本发明涉及一种可控降解的金属支架的制备方法，属于生物医学工程领域。
背景技术：
：随着血管内治疗技术的发展，血管支架植入术成为临床治疗心血管疾病的主要方法之一。为了解决传统不可降解金属支架材料植入人体后可能带来的支架内再狭窄、内膜纤维化不足等问题，生物可降解吸收材料的研究迅速发展。近年来，完全由高分子材料制作的血管支架的研究得到了许多研究者的重视，可生物降解高分子材料被认为是非常有潜力的血管支架制作材料。然而可降解高分子聚合物材料制备的支架存在诸多问题：（1）力学性能相对较差，强度比金属支架小得多，硬度和刚性低；（2）支架尺寸较大，输送系统与支架的释放较为困难；（3）降解时间和支架强度、刚性不成比例，降解过程中容易过早失去支撑强度；（4）降解过程中产生的酸性物质容易在局部积聚从而引起急性或慢性的炎症反应；（5）加工难度大，需要特殊的加工环境和设备；（6）保存稳定性差，储存过程中可能会发生聚合物的降解，需要严苛的储存环境；（7）X射线下的显影效果较差，手术实施难度较大。这些问题的存在限制了可降解聚合物支架的发展，因此需要不断探索更加适合植入人体的可生物降解材料。近年来，生物可降解的金属支架因其良好的生物相容性、力学性能、有机体可吸收性、防止血管再狭窄等优点成为现阶段血管支架研究的一个重要的方向之一。镁合金具有良好的生物相容性和力学性能，质量较轻，容易加工，而且镁及镁合金的耐蚀性能较差，常用纯镁及镁合金在模拟体液中，腐蚀降解速率可达到0.1~1mm/year。因此可利用镁合金的可降解性将其发展为优良的可降解植入材料。镁及镁合金作为外科植入材料的研究可追溯至1907年，早期临床应用已经证实了镁作为医用材料的可行性。然而，镁合金材料制备的支架过快的腐蚀降解速率以及降解可控性较差，不能提供持久的径向支撑力，从而导致血管壁的弹性回缩。因此，有效减缓镁合金的腐蚀速率，发展生物应用可控降解镁合金植入材料对于满足临床应用、病患者的需求和生物材料的发展都有重要意义。技术实现要素：本发明的目的是针对可生物降解的镁合金血管支架在体内降解速度过快所引起的力学性能迅速下降的问题，提供一种可控降解的金属支架及其制备方法。通过在经过处理的金属支架表面涂覆特制的生物降解速率可调的高分子聚合物的方法，在负载固定治疗性药物分子的同时调节控制金属支架的降解速率。为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：一种可控降解的金属支架的制备方法，具体步骤如下：（1）选择可降解的金属并加工成金属支架；（2）对制备的金属支架进行氧化预处理，形成表面的金属氧化物膜；（3）制备降解速率可调的高分子聚酯材料；(3.1)：聚富马酸二元醇酯及其共聚酯的合成将富马酸、二元酸中一种或两种，和一种或几种二元醇加入到三口烧瓶中，通入氮气30min以除去体系中的空气，将体系在150~250℃下搅拌反应0.5~6h；然后在氮气气氛下加入缩聚催化剂，每1g富马酸或富马酸与二元酸的混合物中中加入0.0005~0.01g缩聚催化剂，快速搅拌使缩聚催化剂分散均匀；之后真空状态下于180~250℃反应0.5~6h，得到聚富马酸二元醇酯及其共聚酯；富马酸含量占二元酸的摩尔含量为5~100%；（3.2）：丙交酯单体的制备将乳酸与催化剂加入到圆底烧瓶中,边加热边减压,当升温到80~150℃和减压至2.0×103Pa~5.0×103时，保温脱水1~4h，再升温到160-200℃，减压至6.66×102~1.33×103Pa，乳酸缩聚反应脱水，然后更换蒸馏装置，快速升温至180～240℃收集蒸出的粗产品丙交酯产物；；粗产品用乙酸乙酯作溶剂重结晶3~5次，无水乙醚洗涤，抽滤，得到白色晶体，常温下真空干燥至恒重；，得到丙交酯单体；（3.3）：聚乳酸嵌段共聚物的制备将步骤（3.2）中制备的丙交酯单体、步骤（3.1）中制备的聚富马酸二元醇酯及其共聚酯以及催化剂加入到100mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以除去反应体系中的空气，150~220℃下反应5~20h；；将反应混合物冷却并溶解在氯仿中，将溶解后的溶液缓慢滴入正己烷中并不断搅拌，得到白色沉淀；（3.4）步骤（3.3）重复2~5次；将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到聚乳酸嵌段共聚物；（3.5）：高分子聚酯复合材料的改性制备将步骤（3.4）中制备的聚乳酸嵌段共聚物10~20g溶于200mL二氯甲烷中，在500mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以排除体系中的氧气和水蒸气，冰浴中冷却至0℃待用；将3.0~8.0g三乙胺和3.0~6.0g丙烯酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将所得的溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中，0℃下反应1~10h，然后调整反应温度为室温，反应30~50h；；将反应混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液分别用稀盐酸和碳酸氢钠除去剩余的三乙胺和氯化氢；（3.6）将步骤（3.5）处理后的滤液用无水硫酸镁干燥后，再将溶液缓慢滴入乙醚中并不断搅拌，得到白色沉淀；（3.7）步骤（3.6）重复2-5次；，将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到降解速率可调的高分子聚酯材料；（4）在金属支架表面涂覆降解速率可调的高分子聚酯材料，得到可降解高分子聚酯涂层；（5）将治疗性药物固定到所述可降解高分子聚酯涂层。本发明中，步骤（1）中所述可降解的金属包括镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金或银系列合金中的一种或多种的组合。本发明中，步骤（2）中所述金属支架的表面进行氧化预处理包括脱脂、酸洗和氧化步骤，具体为：(2.1)将所述金属支架放入过量脱脂液中进行脱脂，所述脱脂液组成为:NaOH5~10g/L、Na2CO35~10g/L,Na2SiO35~20g/L，脱脂液温度控制在20~40℃，脱脂时间为30~40min；再用清水冲洗所述金属支架；(2.2)将所述金属支架放入过量酸洗液中进行酸洗，所述酸洗液组成为：醋酸10~30mL/L、硝酸钠1~10g/L，酸洗液温度为20~40℃,酸洗时间为0.5~10min；(2.3)将上述处理的金属支架放入微弧氧化电解液中，所述金属支架作为电解槽的阳极，通入直流或者交流电进行微弧氧化处理，使所述支架的表面形成氧化膜层，再用清水清洗所述金属支架。本发明中，步骤(3.1)中所述的二元酸为乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸或己二酸中任一种。本发明中，步骤(3.1)中所述的二元醇为亚甲基数量为2~6的脂肪族直链二醇，所述的缩聚催化剂为钛酸酯类催化剂，如钛酸丁酯等。本发明中，步骤(3.2)中所述的催化剂为氧化锌、辛酸亚锡或氯化锡的一种或几种。本发明中，步骤(3.3)中所述的催化剂为有机锡类催化剂或锌类催化剂。本发明中，步骤（4）中所述在金属支架表面涂覆降解速率可调的高分子聚酯材料，所述涂覆方法包括:浸涂、热喷涂、静电涂敷、溶胶凝胶或超临界液态涂敷中任一种。本发明中，步骤（5）中所述在将治疗性药物固定到可降解高分子聚酯涂层，具体为：将所述血管支架固定后匀速旋转，将含有1%~15%雷帕霉素或紫杉醇的溶液对金属支架进行定向喷涂，并根据金属支架表面药物含量要求确定喷涂次数。本发明的有益效果：1.本发明提供的制备方法中所需材料的成本低廉，易于获得，制备过程简单，制备得到的金属支架的降解产物可被人体吸收或者通过代谢排出体外。2.本发明提供的方法制备的金属支架的耐蚀性远高于镁合金，并且降解速率可控。具体实施方式下面结合具体实施例来对本发明作进一步说明。参照ASTM-G31-72，采用浸泡试验测试所制备的金属支架在37±0.5℃的人工血浆中的降解性能。人工血浆的成分与配比为：NaCl(3.8g/L)、CaCl2(0.2g/L)、KCl(0.4g/L)、MgSO4(0.1g/L)、NaHCO3(2.2g/L)、Na2HPO4(0.126g/L)、NaH2PO4(0.026g/L)。人工血浆的体积与腐蚀样品的表面积之比为30mL:1cm2。人工血浆每24h更换一次，浸泡时间为240h。实施例1：将纯镁经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后，浸泡在配制的人工血浆溶液中测试其降解性能。实施例2：将镁锌合金，镁的质量占93%，经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后，浸泡在配制的人工血浆溶液中测试其降解性能。实施例3：将纯镁经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后备用。制备降解速率可调的高分子聚酯材料：将富马酸和1,4-丙二醇（摩尔比为1：1.05）加入三口烧瓶中，通入氮气30min以除去体系中的空气，将体系在180℃下搅拌反应1h；然后在氮气气氛下加入催化剂钛酸四丁酯，0.0005/1g富马酸，快速搅拌使催化剂分散均匀；之后抽真空至50Pa，在220℃下反应3h，得到聚富马酸丁二醇酯预聚体；将50g乳酸与0.3g氧化锌加入250mL圆底烧瓶中,边加热边减压,当升温到80℃和减压至3.0×103Pa时，保温脱水2h，再升温到180℃，减压至1.0×103Pa，乳酸缩聚反应脱水，然后更换蒸馏装置，快速升温至210℃收集整出的丙交酯产物。粗产品用乙酸乙酯作溶剂重结晶5次，无水乙醚洗涤，抽滤，得到白色晶体，常温下真空干燥至恒重。将21.6g上述制备的丙交酯单体、18.9g制备的聚富马酸丁二醇酯及0.2g辛酸亚锡加入到100mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以除去反应体系中的空气，160℃下反应12h。将反应混合物冷却并溶解在氯仿中，将溶解后的溶液缓慢滴入正己烷中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2~5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到聚乳酸嵌段共聚物。将制备的聚乳酸嵌段共聚物20g溶于200mL二氯甲烷中，在500mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以排除体系中的氧气和水蒸气，冰浴中冷却至0℃待用。将8.74g三乙胺和7.82g丙烯酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将所得的溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中，0℃下反应6h，然后调整反应温度为室温，反应40h。将反应混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液分别用稀盐酸和碳酸氢钠除去剩余的三乙胺和氯化氢。将上述处理后的滤液用无水硫酸镁干燥后，再将溶液缓慢滴入乙醚中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2-5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到改性的高分子聚酯复合材料。在支架样品于高分子聚酯溶液中浸泡1h，然后将支架清洗并放入真空干燥箱内干燥。以甲醇为溶剂，以10μg/mL的雷帕霉素喷涂支架，重复喷涂4次。实施例4：将纯镁经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后备用。制备降解速率可调的高分子聚酯材料：将富马酸、丁二酸和1,4-丙二醇（摩尔比为0.4：0.6：1.05）加入三口烧瓶中，通入氮气30min以除去体系中的空气，将体系在200℃下搅拌反应1h；然后在氮气气氛下加入催化剂钛酸丁酯，0.0005/1g富马酸与丁二酸，快速搅拌使催化剂分散均匀；之后抽真空至50Pa，在230℃下反应3h，得到聚富马酸丁二醇酯/丁二酸丁二醇酯预聚体；将50g乳酸与0.27g氧化锌加入250mL圆底烧瓶中,边加热边减压,当升温到100℃和减压至2.0×103Pa时，保温脱水2h，再升温到200℃，减压至1.0×103Pa，乳酸缩聚反应脱水，然后更换蒸馏装置，快速升温至240℃收集整出的丙交酯产物。粗产品用乙酸乙酯作溶剂重结晶5次，无水乙醚洗涤，抽滤，得到白色晶体，常温下真空干燥至恒重。将21.6g制备的丙交酯单体、20.2g聚富马酸丁二醇酯/丁二酸丁二醇酯共聚物及0.16g辛酸亚锡加入到100mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以除去反应体系中的空气，200℃下反应6h。将反应混合物冷却并溶解在氯仿中，将溶解后的溶液缓慢滴入正己烷中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2~5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到聚乳酸嵌段共聚物。将聚乳酸嵌段共聚物20g溶于200mL二氯甲烷中，在500mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以排除体系中的氧气和水蒸气，冰浴中冷却至0℃待用。将8.74g三乙胺和7.82g丙烯酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将所得的溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中，0℃下反应6h，然后调整反应温度为室温，反应40h。将反应混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液分别用稀盐酸和碳酸氢钠除去剩余的三乙胺和氯化氢。将上述处理后的滤液用无水硫酸镁干燥后，再将溶液缓慢滴入乙醚中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2-5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到改性的高分子聚酯复合材料。在支架样品于高分子聚酯溶液中浸泡1h，然后将支架清洗并放入真空干燥箱内干燥。以四氢呋喃为溶剂，以10μg/mL的紫杉醇浸涂支架，重复浸涂4次。实施例5：将镁锌合金，镁的质量占93%，经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后备用。制备降解速率可调的高分子聚酯材料：将富马酸和1,4-丙二醇（摩尔比为1：1.05）加入三口烧瓶中，通入氮气30min以除去体系中的空气，将体系在180℃下搅拌反应1h；然后在氮气气氛下加入催化剂钛酸丁酯，0.0005/1g富马酸，快速搅拌使催化剂分散均匀；之后抽真空至50Pa，在220℃下反应3h，得到聚富马酸丁二醇酯预聚体；将50g乳酸与0.3g辛酸亚锡加入250mL圆底烧瓶中,边加热边减压,当升温到80℃和减压至3.0×103Pa时，保温脱水2h，再升温到180℃，减压至1.0×103Pa，乳酸缩聚反应脱水，然后更换蒸馏装置，快速升温至210℃收集整出的丙交酯产物。粗产品用乙酸乙酯作溶剂重结晶5次，无水乙醚洗涤，抽滤，得到白色晶体，常温下真空干燥至恒重。将21.6g上述制备的丙交酯单体、18.9g制备的聚富马酸丁二醇酯及0.2g辛酸亚锡加入到100mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以除去反应体系中的空气，160℃下反应12h。将反应混合物冷却并溶解在氯仿中，将溶解后的溶液缓慢滴入正己烷中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2~5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到聚乳酸嵌段共聚物。将制备的聚乳酸嵌段共聚物20g溶于200mL二氯甲烷中，在500mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以排除体系中的氧气和水蒸气，冰浴中冷却至0℃待用。将8.74g三乙胺和7.82g丙烯酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将所得的溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中，0℃下反应6h，然后调整反应温度为室温，反应40h。将反应混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液分别用稀盐酸和碳酸氢钠除去剩余的三乙胺和氯化氢。将上述处理后的滤液用无水硫酸镁干燥后，再将溶液缓慢滴入乙醚中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2-5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到改性的高分子聚酯复合材料。在支架样品于高分子聚酯溶液中浸泡1h，然后将支架清洗并放入真空干燥箱内干燥。以甲醇为溶剂，以10μg/mL的雷帕霉素喷涂支架，重复喷涂4次。实施例6：将镁锌合金，镁的质量占93%，经过一步加工成型制成冠脉支架样品，经过脱脂、酸洗、氧化等预处理步骤后备用。制备降解速率可调的高分子聚酯材料：将富马酸、丁二酸和1,4-丙二醇（摩尔比为0.4：0.6：1.05）加入三口烧瓶中，通入氮气30min以除去体系中的空气，将体系在200℃下搅拌反应1h；然后在氮气气氛下加入催化剂钛酸丁酯，0.0005/1g富马酸与丁二酸，快速搅拌使催化剂分散均匀；之后抽真空至50Pa，在230℃下反应3h，得到聚富马酸丁二醇酯/丁二酸丁二醇酯预聚体；将50g乳酸与0.27g辛酸亚锡加入250mL圆底烧瓶中,边加热边减压,当升温到100℃和减压至2.0×103Pa时，保温脱水2h，再升温到200℃，减压至1.0×103Pa，乳酸缩聚反应脱水，然后更换蒸馏装置，快速升温至240℃收集整出的丙交酯产物。粗产品用乙酸乙酯作溶剂重结晶5次，无水乙醚洗涤，抽滤，得到白色晶体，常温下真空干燥至恒重。将21.6g制备的丙交酯单体、20.2g聚富马酸丁二醇酯/丁二酸丁二醇酯共聚物及0.16g辛酸亚锡加入到100mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以除去反应体系中的空气，200℃下反应6h。将反应混合物冷却并溶解在氯仿中，将溶解后的溶液缓慢滴入正己烷中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2~5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到聚乳酸嵌段共聚物。将聚乳酸嵌段共聚物20g溶于200mL二氯甲烷中，在500mL圆底烧瓶中，通入氮气30min以排除体系中的氧气和水蒸气，冰浴中冷却至0℃待用。将8.74g三乙胺和7.82g丙烯酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将所得的溶液逐滴滴加到圆底烧瓶中，0℃下反应6h，然后调整反应温度为室温，反应40h。将反应混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液分别用稀盐酸和碳酸氢钠除去剩余的三乙胺和氯化氢。将上述处理后的滤液用无水硫酸镁干燥后，再将溶液缓慢滴入乙醚中并不断搅拌，得到白色沉淀，该步骤重复2-5次。将得到的沉淀物在50~60℃的真空烘箱中干燥过夜，得到改性的高分子聚酯复合材料。在支架样品于高分子聚酯溶液中浸泡1h，然后将支架清洗并放入真空干燥箱内干燥。以甲醇为溶剂，以10μg/mL的雷帕霉素喷涂支架，重复喷涂4次。实施例1-6中制备的金属支架的降解性能的测试实验结果如表1所示。表1实施例降解速率（毫米/年）13.5322.8630.1440.1150.0960.08当前第1页1 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