一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂、枸橼酸托瑞米芬片及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂、枸橼酸托瑞米芬片及其制备方法。

背景技术：

枸橼酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)，1988年首次在芬兰上市，化学名称为2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐，分子式C32H36ClNO8，分子量598.08，结构式为：

枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，可作为一种口服的选择性雌激素受体调节剂，用于治疗晚期(转移性)乳腺癌。在新近研究过程中，发现托瑞米芬对埃博拉病毒有良好的抑制作用，其目前已知的抗埃博拉病毒的作用机制在于：托瑞米芬能够通过抑制病毒颗粒侵染细胞的关键第一步，即病毒样颗粒(VLP)上的GP1,2糖蛋白与细胞上一种主动运输胆固醇的膜蛋白Niemann-Pick C1(NPC1)相结合，进而能够阻止病毒对宿主细胞的侵入。2014年11月16日，WHO推荐托瑞米芬、法匹拉韦等用于抗埃博拉的临床试验。溶解度能直接反映药物是否易于被制成液体以及口服后是否易于被机体吸收，且越来越引起人们的重视。目前，经高通量筛选得到的药物中约40％难溶于水，使得口服给药生物利用度低，或难以制成注射液等，从而限制了药物的临床广泛应用。枸橼酸托瑞米芬溶解度较低，口服生物利用度较小，且由相关文献可知，抗埃博拉的治疗剂量较大。因此研究有效的剂型和技术提高枸橼酸托瑞米芬的口服生物利用度是非常必要的。

技术实现要素：

纳米技术能使药物离子以纳米级粒径高度分散在含有稳定性(表面活性剂或聚合物)的水溶液中。纳米混悬剂属于稳定胶体分散体系，通过增加药物比表面积，有效地提高难溶性药物的溶解度、促进溶出和提高生物利用度；其次，纳米混悬剂中药物粒径极小，具有良好的生物黏附性，延长药物在体内滞留时间，可促进药物吸收；此外，可减少或去除对人体不安全的辅料使用，提高药物的安全性。纳米混悬剂能通过冷冻干燥、喷雾干燥等后期处理工艺技术进行固化，再根据临床需要而制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服剂型。采用高压匀质法制备以枸橼酸托瑞米芬为主药的纳米混悬剂，再经流化床技术制备成载药量大的枸橼酸托瑞米芬片。本发明的制备工艺简单可行，产品质量稳定，容易实现产品化。

为了解决现有枸橼酸托瑞米芬制剂溶解度低、载药量低的问题，本发明的目的在于公开了一种枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂。

本发明第二个目的在于公开了一种枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备方法。

本发明第三个目的在于公开了一种枸橼酸托瑞米芬片。

本发明第四个目的在于公开了上述枸橼酸托瑞米芬片的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述枸橼托瑞米芬纳米混悬剂由下列重量份的原料组成：枸橼酸托瑞米芬1份、稳定剂0.1～2份和重蒸水10～500份。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述各原料的重量份为：枸橼酸托瑞米芬1份、稳定剂0.5～2份和重蒸水10～500份。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述稳定剂选自离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂与非离子型表面活性剂之间的组合；

所述的离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠、阿拉伯胶、卵磷脂中的一种或几种；

所述的非离子型表面活性剂选自β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述的稳定剂为十二烷基硫酸钠与聚乙烯吡咯烷酮按重量比为1:1～1:8的组合物。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂采用高压匀质法制备。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂，其中，所述的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂药物平均粒径150～300nm。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备方法，其中，所述枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂通过下述方法(一)或(二)制备：

方法(一)：

(1)、将稳定剂和枸橼酸托瑞米芬分散于重蒸水中，充分搅拌混匀形成混悬剂A₁；

(2)、将混悬剂A₁以高速剪切机12000rmp剪切1～5min，制得混悬剂B₁；

(3)、将混悬剂B₁采用高压匀质法在50～200Mpa，循环5～20个匀质周期，即得枸橼酸托瑞米芬混悬剂。或；

方法(二)：

(a)、将稳定剂分散在重蒸水中以作为分散介质，混匀形成混悬剂A₂；

(b)、将枸橼酸托瑞米芬分散在步骤(a)所制备的分散介质中，混匀形成混悬剂B₂；

(c)、将混悬剂B₂以高速剪切机12000rmp剪切1～5min，制得混悬剂C₂；

(d)、将混悬剂C₂采用高压匀质法在50～200Mpa，循环5～20个匀质周期，即得枸橼酸托瑞米芬混悬剂。

一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬片，所述枸橼酸托瑞米芬片由有效成分和药学上可接受的载体组成，其中，所述有效成分为上述技术方案所述的一种枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬片，其中，所述药学上可接受的载体为药用辅料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；

所述药用辅料选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中一种或几种的组合；

所述黏合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中一种或几种的组合；

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、糊精、乳糖和预胶化淀粉中的一种或几种的组合；

所述崩解剂选自交联聚维酮、干淀粉、羧甲淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的组合；

所述助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种的组合；

所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种的组合。

上述技术方案所述的一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬片的制备方法，其中，所述制备方法包括下述步骤：

(1)、按上述技术方案的方法制备枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂；

(2)、将稀释剂置于流化床中，先喷纳米混悬剂，再喷黏合剂溶液，待喷完后，继续运行流化床10-60min直至颗粒干燥，即得纳米混悬剂的固体颗粒；

(3)、将稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂一次加入固体颗粒中，再经压片，即得枸橼酸托瑞米芬片。

本发明具有以下有益效果：

本发明药物枸橼酸托瑞米芬片利用纳米混悬技术改善枸橼酸托瑞米芬的溶解度和溶出度，增加其对胃肠粘膜的粘附性，避过首过效应，提高口服生物利用度，且载药量高等；同时，采用流化床干燥技术，工艺简单，适宜工业大生产。

附图说明：

1、图1为枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的固体颗粒与枸橼酸托瑞米芬原料药、微粉化原料药溶出曲线；其中从下到上的曲线分别为原料药、微粉化原料药、纳米混悬剂。

2、图2为枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂粒径分布图。

3、图3为纳米混悬剂在透射电镜下的形态图。

4、图4为复溶纳米混悬剂粒径分布图。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体试验例对本发明一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂、枸橼酸托瑞米芬片及其制备方法作进一步的说明。

实施例1：一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬、PVP K30和SDS分散于水中，充分搅拌混匀，用高速剪切机12000rmp剪切3min，再采用高压匀质法在100Mpa，循环15个匀质周期。

实施例2：一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将PVP K30、SDS分散在重蒸水中以作为分散介质，混匀形成混悬剂A，将枸橼酸托瑞米芬分散在混悬剂A中，混匀形成混悬剂B，再将混悬剂B以高速剪切机12000rmp剪切5min，制得混悬剂C，再采用高压匀质法在100Mpa，循环15个匀质周期，即得枸橼酸托瑞米芬混悬剂。

实施例3：一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬、PVP K30和SDS分散于水中，充分搅拌混匀，用高速剪切机12000rmp剪切3min，再采用高压匀质法在100Mpa，循环15个匀质周期。

实施例4：一种治疗埃博拉的枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂的制备：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将PVP K30、SDS分散在重蒸水中以作为分散介质，混匀形成混悬剂A，将枸橼酸托瑞米芬分散在混悬剂A中，混匀形成混悬剂B，再将混悬剂B以高速剪切机12000rmp剪切5min，制得混悬剂C，再采用高压匀质法在100Mpa，循环15个匀质周期，即得枸橼酸托瑞米芬混悬剂。

实施例5：一种枸橼酸托瑞米芬片的制备：

(1)、称取实施例1制备所得的枸橼酸托瑞米芬混悬剂和下列物质，按照下述方法制备得到固体颗粒：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂固体颗粒中含有下列重量的原料进行称取：

枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂 880g

甘露醇 50g

重量比5％的PVP K30水溶液 70g

制备方法：流化床开机预热半小时，将甘露醇置于流化床中，再喷枸橼酸托瑞米芬混悬剂，然后喷5％的PVP K30水溶液，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，即得纳米混悬剂固体颗粒。

(2)、将以下重量的物质和步骤(1)制得的固体颗粒片剂按照下述制备方法制得枸橼酸托瑞米芬片：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬片中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬混悬剂的固体颗粒、预胶化淀粉、乳糖等混合均匀后压片。

实施例6：一种枸橼酸托瑞米芬片的制备：

(1)、称取实施例2制备所得的枸橼酸托瑞米芬混悬剂和下列物质，按照下述方法制备得到固体颗粒：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂固体颗粒中含有下列重量的原料进行称取：

枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂 880g

甘露醇 50g

重量比5％的PVP K30水溶液 70g

制备方法：流化床开机预热半小时，将甘露醇置于流化床中，再喷枸橼酸托瑞米芬混悬剂，然后喷5％的PVP K30水溶液，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，即得纳米混悬剂固体颗粒。

(2)、将以下重量的物质和步骤(1)制得的固体颗粒片剂按照下述制备方法制得枸橼酸托瑞米芬片：

按每1000g中枸橼酸托瑞米芬片中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬混悬剂的固体颗粒、预胶化淀粉、乳糖等混合均匀后压片。

实施例7：一种枸橼酸托瑞米芬片的制备：

(1)、称取实施例3制备所得的枸橼酸托瑞米芬混悬剂和下列物质，按照下述方法制备得到固体颗粒：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂固体颗粒中含有下列重量的原料进行称取：

枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂 850g

乳糖 110g

重量比5％的PVP K30水溶液 40g

制备方法：流化床开机预热半小时，将乳糖置于流化床中，再喷枸橼酸托瑞米芬混悬剂，然后喷5％的PVP K30水溶液，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，即得纳米混悬剂固体颗粒。

(2)、将以下重量的物质和步骤(1)制得的固体颗粒片剂按照下述制备方法制得枸橼酸托瑞米芬片：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬片中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬混悬剂的固体颗粒、预胶化淀粉、乳糖等混合均匀后压片。

实施例8：一种枸橼酸托瑞米芬片的制备：

(1)、称取实施例4制备所得的枸橼酸托瑞米芬混悬剂和下列物质，按照下述方法制备得到固体颗粒：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂固体颗粒中含有下列重量的原料进行称取：

枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂 850g

乳糖 110g

重量比5％的PVP K30水溶液 40g

制备方法：流化床开机预热半小时，将乳糖置于流化床中，再喷枸橼酸托瑞米芬混悬剂，然后喷5％的PVP K30水溶液，继续运行流化床，直至颗粒干燥后，即得纳米混悬剂固体颗粒。

(2)、将以下重量的物质和步骤(1)制得的固体颗粒片剂按照下述制备方法制得枸橼酸托瑞米芬片：

按每1000g枸橼酸托瑞米芬片中含有下列重量的原料进行称取：

制备方法：将枸橼酸托瑞米芬混悬剂的固体颗粒、预胶化淀粉、乳糖等混合均匀后压片。

以下通过具体试验例来说明本发明所具有的有益效果：

试验例1：溶出度实验：

将本发明实施例5制备所得的枸橼酸托瑞米芬片与枸橼酸托瑞米芬原料药、微粉化原料药进行溶出度对比实验。结果如图1所示，图1中的曲线从下到上的曲线分别为原料药、微粉化原料药和纳米混悬剂(枸橼酸托瑞米芬片的原料)，图1表明本发明实施例5步骤(1)所制备的枸橼酸托瑞米芬片溶出速率明显高于原料药以及其微粉化原料。

溶出度实验方法为：按《中国药典》2010年版二部附录溶出度测定法第二法操作。溶出介质为pH1.2缓冲液900ml，转速为75rpm，温度为37±0.5℃。分别于时间点3、5、10、15、20、30、45、60min处取5ml，立即经0.22μm微孔滤膜过滤，同时补等量同温溶质，再按高效液相色谱法测定各时间点的含量并计算不同时间点的累积溶出度。

试验例2：枸橼酸托瑞米芬片的质量评价：

对实施例1制备枸橼酸托瑞米芬片按照以下步骤进行质量评价。

(1)、粒径分布：取纳米混悬剂适量，稀释至合适的倍数，采用马尔文激光粒度分析仪测定溶液粒径。

结果如图2所示，平均粒径为224.3nm，PI为0.185。

(2)、沉降性评价：取纳米混悬剂，摇匀，用干燥的50ml具塞量筒取纳米混悬剂50ml，密塞，用力振摇2min；静置约2小时，分别记录混悬剂的液面高度以及混悬物的混悬高度，计算二者高度差。

结果表明，高度差约0.1ml，无明显分层，表明纳米混悬剂物理稳定性好。

(3)、再分散性：取纳米混悬剂置于100ml量筒中，静置24小时，轻轻振摇，沉降物很快重新分散，表明，制备的纳米混悬剂再分散性好。

(4)、粒径形态：取枸橼酸托瑞米芬纳米混悬剂适量加水稀释后，滴加在透射电镜铜网上，置于蜡板上风干，经透射电镜观察，纳米混悬剂中的微粒为球形或类球形。

结果如图3所示。

试验例3：枸橼酸托瑞米芬片质量评价：

对实施例5步骤(1)中制备的枸橼酸托瑞米芬片按照下述方法进行质量评价。

取枸橼酸托瑞米芬片适量于烧杯中，加水溶解，并稀释至适宜的倍数，采用马尔文激光粒度测定仪测定复溶液的粒径及PI值。

结果如图4所示，固体颗粒的平均粒径为320nm，PI为0.132。

由结果可看出，复溶后纳米混悬剂的粒径有所增加，主要是由于纳米混悬剂固化后，纳米粒颗粒之间的聚集吸附导致粒径的增加。固体颗粒的复溶性对制剂生物有效性的发挥有很大的影响，因此本发明选择考察纳米混悬剂固体颗粒的粒径以表征复溶性的优劣。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。