处检测)监视反应，并且在18小时(7mg，0.037mmol)和19小时(4.5mg，0.023mmol)时，添加额外的EDC。用30mL1％NaCl稀释该反应混合物，使CH3CN降为总反应体积的4％。通过注射器，将该粗制的混合物穿透0.2μm膜过滤，然后通过在5000MWCO膜(再生纤维素)上采用1％NaCl清洗的搅拌式过滤法进行纯化，直到通过SECHPLC未观察到小分子为止。将纯化的物质最终浓缩至2.5mL并且作为1％NaCl溶液储存于-20℃下。产率86％(基于HPV)。HPV相对于聚合物的平均摩尔比是约11：1至15：1。实施例60.30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab)的合成将一等分样品(138μL，0.467mg)的新鲜制备的TCEP储料(3.38mg/mL，在Et3NHOAc缓冲液中)添加至PBS(pH7)中的曲妥珠单抗-F(ab)2(3.44mL，0.325μmol的10.4mg/mL储料，如实施例58中所描述而制备)。在37℃下，将该混合物孵育1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在已采用Et3NHOAc缓冲液预平衡的PD10柱上纯化。添加30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SSPyr(600μL的6.2mgHPV当量/mL储料，3.72mgHPV当量)在1％NaCl中所形成的溶液，并且在室温下，将该溶液混合数小时。首先通过在10kDaMWCO膜上的离心法纯化所生成的共轭物，并且任选地通过凝胶过滤法纯化。通过SEC所测定的PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab)共轭物的分子量是约108kDa(以多糖作为分子量标准)。通过HPLC所测定的HPV含量显示出HPV相对于曲妥珠单抗-Fab的平均摩尔比是约5：1至8：1。就图5中使用的30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab)而言，HPV相对于曲妥珠单抗-Fab的摩尔比是约10：1至14：1。实施例61.(S)2-羟丙基酰胺-奥瑞斯他汀F的合成将HATU(51.0mg，0.134mmol)添加至奥瑞斯他汀F(50mg，0.067mmol)在DMF(4mL)中所形成的冰冷溶液中，并且将所生成的混合物冷却搅拌20分钟。向其中添加(S)-1-氨基-2-丙醇(10.07mg，0.134mmol)，然后是DIEA(0.035mL，0.201mmol)，并且将该混合物冷却搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC进行纯化，接着进行冷冻干燥，以得到作为白色无定形固体的作为TFA盐的标题化合物(47mg，产率76％)。M/z＝803.4。实施例62.(R)2-羟丙基酰胺-奥瑞斯他汀F的合成如实施例61中所描述而制备标题化合物，但是使用(R)-1-氨基-2-丙醇(10.07mg，0.134mmol)替代(S)-1-氨基-2-丙醇(49mg，产率80％)。M/z＝803.4。实施例63.XMT-A4脯氨酸酯的合成将DIC(2.018μL，0.013mmol)添加至(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯啶-2-羧酸(2.79mg，0.13mmol)在DMF(250μL)中所形成的冰冷溶液中，并且将所生成的混合物搅拌15分钟，然后将其添加至XMT-A4(5mg，6.48μmol)和DMAP(2.374mg，0.019mmol)在DMF(250μL)中所形成的溶液中。将该反应混合物冷却搅拌，然后在室温下搅拌。4小时后，添加100μLDMF中的另一等分样品的(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯啶-2-羧酸(2.79mg，0.013mmol)、DIC(2.018μL，0.013mmol)，并且在室温下持续搅拌过夜。通过HPLC纯化粗制的产物，接着进行冷冻干燥，以得到作为白色无定形固体的Boc保护的XMT-A4(4.4mg，产率63％)。M/z＝969.4。将TFA(31.3μL，0.406mmol)添加至Boc保护的XMT-A4化合物与2,2,2-三氟乙酸(1：1)(4.4mg，4.06μmol)在DCM(300μL)中所形成的冰冷溶液中，并且将所生成的混合物冷却搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，溶解于乙腈中并且冷冻干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(2.3mg，产率58％)。M/z＝869.4。实施例64.奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺的合成将DIC(0.052ml，0.335mmol)、3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(117mg，0.670mmol)和DMAP(82mg，0.670mmol)添加至在冰/盐浴中冷却的奥瑞斯他汀F(100mg，0.134mmol)在DCM(5ml)中所形成的溶液中，并且将所生成的混合物冷却搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。先后通过HPLC纯化该反应混合物，接着进行冷冻干燥，以得到作为白色无定形固体的氨基甲酸叔丁酯保护的标题化合物(121mg，产率89％)。M/z＝903.5。将TFA(500μl，6.49mmol)添加至氨基甲酸叔丁酯保护的标题化合物2,2,2-三氟乙酸盐(121mg，0.119mmol)在DCM(4ml)中所形成的冰冷溶液中，并且将所生成的混合物冷却搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。在除去过量的TFA后，通过在乙醚内沉淀而分离出作为白色无定形固体的标题化合物(109mg，产率93％)；M/z＝803.4。实施例65.10KPHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺)的合成如实施例51中所描述而制备标题化合物，但是使用奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺(实施例64)替代奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺-L-丙氨酸(实施例50)。实施例66.10KPHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺)-(曲妥珠单抗-MCC)的合成如实施例52中所描述而制备标题化合物，但是使用10KPHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F羟丙基酰胺)(实施例66)。通过LC-MS所测定的奥瑞斯他汀F含量显示出奥瑞斯他汀F相对于抗体的平均摩尔比是约21：1至25：1。实施例67.N-(3-氨丙基)-4-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫基)戊酰胺的合成将N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(0.437mL，2.50mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(846mg，6.26mmol)添加至DMF(1mL)中的3-氨丙基氨基甲酸叔丁酯(0.437mL，2.50mmol)中。在25℃下，将该反应混合物搅拌10分钟并且添加DMF(1mL)中的2,5-二氧代吡咯啶-1-基-4-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫基)戊酸酯(500mg，1.25mmol)。在25℃下，将该反应混合物搅拌18小时。通过HPLC纯化得到作为米黄色固体的作为其氨基甲酸叔丁基酯的标题化合物(476.7mg，1.04mmol，83％)：m/z459[M+H]+。将2,2,2-三氟乙酸(2.35mL，30.5mmol)添加至DMF(5.00mL)中作为其氨基甲酸叔丁基酯的标题化合物(699.7mg，1.53mmol)中。在25℃下，将该混合物搅拌1小时。在除去溶剂后，所生成的标题化合物未进一步纯化即可使用：m/z359[M+H]+。实施例68.10KPHF-GA(25％)-SS-二甲基-NO2(5％)：用水将10kDaPHF-GA(2.37g，14.5mmol，使用实施例2中描述的过程，采用PHF10000Da、25％GA而制备)稀释至100mL并且添加NHS(0.133g，1.16mmol)。将该混合物冷却至0℃，将pH调节至5.5-6.0，然后添加CH3CN(4mL)中的N-(3-氨丙基)-4-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫基)戊酰胺(547.0mg，1.16mmol，实施例67)和DMF(0.5mL)，接着添加EDC(0.222g，1.16mmol)。再次将该反应混合物的pH调节至5.5-6.0，并且在室温下搅拌18小时。添加额外的EDC(0.150mg，0.782mmol)，并且将该混合物搅拌额外的1.5小时。通过穿透再生纤维素膜的透析法纯化样品，以得到标题化合物(2.05g)。实施例69.10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)如实施例51中所描述而制备标题化合物，但是使用10KPHF-GA(25％)-SS-二甲基-NO2(5％)(实施例68)替代10KPHF-GA-SS-Pyr(实施例5)并且未添加(2S,3S)-1,4-二巯基-2,3-丁二醇(90mg，0.583mmol)。实施例70.10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)-(S-S-曲妥珠单抗)除了使用还原的曲妥珠单抗替代曲妥珠单抗-Fab以外，使用实施例60中描述的程序，由10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)(实施例69)制备标题化合物。通过LC-MS所测定的奥瑞斯他汀F含量显示出奥瑞斯他汀F相对于抗体的平均摩尔比是约9：1至13：1。实施例71.10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺)如实施例69中所描述而制备标题化合物，但是使用10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2(实施例68)和奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺。实施例72.10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺)-(S-S-曲妥珠单抗)使用实施例70中描述的过程制备标题化合物，但是使用10KPHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺)(实施例71)。通过LC-MS所测定的奥瑞斯他汀F含量显示出奥瑞斯他汀F相对于抗体的平均摩尔比是约11：1至15：1。实施例73.PBRM-药物聚合物共轭物的细胞存活性分析使用CellTiter-Glo(PromegaCorp)，对PBRM-药物聚合物共轭物进行肿瘤存活率评估。将细胞置于黑壁96孔平板培养基内，并且在5％CO2的湿润气氛中，在37℃下，使其附着过夜。以每孔5000个细胞的密度，平板培养表达HER2的细胞SKBR3、BT474、NCI-N87以及表达低水平HER2-MCF7的细胞。隔天，用50μL新鲜的培养基替代培养基，并且将50μL的2份PBRM-药物聚合物共轭物储料、药物聚合物共轭物或药物添加至适当的孔中，混合并孵育72小时。在室温下，将CellTiter-Glo试剂添加至孔中，并且在10分钟后，用SpectraMaxM5平板培养盘读数机(MolecularDevices)测量发光讯号。使用SoftMaxPro软件生成剂量应答曲线。由四参数曲线拟合(four-parametercurvefitting)确定IC50值。使用与上述用于表达HER2的细胞的过程相同的过程，平板培养并分析绷带CD20的细胞系Raji和Ramos。表I至VII是PBRM-药物聚合物共轭物在表达HER2的细胞(表I至IV，VI和VII)或表达CD20的细胞(表V)中的抗增殖属性的示例性结果。表I列出PBRM-药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)，实施例7，(HPV：曲妥珠单抗约14：1至17：1)和PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)，实施例8，(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)，药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH，实施例6，和单独的药物(HPV)的结果。表I表I中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3和BT474而言，相对于药物聚合物共轭物(实施例6)和单独的药物(HPV)，PBRM-药物聚合物共轭物(实施例7和8)呈现出增强的抗增殖活性。在这些细胞系中，药物聚合物共轭物(实施例6)比单独的药物(HPV)效力弱。表II列出(S)-2HPV(实施例22)和(R)-2HPV(实施例23)的结果。表II表II中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3和BT474而言，长春花衍生物(实施例22和23)呈现出类似的抗增殖活性。表III列出PBRM-药物聚合物共轭物(PHF-GA-SSPyr-(HPV-丙氨酸))，实施例59)和药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab))，实施例60，HPV：曲妥珠单抗-Fab约6：1至8：1)的结果。表III表III中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3、BT474和N87而言，与药物聚合物共轭物(实施例59)相比，PBRM-药物聚合物共轭物(实施例60)呈现出较高的抗增殖活性。表IV列出PBRM-药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)，实施例7(HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)和PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)，实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)和药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH，实施例6)的结果。表IV表IV中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3、BT474和N87而言，与药物聚合物共轭物(实施例6)相比，两种PBRM-药物聚合物共轭物(实施例7和实施例8)都呈现出较高的抗增殖活性。表V列出PBRM-药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(利妥昔单抗-MCC)，(实施例54，HPV：利妥昔单抗约12至15：1)和药物聚合物共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH，实施例6)对于表达CD20的细胞系Raji和Ramos所产生的结果。表V表V中的结果显示，就表达CD20的细胞系Raji和Ramos而言，与药物聚合物共轭物(实施例6)相比，PBRM-药物聚合物共轭物(实施例54)呈现出较高的抗增殖活性。表VI列出PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(约5：1)(实施例55)；PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(约10：1)(实施例56)；和PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(约20：1)(实施例57)的结果。表VI表VI中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3和BT474而言，抗增殖效果取决于载药量。与载药量较低的共轭物(实施例56和实施例55)相比，载药量较高的PBRM-药物聚合物共轭物(实施例57)呈现出较高的抗增殖活性。表VII列出PBRM-药物聚合物共轭物PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例52，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约20：1至22：1)；药物聚合物共轭物PHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F-丙酰胺-L-丙氨酸)(实施例51)和奥瑞斯他汀F-羟丙基酰胺(实施例48)的结果。表VII表VII中的结果显示，就表达HER2的细胞系SKBR3、BT474和N87而言，与药物聚合物共轭物(实施例51)相比，PBRM-药物聚合物共轭物(实施例52)和单独的药物(实施例48)呈现出较高的抗增殖活性。PBRM-药物聚合物共聚物保留了单独的药物的效力。实施例74.药物化合物的细胞存活性分析如实施例73所描述，使用CellTiter-Glo(PromegaCorp)对药物化合物进行肿瘤存活性评估。表VIII是药物化合物在表达HER2的细胞中的抗增殖性质的示例性结果(“ND”＝未检测到)。表VIII实施例75.体内效力、药代动力学和生物分布的研究使用小鼠和大鼠的皮下和原位异体移植物模型来评估蛋白质药物共轭物的效力和药代动力学。通过尾静脉注射来静脉内施用(IV)或腹膜内施用受试体，连同适当的对照组。在指定的时间，通过末端心脏穿刺收集血液样品，以评定受试体的循环水平。将样品在室温下保持30分钟，以使其凝结，然后在4℃下，在1000xg下离心10分钟，并且立即在-80℃下冷冻。使用ELISA测量血清样品内的总PBRM浓度。通过LC/MS/MS方法测定循环药物浓度(共轭的和游离的)。使用数字式测径器测量肿瘤的尺寸，以评定PBRM-药物聚合物共轭物的效力。计算肿瘤体积并且用于确定肿瘤生长的延迟。收取肿瘤和主要器官如(例如)肝脏、肾脏、脾脏、肺脏、心脏、肌肉和脑，立即冷冻于液态氮中，储存在-80℃下，用于药物生物分布的测定。通过标准方法，如(例如)ELISA或LC/MS/MS方法，分别测定组织匀浆物内的PBRM和/或药物水平。实施例76.对于PBRM-药物聚合物共轭物施用的肿瘤生长应答采用NCI-N87细胞(就每一组而言，n＝10)或BT474肿瘤(就每一组而言，n＝12或n＝10)皮下接种雌性CB-17SCID小鼠。将受试化合物或空白对照以单一剂量形式在第1天IV给药；每周给药一次，历时三周，分别在第1天、第8天和第15天给药；或者每周给药一次，历时三周，分别在第17天、第24天和第天给药。确定药物聚合物共轭物剂量，以便其递送的药物量与所施用的对应PBRM-药物聚合物共轭物的最高剂量中存在的药物量相同。使用数字式测径器，在图1、2、3、4和5中指示的时间测量肿瘤尺寸。计算肿瘤体积并且将其用于确定肿瘤生长的延迟。当肿瘤的尺寸到达1000mm3、800mm3或700mm3时，处死小鼠。就每一组而言，肿瘤体积以平均值±SEM的形式报告。图1提供了皮下接种NCI-N87细胞的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用空白对照，分别为15.6mg/kg、5.2mg/kg、1.6mg/kg和0.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)(实施例8，HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)和(以与实施例8在15.6mg/kg下所呈现者等效的长春花剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(实施例6)，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药后的肿瘤应答的结果。结果显示出对于最高剂量为15.6mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物(实施例8)的剂量应答，表明肿瘤体积减小，带有80％部分应答(8/10)；20％完全应答(2/10)和0％无肿瘤存活率(0/10)。在5.2mg/kg、1.6mg/kg和0.5mg/kg剂量下的空白对照、药物-聚合物共轭物(实施例6)和PBRM-药物聚合物共轭物(实施例8)都显示出肿瘤体积增加。图2提供了皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝12)在静脉内施用空白对照，15mg/kg的PBRM(曲妥珠单抗)，7.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)和20mg/kgPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(利妥昔单抗-MCC)(实施例54，HPV：利妥昔单抗约12：1至15：1)；(以与实施例7在15mg/kg下所呈现者等效的长春花剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-SH(实施例6)连同15mg/kg的曲妥珠单抗，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药后的肿瘤应答的结果。结果显示，对于带有100％完全应答和100％无肿瘤存活率的实施例7而言，肿瘤体积减小。空白对照、单独的曲妥珠单抗、实施例6和曲妥珠单抗的组合以及实施例54都显示出肿瘤体积增加。对于HER2细胞具有特异性的PBRM(曲妥珠单抗)与药物聚合物共轭物的共轭对于肿瘤体积的减小是必须的，因为不论是与PBRM组合的药物聚合物共轭物(与曲妥珠单抗组合的实施例6)，或者对于HER2细胞无特异性的PBRM(利妥昔单抗，实施例54)的共轭都显示出肿瘤体积减小。图3提供了皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝12)在静脉内施用空白对照；15mg/kg的PBRM(曲妥珠单抗)；7.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例52，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约20：1至22：1)；(以与实施例52在15mg/kg下所呈现者等效的奥瑞斯他汀剂量给药的)药物聚合物共轭物PHF-GA-SH-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)(实施例51)连同15mg/kg曲妥珠单抗，每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药后的肿瘤应答的结果。结果显示，对于带有100％完全应答(11/11)和100％无肿瘤存活率(11/11)的实施例52而言，肿瘤体积减小。空白对照、单独的曲妥珠单抗、实施例51和曲妥珠单抗的组合都显示出肿瘤体积增加。PBRM与药物-聚合物共轭物的共轭对于肿瘤体积的减小是必须的，因为不论是与PBRM组合的药物聚合物共轭物(与曲妥珠单抗组合的实施例51)，或者单独的PBRM(曲妥珠单抗)都显示出肿瘤体积减小。图4提供了皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用空白对照；3.5mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)(每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药)；10mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)(在第一天作为单一剂量给药)；10mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)(每周给药一次，历时3周，分别在第17天、第24天和第31天给药)后的肿瘤应答的结果。结果显示，对于测试实施例7的所有给药方案和所有给药浓度(以3.5mg/kg给药，每周给药一次，历时3周，带有100％完全应答(10/10)和100％无肿瘤存活率(10/10)；在带有较大肿瘤的小鼠中，以10mg/kg给药，每周给药一次，历时3周，带有90％部份应答(9/10)、10％完全应答(1/10)和10％无肿瘤存活率(1/10)；以及作为单一剂量，以10mg/kg给药，带有100％完全应答(10/10)和100％无肿瘤存活率(10/10)而言，肿瘤体积减小。空白对照显示出肿瘤体积增加。图5提供了皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用空白对照或7mg/kg的30kDaPHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-Fab)(实施例60，HPV：曲妥珠单抗-Fab约10：1至14：1)(每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药)后的肿瘤应答的结果。结果显示，与空白对照的肿瘤体积增加相比，带有100％完全应答(10/10)和100％无肿瘤存活率(10/10)的实施例60显示出肿瘤体积减小。图8提供了皮下接种BT474肿瘤的小鼠(就每一组而言，n＝10)在静脉内施用空白对照；2mg/kg和4mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例52，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约24：1至28：1)和药物聚合物共轭物PHF-GA-SS-二甲基-NO2-(奥瑞斯他汀F-羟基丙酰胺-L-丙氨酸)-(S-S-曲妥珠单抗)(实施例70，奥瑞斯他汀F：曲妥珠单抗约9：1至13：1)(每周给药一次，历时3周，分别在第1天、第8天和第15天给药)后的肿瘤应答的结果。结果显示，对于2mg/kg和4mg/kg剂量下的实施例70以及4mg/kg剂量下的实施例52而言，肿瘤体积完全减小。在如本文所描述的所有体外或体内实验中，除非另有指明，所使用的剂量都基于PBRM-药物聚合物共轭物的PBRM(例如，抗体片段的抗体)。实施例77.PBRM-药物聚合物共轭物的体外稳定性通过在37℃、pH7.4下，在生理食盐水或动物血浆内孵育PBRM-药物聚合物共轭物来评估PBRM-药物聚合物共轭物的活体外稳定性。在通过液液萃取法从PBRM-药物聚合物共轭物中分离释放的药物之后，通过LC/MS/MS监测释放至基质中的药物的量，以确定PBRM-药物聚合物共轭物的降解速率。表IX列出PBRM-药物-共轭物，实施例8的PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)在小鼠血浆、大鼠血浆和狗血浆内的半衰期(T1/2)。表IX培养基T1/2(天数)PBS6.4小鼠血浆3.5大鼠血浆5.0狗血浆4.8结果显示，实施例8的PBRM-药物聚合物共轭物在动物血浆中是稳定的并且如期释放药物。实施例78.通过BIAcore表面电浆共振法(SPR)的配体结合研究利用BIAcore表面电浆共振法，测定PBRM-药物聚合物共轭物与固定的受体之间的动力学结合。使用标准的BIAcore过程，测定PBRM-药物-共轭物(PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M(PEG)12)实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)中的PBRM和单独的PBRM(即，曲妥珠单抗)的结合常数。使用标准的胺偶合化学，将hErbB2在三个流道中，以三个类似的密度，固定至表面电浆共振感应芯片表面。曲妥珠单抗容易地结合至固定的hErbB2，因而证明两个结合伙伴都是活性的。表X提供了针对实施例8的共轭物和曲妥珠单抗的，使用装备有GLC感应芯片并且采用电泳缓冲液平衡的BioRadProteOnXPR36光学生物传感器的，在25℃下测量的结合参数ka(缔合或亲和力常数)和KD(解离常数)。表Xka(M-1s-1)KD(pM)曲妥珠单抗9.39×1051.07实施例83.06×1053.27结果显示，PBRM-药物-共轭物中的PBRM通过PBRM受体识别。实施例79.PBRM-药物聚合物共轭物施用后的小鼠血浆PK和组织分布将PBRM-药物-共轭物施用至带有NCI-N87肿瘤(n＝3)的雌性CB-17SCID小鼠后，测定PBRM-药物-共轭物的血浆PK稳定性和组织分布。通过LC/MS/MS分析法测定共轭HPV浓度。由该共轭HPV数据估算HPV-曲妥珠单抗-共轭物的浓度。利用ELISA测定曲妥珠单抗总浓度。小鼠接受(基于曲妥珠单抗的)15mg/kg的PBRM-药物-共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)的静脉推注。图6显示出在静脉推注施用(基于曲妥珠单抗的)15mg/kg的PBRM-药物-共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)后针对共轭HPV和曲妥珠单抗的血浆PK。图7显示出在静脉推注施用(基于曲妥珠单抗的)15mg/kg的PBRM-药物-共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)后累积于小鼠各种器官内的HPV的量。结果显示，PBRM-药物-共轭物在血浆内是稳定的并且药物到达了肿瘤。在24至72小时之间观察到HPV的肿瘤累积峰值。实施例80.PBRM-药物聚合物共轭物施用后的小鼠血浆PK将PBRM-药物-共轭物施用至带有N87肿瘤(n＝3)或BT474肿瘤(n＝3)的雌性CB-17SCID小鼠后，测定PBRM-药物-共轭物的血浆PK稳定性。通过LC/MS/MS分析法测定共轭HPV浓度。利用ELISA测定曲妥珠单抗总浓度。表XI提供了下列共轭物的半衰期(T1/2)和曲线下面积(AUC)：N87异种移植物模型中基于曲妥珠单抗的15.6mg/kg的PBRM-药物共轭物，PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-M-(PEG)12)实施例8(HPV：曲妥珠单抗约16：1至18：1)和BT474异种移植物模型中基于曲妥珠单抗的15.0mg/kg的PBRM-药物聚合物共轭物PHF-GA-(HPV-丙氨酸)-(曲妥珠单抗-MCC)(实施例7，HPV：曲妥珠单抗约19：1至22：1)。表XI结果显示，实施例7和8的PBRM-药物聚合物共轭物在血浆中是稳定的。作为参考并入将本文所提到的每一个专利文件和科学文献的全部内容并入作为参考，供所有目的之用。等同物本发明可在不脱离其精神和实质特性的情况下，以其它的特定形式体现。因此，就所有方面而言，上述实施方案均被视为说明而非限制本文所描述的发明。因而，本发明的范围由随附的权利要求而非上述说明来表示，并且在权利要求的等同的意义和范围内的所有变化都旨在囊括于本发明的范围内。当前第1页1 2 3