本发明涉及中药
技术领域：
，具体地涉及一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物在制备治疗食管癌、胃癌、肝癌的药物中的应用。
背景技术：
：癌症是目前危害人类健康的重大疾病之一，对于无法施以手术、放化疗的危、重、晚期癌症患者、高龄患者、全身转移和二次复发患者或对放化疗不敏感或产生抗性的患者，中医药可增强机体抗癌免疫力、控制病势、缓解病情，减轻和改善肿瘤患者的症状和体征(如疼痛、乏力、消瘦、发烧、厌食、胸腹水、消化道梗阻等)，改善或预防癌症晚期患者恶液质(包括多脏器功能衰竭)，最大程度上延长癌症患者的生存期，提升患者的生存质量。中医药还可以增强癌症患者体质，提升生命质量(如体重、体力、精神、饮食、睡眠等)，并同时稳定瘤体，缩小病灶，并促进人瘤平衡，实现带瘤生存。中医药可改善癌性体质和逆转癌前病变，并促进癌细胞凋亡，诱导癌细胞良性分化，抑制肿瘤细胞分裂，预防肿瘤的转移、扩散和复发。中医是治人之道和养生科学，中医对疾病的治疗是在养生思想指导下以维护和强化自主生命力为其最终目标的医学实践过程，中医药在此过程中重在调整失和的生命运动方式并促其病变异常状态的自我健康转归，从而起到“治于人”而“病自治”的目的。中医药在恶性肿瘤整合治疗中的不可替代性意义就在于通过改善癌性体质、调动自身抗癌潜能，恢复机体内稳态调节，全面增强人体自主抗癌能力，并且对于手术的元气大伤、放疗引起的气阴两伤、化疗导致的气血两虚以及生物治疗干扰体内脏腑阴阳失衡均有保护和修复作用。但是，目前临床上用于治疗肿瘤的中药数量和疗效都很有限，因此，从我国丰富的中医药资源中进一步开发有效治疗肿瘤的药物具有显著的意义。技术实现要素：本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物由当归和蟾酥制成。根据本发明的药物组合物，当归与蟾酥的药材质量比为1680∶1～1200∶1，优选为1400∶1。根据本发明的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂；优选地，所述胶囊剂的内容物为药物组合物颗粒。本发明还提供了一种制备本发明所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将当归切制，粉碎，将得到的当归粉用乙醇溶液回流提取，过滤，得到当归乙醇提取液和当归药渣；将当归药渣通过水煎煮提取，得到当归水提取液；(2)将蟾酥粉碎成蟾酥粉，加入浓度为按g/ml计(下同)的0.5％～4.5％氯化钠溶液，研磨成蟾酥乳，然后加入乙醇溶液提取，得到蟾酥提取液；(3)将当归乙醇提取液与蟾酥提取液混合均匀，浓缩成浸膏；(4)将当归水提取液与步骤(3)得到的浸膏混合，浓缩即得。在本发明的方法中，步骤(2)中使用的浓度为0.5％～4.5％的氯化钠溶液模仿了体液环境，更有利于蟾酥乳的溶解及分散。与在水中相比，蟾酥乳在氯化钠溶液中具有更高的分散度。同时，通过采用步骤(3)与步骤(4)中的混合的方式，可以减少醇不溶性成份的沉淀及析出，从而有利于提高药物的质量。优选地，在本发明所述方法的步骤(1)中，所述乙醇溶液回流提取为：向当归粉中加入按当归粉质量计3～8倍质量的45～90％乙醇溶液，回流提取1～5次，每次提取0.5～3.5小时。在本发明全文中，乙醇溶液的浓度以体积分数表示。更优选地，在本发明所述方法的步骤(1)中，所述乙醇回流提取为：向当归粉中加入按当归粉质量计5倍质量的70％乙醇溶液，回流提取2次，每次提取1.5小时。优选地，在本发明所述方法的步骤(1)中，所述水煎煮提取为：向当归药渣加入按当归药渣质量计1～8倍质量的水，煎煮2～5次，每次煎煮0.5～4.5小时；更优选地，所述水煎煮提取为：向当归药渣加入按当归药渣质量计3倍质量的水，煎煮2次，每次煎煮1小时。根据本发明所述方法的一个实施方案，在步骤(2)中，将蟾酥粉碎成蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计10～45倍质量的生理盐水(生理盐水中氯化钠的浓度可以为0.65～0.9％，g/ml)，研磨成蟾酥乳，然后加入按蟾酥乳质量计55～100倍质量的45～95％乙醇溶液，在30～80℃的温度下搅拌提取2～5次，每次提取2～8小时，过滤，得到蟾酥提取液。根据本发明所述方法的另一个实施方案，在步骤(2)中，将蟾酥粉碎成蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计30倍质量的生理盐水，研磨成蟾酥乳，然后加入按蟾酥乳质量计70倍质量的95％乙醇溶液，在50～60℃的温度下搅拌提取2次，每次提取4小时，过滤，得到蟾酥提取液。优选地，在本发明所述方法的一个实施方案中，在步骤(2)中，将蟾酥粉碎成蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计10～45倍质量的浓度为0.5％～4.5％(g/ml)的氯化钠溶液，研磨成蟾酥乳。将研磨得到的蟾酥乳加热至25～45℃，优选加热至40℃，研磨20～30min，优选研磨30min，然后加入按蟾酥乳质量计的55～100倍质量的45～95％乙醇溶液，在25～45℃，优选40℃的温度下超声20～40min，优选超声30min；然后保温搅拌提取2～8小时，优选4小时，离心，收取上清液，在沉淀中加入按蟾酥乳质量计的55～100倍质量的45～95％乙醇溶液，在25～45℃，优选40℃的温度下超声20～40min，优选超声30min，然后保温搅拌提取2～8小时，优选4小时，离心，收取上清液；合并两次提取液。在本实施方案中，超声可减少颗粒聚集，更加有利于有效成份的溶出。优选地，本发明所述方法还包括：将步骤(4)得到的浓缩产物经喷雾干燥制成药粉，然后制备成胶囊剂。本发明的药物组合物能够显著提高肿瘤抑制率，相对于现有的由当归和蟾皮制成的安替可胶囊具有显著改善的抗肿瘤活性。本发明的药物组合物适用于晚期癌症患者，用作抗肿瘤的辅助用药，能够改善临床症状，提高生存质量。本发明的方法通过采用低浓度的氯化钠溶液提取蟾酥，模仿了体液环境，更有利于蟾酥乳的溶解及分散，从而提高了蟾酥的提取收率。另外，在蟾酥提取过程中，辅以超声操作，可以进一步减少颗粒聚集，有利于有效成份的溶出。附图说明以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1是本发明制备方法的一个实施方案的工艺流程图。具体实施方式实施例1当归提取液的制备将当归药材切制，粉碎得到当归粉。将当归粉用按当归粉质量计的3倍质量的浓度为90％(v/v)的乙醇水溶液回流提取1次，每次回流2.5小时，过滤，得到当归乙醇水提取液和当归药渣；向当归药渣加入按当归药渣质量计6倍质量的水，煎煮提取2次，每次煎煮0.5小时，得到当归水提取液。蟾酥提取液的制备将蟾酥粉碎成蟾酥粉，取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计10倍量的浓度为0.5％(g/ml)的氯化钠水溶液，研磨成蟾酥乳，然后加入按蟾酥乳质量计100倍质量、浓度为45％的乙醇水溶液，在80℃下提取5次，每次2小时，得到蟾酥提取液。将当归乙醇水提取液与蟾酥提取液混合均匀，浓缩成浸膏。然后，将当归水提取液与前面的步骤得到的浸膏混合，浓缩即得用于治疗肿瘤的药物组合物。实施例2当归提取液的制备将当归药材切制，粉碎得到当归粉。将得到的当归粉用按当归粉质量计3倍质量、浓度为45％的乙醇水溶液回流提取5次，每次回流0.5小时，过滤，得到当归乙醇水提取液和当归药渣；向当归药渣加入按当归药渣质量计的1倍质量的水，煎煮提取4次，每次0.5小时，得到当归水提取液。蟾酥提取液的制备将蟾酥粉碎成蟾酥粉，取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计的45倍质量、浓度为4.5％(m/v)的氯化钠水溶液，研磨成蟾酥乳，然后加入按蟾酥乳质量计55倍质量、浓度为75％(v/v)的乙醇水溶液，在30℃下提取2次，每次8小时，得到蟾酥提取液。将当归乙醇水提取液与蟾酥提取液混合均匀，浓缩成浸膏。然后，将当归水提取液与前面的步骤得到的浸膏混合，浓缩即得用于治疗肿瘤的药物组合物。实施例3蟾酥提取方法对比现有方法取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计的10倍质量的80％乙醇水溶液，每次回流提取1.5小时，提取3次，合并提取液，在水浴中浓缩，计算提取物收率，提取结果如下表1所示。表1序号蟾酥粉取样量提取物重量收率10.21g0.071g33.8％20.22g0.073g33.2％30.20g0.069g34.5％40.19g0.065g34.2％50.23g0.078g33.9％本发明的方法：取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计的30倍质量浓度为0.9％(g/ml)的氯化钠水溶液，常温下研磨成蟾酥乳，然后加热至40℃研磨30min，然后加入按蟾酥乳质量计的70倍质量的95％乙醇水溶液，在40℃的温度下超声30min。超声结束后在40℃下保温搅拌提取4小时，离心，收取上清液，在沉淀中加入按蟾酥乳质量计的70倍质量的95％乙醇水溶液，在40℃的温度下超声30min，超声结束后在40℃下保温搅拌提取4小时，离心，收取上清液；合并两次提取液，密封，于40℃条件下保温备用。蟾酥提取结果如下表2所示。表2序号蟾酥粉取样量提取物重量收率10.2095g0.1094g52.22％20.2137g0.1112g52.04％30.2012g0.1051g52.24％40.2077g0.1078g51.90％50.2111g0.1107g52.44％60.2200g0.1145g52.05％实施例4用水与0.5％氯化钠水溶液研磨蟾酥后进行提取的对比用水进行提取取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计45倍质量的水，常温下研磨成蟾酥乳，然后加热至40℃，研磨40min，然后加入按蟾酥乳重量计的100倍的95％乙醇水溶液，在40℃的温度下超声60min，然后在40℃的温度下保温搅拌提取2小时，离心，收取上清液，在沉淀中加入上述步骤中同量的乙醇水溶液，在40℃的温度下超声60min，然后在40℃的温度下保温搅拌提取2小时，离心，收取上清液；合并两次提取液，密封，于40℃条件下保温备用。提取结果见表3。表3用0.5％氯化钠水溶液进行提取取蟾酥粉，加入10倍质量的0.5％氯化钠水溶液，常温下研磨成蟾酥乳，然后加热至40℃，研磨30min，然后加入按蟾酥乳质量计70倍质量的95％乙醇水溶液，在40℃的温度下超声30min，然后在40℃下保温搅拌提取8小时，离心，收取上清液，在沉淀中加入上述步骤中同量的乙醇水溶液，在40℃的温度下超声30min，然后在40℃下保温搅拌提取8小时，离心，收取上清液；合并两次提取液，密封，于40℃条件下保温备用。提取结果见表4。表4序号蟾酥取样量提取物重量收率10.1989g0.1032g51.89％20.2066g0.1069g51.74％30.1997g0.1039g52.03％40.2003g0.1028g51.32％50.2012g0.1048g52.09％60.2001g0.1052g52.57％由本实施例可知，与用水进行提取相比，用0.5％氯化钠水溶液进行提取时，即使有些参数不如用水提取时的参数，但最终的收率比用水提取还要高。实施例5胶囊剂的制备中药材及用量见表5。表5剂型：胶囊剂，规格：每粒装0.1g。工艺流程如图1所示，具体工艺如下所述。1.原料预处理1.1挑选：将当归放在选药台上，精心挑选，除去杂质及非药用部分。分别称量药材、杂质及非药用部分的重量；拣选后的药材分别装周转箱(袋)，封口，贴标签，转下道洗药工序。1.2洗药：用洗药机将当归反复冲洗干净，出料，沥尽浮水。1.3切制：用往复切药机将当归切成2～4cm的药材段。1.4干燥：将当归药材段平铺于干燥盘上，厚度约2cm，置烘箱中干燥1～2.5小时，干燥温度为60～80℃。取出晾凉，称重，备用。1.5当归粉碎：将干燥后的当归粉碎成当归粉，备用。1.6蟾酥粉碎：将蟾酥粉碎成蟾酥粉，备用。2.提取2.1当归提取取当归粉，加入按当归粉质量计的5倍质量的70％乙醇水溶液回流提取两次，每次回流1.5小时，过滤，合并当归乙醇水提取液，备用。当归药渣每次加3倍质量水，煎煮两次，每次1小时，过滤，合并当归水提取液，备用。2.2蟾酥提取取蟾酥粉，加入按蟾酥粉质量计30倍质量的0.9％(g/ml)生理盐水，充分研磨成蟾酥乳，加入95％乙醇水溶液提取，充分搅拌，在50～60℃的温度下保温搅拌提取4小时，共提取两次，每次使用按蟾酥乳质量计70倍质量的95％乙醇水溶液；过滤，合并蟾酥提取液，备用。2.3浓缩将当归醇提取液和蟾酥提取液混合均匀，打入双效浓缩收膏罐中，回收乙醇，备用。浓缩工艺参数如下表6所示。表6蒸发器液面蒸气压(Mpa)真空(Mpa)温度(℃)视镜1/30.05-0.15≥0.07≤60将当归水提取液与当归醇提取液和蟾酥提取液的浓缩浸膏混合，浓缩，备用。3.喷雾干燥将2.3最终浓缩得到的浸膏连续喷雾干燥成干燥药粉。进风温度设定110～130℃，并将喷雾后的药粉装入洁净的中转容器内。4.制剂4.1制粒干燥药粉制成颗粒，颗粒干燥后，装入洁净的容器内。4.2整粒将干燥颗粒用整粒机(30目筛)整粒，转移至混合室。4.3混合干燥颗粒置真空快速三维进料混合器内，封闭进料口，开机混合，混合时间25分钟。放料至洁净容器内加盖封好，称量。4.4胶囊填充将混合工序得到药粉装入胶囊填充机的料斗内，加入空心胶囊，调整装量及重差，合格后开机填充胶囊；每粒理论填充量：0.10g/粒，调整适当填充速度；将填充好的胶囊用胶囊抛光机抛光。4.5铝塑包装将胶囊装入铝塑包装机的药斗内，开机进行铝塑包装，压制成型的铝塑板检出合格品。实施例6在本实施例中，发明人就蟾酥和当归提取物的组合物与蟾皮和当归提取物的组合物对S180荷瘤小鼠影响进行了研究。研究流程如下。样品1：蟾酥提取物和当归提取物制成的胶囊内容物样品2：蟾皮提取物和当归提取物制成的胶囊内容物实验方法：取生长良好的S180小鼠肿瘤细胞，用生理盐水以1:4稀释(细胞浓度约1×107个/ml)，每只小鼠右腋皮下接种0.2ml；动物分组建立S180荷瘤ICR小鼠动物模型后，将接种后的小鼠随机分成8组，每组各12只，即模型对照组、样品1高剂量组(0.342g/kg)、样品1中剂量组(0.171g/kg)、样品1低剂量组(0.086g/kg)、样品2高剂量组(0.342g/kg)、样品2中剂量组(0.171g/kg)、样品2低剂量组(0.086g/kg)、环磷酰胺组(30mg/kg)；小鼠S180荷瘤后第3日起给药，样品1和样品2高剂量组给药剂量为0.342g/kg、中剂量组给药剂量为0.171g/kg、低剂量组给药剂量为0.086g/kg，环磷酰胺给药剂量为30mg/kg，每天灌胃给药一次，模型对照组每日予同体积生理盐水灌胃，连续给药10天，于第11日将所有小鼠脱椎处死，解剖取瘤块并称瘤重，取胸腺和脾脏并称重。肿瘤抑瘤率＝(1-用药组平均瘤重/模型对照组平均瘤重)×100％。统计分析：所有数据均采用统计软件包SPSS17.0进行处理，数据以表示，多组间比较采用单因素方差分析(Oneway-ANOVA)，两组间比较用非配对t检验进行。实验结果表7对S180荷瘤小鼠的胸腺指数及脾脏指数的影响与模型组比较，**P<0.05，*P<0.05；与样品2相应剂量组比较，▲▲P<0.01。表8对S180荷瘤小鼠的瘤重及抑瘤率的的影响与模型组比较，**P<0.05，*P<0.05；与样品2相应剂量组比较，▲▲P<0.01。实验结果表明，与模型对照比较，样品1及样品2的高、中剂量组对S180肿瘤细胞荷瘤小鼠的瘤重具有显著的抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，可显著提高肿瘤抑制率；样品1高剂量与样品2高剂量比较，显著减小荷瘤小鼠的瘤重(P＜0.01)，显著增加对荷瘤小鼠的肿瘤抑制率；与模型对照比较，样品1及样品2高、中剂量组可显著增加胸腺指数及脾脏指数，与样品2高剂量比较，样品1高剂量组能显著增加胸腺及脾脏指数(P＜0.01，P＜0.05)。当前第1页1 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