用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物及载药球囊的制作方法

本发明属于医药技术领域，涉及一种复配药物及载药球囊，尤其涉及一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物及载药球囊。

背景技术：

动脉血管病变(闭塞，钙化，狭窄等)是血管疾病患者发生死亡的主要原因之一，目前针对该疾病主要治疗方式是：1、外科手术对病变血管进行桥接；2、血管介入支架成形术，在病变血管处植入支架；3、血管介入球囊成形术，使用可膨胀球囊导管，对病变血管进行球囊扩张，使得病变血管恢复原始管腔直径。其中，第二和第三方法因其创伤小，恢复快，疗效显著，目前越来越受医生和患者欢迎。

采用第二种方法植入支架，虽然对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供了比较好的解决方案，使治疗效率大为提高，但存在血管内和支架内再狭窄，对小血管、分叉血管及原位病变等的治疗效果不理想等缺点，由于接受PCI治疗的患者数量逐年上升，发生支架再狭窄的患者的绝对数量相当大。

采用第三种方法扩张时，因使用压力很高，可导致病变的血管壁发生破裂，并且被挤压移位至周围组织中。用此方法处理的血管壁通常在几周或几个月内就出现厚度增加的情况，类似于形成疤痕。结果，由于动脉硬化的进展，这些血管不久将再次狭窄(再狭窄)。因此，再狭窄是一个严重的医学难题并造成医疗费用升高以及患者痛苦。

目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等，现有的裸球囊和药物支架都存在一定的局限性，裸球囊的再狭窄率偏高，而药物支架对于小血管和分叉血管的治疗效果也不佳，二者均未能显示其理想的有效性或安全性。

针对上述疑难问题，新近提出采用药物扩张球囊导管，将抗增生性药物涂覆在球囊导管表面，球囊瞬间扩张，使得药物快速转移至血管壁并粘附在血管壁上，以使得药物发挥长期药效作用。但是，这种方法转移的药物在血管壁上难以长时间地、持久地保持生物学效应和药效。原因是药物涂层与球囊表面之间的粘结力较小，药物置入病变处前会受到输送导管、血管壁的摩擦以及高速流动的血液冲走，从而会导致药物大量损失；由于抗增生药物在水中不溶的，药物被组织细胞慢，药物生物可利用度低。另外，球囊导管上的药物涂层颗粒易团聚而结块，脱落后易造成血管栓塞。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种复配药物，复配药物释放速度快、防止活性药物组分团聚、与球囊表面均匀粘附、不易形成血管栓塞。

本发明进一步要解决的技术问题在于，提供一种活性药物与球囊表面的粘结力平衡，使得药物有效输送到目标位置且可加快药物的释放和吸收的载药球囊。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物、药物复配剂、溶剂，其中活性药物与药物复配剂质量比为1.2-4.8；活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量体积比为8-20；所述药物复配剂为亲水性表面活性剂；所述溶剂为与水互溶的非极性溶剂、或者是非极性溶剂与水的混合溶液。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述活性药物与药物复配剂质量比为1.5-4.8。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量体积比为10-15(g/l)。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述药物复配剂为葡萄胺类物质、乙酰胺、山梨醇、PEG100等中的一种或几种。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述葡萄胺类物质为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺或辛酰基-N-甲基葡萄糖胺。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF中的至少一种；或者所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF中的至少一种与水混合后的混合溶液。

所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物中，优选所述溶剂为甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种，或者所述溶剂为甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种与水混合后的混合溶液。

一种载药球囊，包括折瓣结构的球囊，在球囊表面附着有药物涂层，药物涂层包括活性药物和药物复配剂；所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物；所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。

所述的载药球囊中，优选所述药物涂层中，药物复配剂包裹或间隔活性药物颗粒。

本发明复配药物中，活性药物是对动脉血管病变有治疗作用的亲脂性药物，药物复配剂是亲水性表面活性剂。其中，选择亲脂性药物是避免亲水性药物溶于水、输送中损失大的问题，但是由于亲脂性药物与球囊表面的粘结力较差、相互团聚不易分散，还需配合使用药物复配剂，药物复配剂的作用是作为表面活性剂调节亲脂性活性药物与球囊表面的粘结力平衡，同时加快药物的释放和吸收，而且药物复配剂的亲水亲脂物质首先会与亲脂性活性药物(雷帕霉素或紫杉醇等)结合，防止了亲脂性活性药物分子相互聚集而导致的药物涂层结块，同时降低了球囊表面材料的表面张力，使得亲脂性活性药物与球囊表面均匀地粘附；同时，药物复配剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到物理间隔的作用，增加了亲脂性活性药物颗粒的比表面积，增加细胞间隙中的溶解度，从而有利于在与血液接触过程中的浸润作用，促进药物在球囊导管置入靶位点的过程中更为快速地释放，加速药物到达靶向病变组织细胞膜的脂双层；从而加速药物向组织中的扩散并且大大促进了亲脂性活性药物被靶血管病变组织细胞的吸收。最终，可以使得在临床过程中或之后将活性药物快速直接地被输送到靶向病变组织区域，同时球囊导管应当在所需的靶位置以有效且高效的方式快速地释放活性药物，使之可以快速地渗入到靶向组织，并粘附在血管壁上，长期发挥药效，以治疗动脉血管疾病。

使用药物复配剂另外一个重要作用是减少血管栓塞的风险，由于活性药物在球囊表面易团聚结块，输送中被冲刷掉落后进入血管，会造成血管栓塞的问题，本发明采用药物复配剂，药物复配剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到物理间隔的作用，减少了活性药物团聚，减少了血管栓塞的风险。

本发明的载药球囊，用于将活性药物输送到血管或管腔的靶位点，药物涂层覆盖在球囊导管的外表面上。由于采用了活性药物和药物复配剂，使得药物涂层在与导管鞘的摩擦以及被高速流动的血液冲刷时，不易脱落而导致大量的损失。药物复配剂加快了活性药物从球囊上的释放速度，使得活性药物在非常短的时期内释放并快速渗透进入患病部位处的组织，从而提高活性药物在血管系统或其他身体管腔的患病组织中的吸收率，可以解决在临床使用输送过程中的药物量损失和球囊扩张之后药物向靶病变部位的快速转载。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1是本发明实施例的复配药物在球囊表面状态示意图；

图2a-2c是本发明复配药物制成载药球囊分别在500倍、1000倍、2000倍电镜下的形态图；

图3a-3c是现有治疗药物制成载药球囊分别在500倍、1000倍、2000倍电镜下的形态图；

图4a-4d分别为本发明实施例4制成载药球囊的球囊扩张前造影图、球囊扩张时造影图、球囊扩张后即刻造影图、28天随访造影图；

图5a-5d分别为对比例1药物制成载药球囊的球囊扩张前造影图、球囊扩张时造影图、球囊扩张后即刻造影图、28天随访造影图；

图6是本发明载药球囊剖视图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。

一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物、药物复配剂、溶剂，其中活性药物与药物复配剂质量比为1.2-4.8；由于复配药物在球囊上进行反复涂覆或浸泡，则对活性药物与药物复配剂质量比要求非常宽泛，在1.2-4.8范围内都适用本发明。优选所述活性药物与药物复配剂质量比为1.5-4.8。

活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量体积比为8-20(g/l)；优选所述活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量体积比为10-15(g/l)。

所述药物复配剂为亲水性表面活性剂；优选所述药物复配剂为葡萄胺类物质、乙酰胺、山梨醇、PEG100等中的一种或几种。最优选所述葡萄胺类物质为N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺或辛酰基-N-甲基葡萄糖胺。上述药物复配剂所起的作用相同，在下面的实施例中，可以任意替换。

所述溶剂为与水互溶的非极性溶剂、或者是非极性溶剂与水的混合溶液。优选所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)中的至少一种；或者所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF中的至少一种与水混合后的混合溶液。最优选所述溶剂为甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种，或者所述溶剂为甲醇、乙醇、DMSO中的至少一种与水混合后的混合溶液。上述溶剂所起的作用相同，在下面的实施例中，可以任意替换。

本发明的复配药物是用于治疗动脉血管病变的，随着治疗技术的不断发展，药物也有相应变化，但是只要用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物都适用本发明。优选所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素或紫杉酚。

将上述复配药物通过浸泡、喷涂等制成如图6所示的载药球囊，载药球囊包括折瓣结构的球囊100。对球囊100表面进行褶皱处理，即对球囊100表面进行折瓣得到折瓣结构球囊，折瓣使得球囊100横截面为星形结构，易于收卷。折瓣数量可以根据实际需要设定。可以折2-6瓣；更优选3瓣、6瓣。在球囊100表面附着有药物涂层200，药物涂层200包括活性药物和药物复配剂，活性药物和药物复配剂形成的晶体附着在球囊100表面；所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性药物；所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。

所述的载药球囊中，优选所述药物涂层200中，药物复配剂包裹或间隔活性药物颗粒，从而防止亲脂性活性药物分子相互聚集而导致的药物涂层结块，同时药物复配剂降低了球囊表面材料的表面张力，使得亲脂性活性药物与球囊表面均匀地粘附；降低活性药物团聚，减少了血管栓塞的风险。

载药球囊用于将活性药物输送到血管或管腔的靶位点，治疗血管或管腔内的狭窄、防止内膜或上皮增生；血管指冠状动脉血管、外周动脉血管或脑动脉血管；管腔指食道、气道、肠道、胆道、泌尿道、前列腺或脑通道。

以下采用具体实施例，详述本发明的技术方案：

实施例1、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 紫杉醇30mg

药物复配剂 PEG100 20mg

溶剂 丙酮4.25ml、水2ml。

将30mg紫杉醇、20mgPEG100，溶解于4.25ml丙酮和2ml水的混合溶剂中制备成混合溶液；将外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊部分浸泡至混合溶液中，取出，干燥。经10次反复浸泡，干燥后得载药球囊，于HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为3.86μg/mm²。

球囊导管的材料为尼龙、尼龙弹性体、PU、Pebax、PET或聚乙烯中的一种或几种。

实施例2、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 紫杉醇50mg

药物复配剂 N-甲基-D-葡萄糖乙胺10.42mg

溶剂 丙酮6ml、水1ml。

将50mg紫杉醇、10.42mg N-甲基-D-葡萄糖乙胺，溶解于6ml丙酮和1ml水的混合溶剂中制备成混合溶液；将外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊部分浸泡至混合溶液中，取出，干燥。经10次反复浸泡，干燥后得载药球囊，于HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为3.17μg/mm²。

实施例3、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 雷帕霉素60mg

药物复配剂 N-甲基-D-葡萄糖乙胺20mg

溶剂 甲醇6.7ml。

将60mg雷帕霉素、20mg N-甲基-D-葡萄糖乙胺，溶解于6.7ml甲醇溶液中；将外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊部分浸泡至混合溶液中，取出，干燥。经12次反复浸泡，干燥后得载药球囊，于HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为4.78μg/mm²。

实施例4、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 雷帕霉素20mg

药物复配剂 N-甲基-D-葡萄糖甲胺8.8mg、山梨醇8mg

溶剂 乙醇2.4ml和水1ml。

将20mg雷帕霉素、8.7mg N-甲基-D-葡萄糖甲胺和8mg山梨醇，溶解于2.4ml乙醇和1ml水的混合溶液中；将混合溶液喷涂施加于外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊表面上，干燥。经多次反复的喷涂，干燥后得载药球囊，于HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为2.95μg/mm²。

实施例5、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 紫杉醇25mg

药物复配剂 乙酰胺16.7mg

溶剂 乙酸乙酯2.8ml。

将25mg紫杉醇、16.7mg乙酰胺，溶解于2.8ml乙酸乙酯中；将溶液滴涂于外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊表面上，干燥。经多次反复滴涂后干燥得载药球囊，于HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为1.78μg/mm²。

实施例6、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 紫杉酚25mg

药物复配剂 辛酰基-N-甲基葡萄糖胺20mg

溶剂 DMF2.25ml。

实施例7、一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物，包括原料：

亲脂性活性药物 雷帕霉素25mg

药物复配剂 乙酰胺16.7mg

溶剂 DMSO 2.8ml。

对比例1

将24mg紫杉醇、28mg碘普罗胺，溶解于7ml乙醇溶液中；将溶液滴涂于外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊表面上，干燥。经多次反复滴涂，干燥施后，于HPLC检测得到涂层药物密度为3.64μg/mm²。

对比例2

将50mg紫杉醇溶解于4.25ml丙酮和2ml水的混合溶液中；将溶液滴涂于外周球囊导管(直径6.0mm，长60mm)球囊表面上，干燥。经多次反复滴涂，干燥施后，于HPLC检测得到涂层药物密度为5.2μg/mm²。

形态观察

如图1所示，是复配药物在球囊表面状态示意图，活性药物为颗粒状，药物复配剂和溶剂为液体，将活性药物包裹，起到了亲脂性药物晶体颗粒的间隔作用，增加药物颗粒比表面积。

如图2a-2c所示，是本发明药物复配剂制成载药球囊，在球囊表面形成药物涂层分别在500倍、1000倍、2000倍电镜下的形态图。如图3a-3c所示，是现有治疗药物紫杉醇制成载药球囊，在球囊表面形成药物涂层分别在500倍、1000倍、2000倍电镜下的形态图。从图中看，本发明复配药物制成载药球囊后，形成的药物涂层的晶型成棒状或针状，颗粒大小适中(约20μm)，分布均匀，最重要地颗粒间结合较松散，不团聚。而现有技术中治疗药物单独使用紫杉醇，在涂覆在球囊后结晶的晶型混乱、粒径差异大、团聚明显。

输送过程损失模拟测试

用人工血管的靶血管在模拟使用系统进行输送过程要无量损失模拟测试，测试在球囊扩张膨胀之前，即球囊导管插入并且移动到靶位点的过程中的药物量损失。

分别将实施例1～5的复配药物和对比例1～2制备的药物制成载药球囊，将载药球囊导管插入体外模拟血管模型中。在模拟血管设备系统中输送以及在漂浮时间120秒，不扩张，然后取出球囊导管。利用HPLC分析球囊导管上残余的药物，计算输送过程药物量损失。HPLC测试条件为：日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱：Aglilent ZOBAX SB-C18 4.6×250mm，5um，流动相：甲醇:乙腈:水＝230:360:410，柱温：30℃，紫外检测器，检测波长227nm，流速：1.0ml/min。

HPLC测定结果如表1所示：

表1输送过程损失模拟测试结果

表1结果表明：与对比例1相比，本发明的球囊导管在移动到治疗性介入位点的过程中的药物量损失要明显少得多。且与只使用活性药物而无药物复配剂的对比例2相比效果更明显。说明本发明的药物涂层与球囊导管之间的粘结力较大，载药球囊在到达靶病变部位时剩余在球囊表面上药量更多，更有利于药物高效释放。

体内药物释放测试

在兔子体内腹主动脉行载药球囊扩张术进行药物释放测试。

新西兰白兔，约6个月大，体重约3kg。分别将实施例1～5的复配药物和对比例1～2制备的药物制成载药球囊，将载药球囊导管从股动脉穿刺口位置，输送至腹主动脉后对球囊充至约6atm。扩张时间60～120秒，保持血液流冲刷10分钟，然后将球囊导管卸压并回撤取出，收集靶血管组织。通过组织提取和HPLC，测试靶血管组织中的药物含量以及球囊上保留的残余药量，测试条件同上，结果如表2所示。

表2体外模拟测试结果

由表2可知：与对比例1相比，本发明的载药球囊导管兔子体内腹主动脉血管扩张后，药物快速转移至血管壁的量明显要多。且与只使用活性药物而无任何药物复配剂的对比例2相比差异更明显。说明本发明具有快速药物的释放特性，以及高效药物转移能力。

微粒试验

在体外模拟血管模型系统，对载药球囊微粒脱落水平进行测试。

分别将实施例1～5的复配药物和对比例1～2制备的药物制成载药球囊，将载药球囊导管插入体外模拟血管模型中。在模拟血管设备系统中输送至靶向血管部位，保持输送时间120秒，然后对球囊导管充压至6atm，扩张时间60～120秒，卸压，然后取出球囊导管。靶血管末端收集载药球囊冲刷下来的颗粒。然后于微粒检测仪上检测所脱落颗粒的尺寸大小，粒径分布以及数量。结果如表3所示。

表3.微粒脱落统计

由表3可知：与对比例1相比，本发明药物制成的载药球囊导管在体外模拟系统扩张后，微粒脱落在各粒径数量分布上明显要少。且与只使用活性药物而无任何药物复配剂的对比例2相比效果更明显。说明本发明在球囊上的药物具有更少的微粒脱落，脱落的微粒粒径更小。进一步说明本发明药物临床使用中具有更安全的性能。

动物实验

在猪体内髂/动脉过度扩张载药球囊，28天后评估球扩段血管，下游血管闭塞，以及下游组织缺血坏死等现象。

实验对象：健康猪，约3个月大，30～35kg重。

实验步骤：以实施例4和对比例1为例，分别将实施例4的复配药物和对比例1制备的药物制成载药球囊，将载药球囊导管从颈动脉穿刺口位置，在DSA造影设备的帮助下，将载药球囊导管输送至左右髂/股动脉后对球囊充压至约6atm，扩张3分钟后。撤出载药球囊导管，缝合穿刺口。28天后随访，用DSA造影，观察靶血管和下游血管闭塞情况。

如图4a-4d为本发明实施例4的复配药物制成载药球囊的球囊扩张前造影图、球囊扩张时造影图、球囊扩张后即刻造影图、28天随访造影图；如图5a-5d为对比例1的球囊扩张前造影图、球囊扩张时造影图、球囊扩张后即刻造影图、28天随访造影图。

实施例4制备的载药球囊导管在猪体内股动脉完成扩张前后，以及28天随访DSA造影显示，靶血管以及下游血管血流通畅，未见狭窄、夹层、闭塞等并发症；对比例1制备的载药球囊导管在猪体内股动脉扩张前，以及完成扩张后即刻动脉造影显示一切正常，血流通畅。但在28天后随访DSA造影显示，靶血管段已完全闭塞，血流已无法正常通过。可见本发明制备的载药球囊导管可大大降低了血管闭塞的发生率。

从上述实验可以看出：本发明复配药物可以通过球囊导管输送到血管或管腔的靶位点，药物涂层覆盖在球囊导管的外表面上，药物涂层中含有活性药物和药物复配剂，药物复配剂加快了活性药物从球囊上的释放速度，药物在非常短的时期内释放并快速渗透进入患病部位处的组织，从而提高药物在血管系统或其他身体管腔的患病组织中的吸收率，可以解决在临床使用输送过程中的药物量损失和球囊扩张之后药物向靶病变部位的快速转载。

另外可以看出：本发明复配药物可非常有效地解决亲脂药物晶形、尺寸大小以及药物晶体团聚导致的结块问题。在获得良好的抑制病变血管再狭窄的效果同时，大大减少了血管栓塞发生的几率。