本发明涉及一种新型氯雷他定口腔速溶膜，对儿童患者、成年患者、老年患者的需求均可满足，具体涉及氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法。
背景技术：
儿童用药是全球范围备受关注的问题。由于儿童药研发难度大、成本高，安全性要求高等问题，儿童用药产业的发展目前仍然处于初级水平，儿童专用药稀缺。目前，我国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏、药物临床试验基础薄弱、不规范处方行为和不合理用药等问题仍比较突出，亟待解决。儿童对药品的口感要求较高，有些成人药切分后给儿童服用口感很差，患儿服用后容易呕吐，可能会导致误吸。
口腔速溶膜剂(Oral Fast Dissolving Films)是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型。该剂型安全有效，具有良好的顺应性，患者可以在无需饮水的情况下进行服用，一般产品被设计成一张邮票的尺寸，药物的有效成分快速释放，在口腔黏膜及食管组织吸收而进入血液。膜剂产品最初由糖膏剂及口腔护理市场中的口气清新薄膜演化而来，被广泛应用于维生素及个人护理产品，为广大消费者所熟知，之后转向非处方药(over the counter，OTC)和保健市场，治疗疾病主要是咳嗽/感冒、咽喉痛、抗酸剂/减轻胃泌素以及一些营养补充剂。随着此类产品上市数量的增加，应用范围也逐步扩展到处方药领域。口腔速溶膜剂的出现对解决目前儿童用药的难题提供了良好的思路，其体积小，不用饮水即可在口腔中快速溶解，同时可以将其设计成儿童喜爱的水果口味，容易消除儿童对服药的恐惧心理，使吃药过程变得轻松愉快。
氯雷他定(Loratadine)是第二代抗组胺药，是三环类H1受体拮抗剂，能够快速起效，疗效持久，无明显心脏毒性、中枢神经系统副作用以及其他严重的不良反应。在临床上广泛应用于各种IgE介导的变态反应疾病，例如过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、花粉症、过敏性结膜炎等等。该药不但可以对外周H1受体产生选择性拮抗作用，还能够降低炎症递质的释放水平，对粘附分子的表达起抑制作用等。过敏性鼻炎是最普遍的过敏性疾病之一，有研究表明，在亚洲成年人患过敏性鼻炎最高可达30％，在儿童中最高患病率高达46％。目前，国内外已有多个氯雷他定口服制剂(普通片剂、胶囊、糖浆剂、口腔崩解片和口腔速溶片等)上市。氯雷他定普通片剂和胶囊必须先在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，需水吞服，老人、儿童和吞咽困难的患者服用时常有困难，当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出；糖浆剂虽然可快速起效，但服用时需要汤匙或玻璃杯，服用不便，也不利于定量服用，同时携带也不方便，稳定性较差，包装、运输、贮存均不方便；口腔崩解片采用湿法制粒压片工艺制备存在崩解缓慢，需要的崩解剂量大，口感较差；口腔冻干片制备工艺较复杂，需要特殊设备，冻干时间长，产量低，成本高昂，冻干法工艺制备存在外观不理想、易碎及易吸潮的缺点。而口腔速溶膜方便携带，不用饮水即可以在口腔中快速溶解，制备工艺较简单，无需特殊设备。
US2009047330 A1公开了一种用于治疗勃起功能障碍的口腔速溶膜，该口腔速溶膜采用天然的、合成的、半合成的高分子材料制得，还包括乳化剂、悬浮剂、缓冲剂、泡腾剂、着色剂、调味剂、甜味剂和一定量的生物活性剂。CN201410226345.9公开了西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，该方法选择水溶性的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物为成膜材料，占40～45％，其他组分包括西地那非15～30％，崩解剂10～30％，增塑剂5～15％，水1～10％，该膜剂的崩解时限快，机械性能良好，而且在无水资源的条件下仍可服用，顺应性高。
WO2012053006A2公开了一种结合水溶性聚合物的口腔速溶膜及其制备方法，该方法适用于从传统小分子药物到蛋白质、多肽等大分子等多种类型的药物。和传统的口腔速释制剂相比具有溶解时间加快、载药量增高、爆裂强度增高、抗张强度增高等一种或多种优点。US2004208931(A1)公开了一种包括活性成分和接枝共聚物的快速溶解薄膜，其中优选聚合物是聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)接枝共聚物(PVA-PEG共聚物)。该方法混合得到固含量为5-25％的均匀混合物，脱气后涂覆在光滑表面上(例如，聚酯膜的未硅化侧)，在30～80℃通气干燥，制备出光滑的，独立的，非粘性的柔韧薄膜。但由于考虑儿童使用尺寸不宜过大，载药量存在一定限制，以上制备方法对于难溶性、口感差的药物均存在缺陷，对儿童患者、老年患者及其他特殊患者的适用性均缺乏研究，未考虑儿童用药的可调整性，也未对老年患者及胃酸缺乏患者的用药情况进行研究。
CN200610161361.X公开了一种含有生物可接受水溶性聚合物的氯雷他定口腔速溶膜，该口腔速溶膜选用的水溶性聚合物为麦芽糖糊精和羟丙甲纤维素的混合物，优选配比为1∶0.3～0.7。该口腔速溶膜能够实现入口迅速溶化分散，且具有较好的口感，但未考虑儿童用药的可调整性，也未对老年患者及胃酸缺乏患者的用药情况进行研究。
本发明提供了一种稳定的、制备工艺简单可控、无需特殊生产设备，适于工业大批量生产、辅料安全及价格合理的氯雷他定口腔膜剂及其制备方法，解决了上市制剂工艺的复杂性和不可控性；制得的口腔速溶膜体积小，便于携带，便于控制剂量，无需饮水即在口腔中快速溶解，且口感较好，大大提高了儿童用药的顺应性。此外，本发明提供的处方、工艺制备出的口腔速溶膜在pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中的溶出情况与市售片相比得到了显著改善，对老年患者及其他胃酸缺乏的患者具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种能够解决上述问题的剂型以及将混悬剂制备技术和膜剂技术结合的口腔速溶膜制备工艺，旨在改善某些儿童药物的口感，方便定量，提高患儿的顺应性，实现快速崩解吸收，生物利用度高。该制备方法易于控制，适合工业化生产，制得的制剂适合儿童，剂量可调整，口感较好。
所述的口腔速溶膜包括氯雷他定、制备中间体的水相和油相及其他辅料。
进一步地，上述的水相中包括起润湿作用的表面活性剂。
进一步地，上述的水相中包括一定量的水。
进一步地，上述油相中包括表面活性剂。
进一步地，上述油相中包括乙醇，制备过程中大部分可挥发出去。
进一步地，上述的其他辅料包括起成膜材料。
进一步地，上述的其他辅料包括调味剂或者矫味剂。
所述的表面活性剂选自聚由梨醇酯80、豆磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、十二烷基磺酸钠、阿拉伯胶、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、二辛基琥珀酰磺酸钠、月桂醇硫酸钠、明胶、皂甙、胆甾醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂肪酸甘油脂、海藻酸钠中的一种或是混合物。优选地，表面活性剂为泊洛沙姆188(水相)和卵磷脂(油相)，优选地，所述的表面活性剂的重量含量最高到20％，优选为1-17％、或2-15％、或3-10％、或为4-8％。
所述的成膜材料选自聚氧乙烯、淀粉、琼脂、五卡波树脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、玉米朊、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或是混合物。优选地，所述口腔速溶膜优选的成膜材料为聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及黄原胶的混合物。进一步地，所述的成膜材料的重量含量为90％，优选地，该口腔速溶膜中成膜材料的重量含量为10％～70％。优选地，该口腔速溶膜中成膜材料的重量含量为40％-70％，更优选45～60％；或优选的重量含量是10％至70％之间的各整数，例如12％、16％、25％、40％、32％、53％、60％、50％、44％、57％、46％、52％、48％、22％、18％、56％、25％、29％、34％、36％、43％、27％、62％。
所述的调味剂选自薄荷香精、香蕉香精、菠萝香精、葡萄香精、樱桃香精、草莓香精、覆盆子等风味的香精中的一种或是混合物，优选地，所述调味剂的重量含量最高达3％重量，优选为0.1-3％、或0.2-2、或0.3-1％、或为0.4％。
所述的矫味剂选自阿斯巴甜、山梨醇、木糖醇、糖精、果糖、糖精钠、麦芽糖醇、甜蜜素、甘草甜素、甜菊糖、蔗糖、三氯蔗糖等。优选地，矫味剂为阿斯巴甜、木糖醇、山梨醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一种或几种的混合物。优选地，矫味剂为山梨醇和三氯蔗糖的混合物。优选地，所述的矫味剂的重量含量最高到5％，优选为0.1-5％、或0.5-4、或1-3.5％、或为2.5％。
为实现本发明的目的，技术方案通过如下方式实现：
一种儿童用口腔速溶膜，该制剂包括如下组分及其重量含量：
所述口腔速溶膜各组分的优选重量含量为：
为实现本发明的目的，技术方案通过如下方式实现：
(1)在一定温度加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在一定温度加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将一定温度的油相加至相同温度的水相中，边加入边用高速分散器以一定转速搅拌一定时间，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机在一定压力下均质一定次数，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至适宜的厚度)向前推动膜料，干燥，将膜剂从玻璃板上剥离，切割成一定长、宽大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
进一步地，所述水相的加热温度在50℃以上，优选是52℃-70℃，更优选是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
进一步地，所述油相的加热温度在50℃以上，优选是52℃-70℃，更优选是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
进一步地，所述油相加入水相的温度在在50℃以上，优选是52℃-70℃，更优选是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
进一步地，所述的涂板后的加热干燥温度在60℃以下，优选是40℃-58℃，更优选是45℃-55℃，或是48℃、50℃、52℃。
进一步地，高速分散器转速在300rpm以上，优选是500rpm-12000rpm，更优选是700rpm-11000rpm，或是950rpm、950rpm、10000rpm。
进一步地，高速分散器搅拌时间在10分钟以上，优选是15分钟-60分钟，更优选是25-45分钟，或是30分钟、35分钟、40分钟。
进一步地，高压均质机均质压力为500bar以上，优选是700～1200bar，更优选是700～1000bar，或是750bar、800bar、850bar。
进一步地，高压均质机均质次数为5～18次，优选是7～15次，更优选是8～12次，或是9次、10次、11次。
优选地，所述氯雷他定口腔速溶膜具有良好的柔韧性；优选2×10cm2膜剂的拉伸力大于8N。
优选地，所述氯雷他定口腔速溶膜的溶化时限小于60s，优选小于50s。
优选地，所述氯雷他定口腔速溶膜的厚度为5～200μm，优选10～150μm，更优选20～100μm。
优选地，所述氯雷他定口腔速溶膜的尺寸大小为长2～5cm，宽1～5cm；更优选为长1.5～3cm，宽1.5～3cm。
本发明具有如下优点：
第一、无需饮水，使用方便，提高了儿童患者的顺应性。口腔速溶膜剂是一种安全有效的剂型，患者可以在无需饮水的情况下进行服用，产品尺寸较小，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下，从而实现药物有效成分的快速释放。
第二、快速给药，迅速起效。药物成分在咽下的过程中，可以更快地被口腔黏膜及食管组织吸收而进入血液，吸收加快使生物利用度得到提高，快速发挥药效。
第三、口腔膜剂能够在口中迅速融化，不留残渣，口感清凉舒适，余味持久，并具有一定的防龋、防潮功能，适合儿童使用。
第四、药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性和强度较好。
第五、本发明将载药膜剂设计成儿童喜爱的水果口味，使吃药过程变得轻松愉快。
第六、制备工艺简单，无需特殊处理生产设备和严格的生产条件，且生产中没有粉尘飞扬，适合大批量工业化生产。降低了生产成本，使得制剂价格合理。
第七、膜剂体积小，质量轻而薄，应用、携带及运输方便，使用安全环保，可以满足快节奏、高压力都市人群的需求。
综上所述，本发明的氯雷他定口腔速溶膜设计成儿童喜爱的水果口味，再加上其体积小，不用饮水在口腔中快速溶解的特点，容易消除儿童对服药的恐惧心理，使吃药过程变得轻松愉快。制备的膜剂组分简单，辅料安全性高，生物利用度高，稳定性好，毒副作用低。制备工艺简单、可控，无需特殊的生产设备。不仅降低了生产成本，适合工业化批量生产，还提高患者用药的安全性和顺应性。
具体实施方式
为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明，以下实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明的保护范围。凡是依据本发明的技术实质对以下实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在62℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在62℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将62℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用高速分散器以10000rpm搅拌30分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以750bar均质10次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他铺料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为100μm)向前推动膜料，50℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长2cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂载药量均一、含量均匀，口感良好；具有良好的韧性，其2×10cm2膜剂的拉伸力为10.981N；溶化时限为44s；pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中15分钟累积释放度高达(97.0±3.6)％。
实施例2
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在62℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在62℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将62℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用高速分散器以750rpm搅拌30分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以1000bar均质10次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为90μm)向前推动膜料，50℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长2cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂载药量均一、含量均匀，口感良好；具有良好的韧性，其2×10cm2膜剂的拉伸力为7.964N；溶化时限为55s；pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中15分钟累积释放度高达(93.9±4.8)％。
实施例3
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在70℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在70℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将70℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用以750rpm搅拌15分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以1000bar均质15次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为110μm)向前推动膜料，54℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长1.5cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂载药量均一、含量均匀，口感良好；具有良好的韧性，其2×10cm2膜剂的拉伸力为11.075N；溶化时限为44s；pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中15分钟累积释放度高达(90.5±4.3)％。
实施例4
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在70℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在70℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将70℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用高速分散器以10000rpm搅拌15分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以750bar均质20次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为100μm)向前推动膜料，54℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长2cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂载药量均一、含量均匀，口感良好；具有良好的韧性，其2×10cm2膜剂的拉伸力为9.131N；溶化时限为53s；15分钟累积释放度高达(92.6±5.4)％。
实施例5
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在70℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在70℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将70℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用以750rpm搅拌15分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以1000bar均质15次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为100μm)向前推动膜料，50℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长2cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂载药量均一、含量均匀，口感良好；具有良好的韧性，其2×10cm2膜剂的拉伸力为8.140N；溶化时限为50s；pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中15分钟累积释放度高达(90.6±3.8)％。
实施例6
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的组成：
制备方法包括如下步骤：
(1)在54℃加热条件下将处方量的表面活性剂加入水中，搅拌得到水溶液作为水相；
(2)在54℃加热条件下将处方量的药物和表面活性剂加入适量乙醇中，搅拌使药物溶解作为油相；
(3)将54℃的油相加至相同温度的水相中，边加入边用以500rpm搅拌15分钟，尽量控制恒速加入，然后用高压均质机以500bar均质10次，制得均匀的膜剂中间体；
(4)待中间体冷却至室温后将成膜材料和增塑剂以及其他辅料加入，为了使得聚合物辅料充分溶胀，将膜料放置过夜，同时可以脱气；
(5)将上述膜料倾倒在同温度的玻璃板下沿，用推杆(调至厚度为100μm)向前推动膜料，50℃干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成长2cm、宽2cm大小的膜片，进行预先的虚线压痕划分将膜平均划分成4份，密封包装即得。
评价：该氯雷他定口腔膜剂成膜性能相对较差，韧性相对较差，其2×10cm2膜剂的拉伸力为4.097N；载药量较为均一、含量较均匀；溶化时限为116s；pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液中15分钟累积释放度为(86.3±4.0)％。
实施例7
体外溶出考察方法
按照2015年版《中国药典》四部通则0931项下溶出度测定法第二法对氯雷他定口腔速溶膜的体外溶出情况进行考察。以pH4.0的枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液为溶出介质，体积为500mL，温度控制在37±1℃，转速为50r/min。每个处方取3片2×2cm的药膜，放入沉降篮中再投入溶出介质，从药膜和水接触时开始计时，于15min时在同一固定位置取样10ml，然后将转速调整为100r/min，15分钟后取样10ml，样品均用0.45μm聚醚砜滤膜过滤，取续滤液，用紫外可见分光光度计测吸光度，计算15分钟的累积释放度。使用桨法时有一个缺陷，即口腔膜剂有浮在溶出介质表面的趋势，因此我们在实验中使用沉降篮将药膜浸入到溶出介质中。紫外可见分光光度计测吸光度时选择的波长为272nm。
实施例8
崩解时限的测定
目前，各国药典尚未规定测定口腔速溶膜崩解时限的方法，本研究参考了相关文献和药典中关于口崩片的崩解时间测定方法，使用如下方法进行测定：取6片尺寸为2cm×2cm的自制氯雷他定口腔速溶膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹住，分别投入崩解仪的6个吊篮中，烧杯中装有适量的水，控温为(37±1)℃，药膜与水接触即开始计时，药膜全部通过710μm筛网时结束计时，用秒表记录每片药膜的崩解时间。为了保证测定的准确性，每次仅将1片药膜放入吊篮中进行测定。
实施例9
拉伸力的测定
将药膜裁剪为适宜大小，置于智能电子拉力试验机中，以100mm/min的速度进行纵向拉伸，测试自制口腔速溶膜的拉伸力。