本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种药物球囊的制备方法。
背景技术：
近年来，药物涂层支架在治疗血管狭窄方面取得了极大的成功。但长期的临床试验结果表明，药物涂层支架会对人体产生由金属构架和多聚物载体造成的副反应及血管内晚期血栓的风险，术后产生的支架内再狭窄也成为了另一棘手的问题。在随后的新器械和治疗技术的研究中，药物涂层球囊(drugcoatedballoon,以下简称“dcb”或“药物球囊”)成为了治疗支架内再狭窄的新兴手段，由于其独特优势而得到了广泛应用。
dcb的作用机理是将抗细胞增殖药物均匀涂覆在球囊表面，将其运送到血管病变部位后，通过球囊的短时间扩张撕裂并挤压血管，使得药物快速释放并粘附在血管壁后撤离球囊，药物的短期暴露就能达到较长时间治疗效果的目的。dcb的独特构造避免了由金属构架和多聚物载体造成的副反应。dcb的优点在于将药物均匀涂布于球囊表面，在其扩张过程中将药物均匀释放在血管壁，避免了药物在部分血管壁区域的富集而造成人体的全身毒副作用。药物涂层球囊的治疗效果不仅取决于球囊表面药物涂层的均匀性，更取决于扩张过程中球囊表面药物的均匀释放以及粘结在血管壁上的药物的均匀性。因此如何实现药物球囊表面涂层的均匀涂覆和扩张释放后药物在靶组织中的均匀分配成为了决定其最终治疗效果的关键因素。
药物球囊的最早制备方法是手工涂覆技术，该制备技术受人为因素影响较大，药物涂层在球囊表面分布不均匀，使得其在扩张过程中，不能实现药物均匀的释放以及均匀地粘附在靶血管组织，与血管组织的亲脂位点充分粘附结合的目的。由于血管个别部位较多药物的释放，还可能会引发人体的全身毒性。
目前，对于不同类型的药物球囊可以通过在涂覆过程中应用振动器来解决均匀性的问题。该技术采取离心力或者振动来将生物活性液体涂覆在球囊表面，通过旋转来达到一定的离心力来实现均匀涂覆，但是由于在此过程中，活性液体在离心力作用下会在球囊表面富集，从而不能实现药物涂层的均匀分布。
还有一种技术来解决球囊表面紫杉醇涂层的均匀性问题，该技术是先将球囊表面进行磨损喷丸，或者是碳酸氢钠处理，在球囊表面形成一定的粗糙度，或者使其具有一定的纹理，再将活性药物涂覆在球囊表面。但磨损等处理也会对球囊的性能产生一定的影响。
另外一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法包括步骤:先将药物制成药物溶液；然后将药物溶液与药物不相容的干涉溶剂相混合后进入双流道的超声喷头中对球囊扩张导管进行涂装。该方法主要是通过让药物溶液在超声喷涂前与另外一种不相容的干涉溶剂混合，药物分子从混合溶液中以晶体形式析出，然后进入超声喷头进行超声喷涂。该方法通过控制晶粒度的均匀性来提高涂层的均匀性。此方法的缺点在于，药物晶体和光滑的球囊表面是依靠物理作用吸附在球囊表面，从溶液中析出的晶体形式的药物会堵塞喷头导致无法喷涂或堵塞超声喷头，形成的涂层不均匀，从而影响其治疗效果。
技术实现要素：
基于此，针对上述问题，有必要提供一种药物球囊的制备方法，以实现球囊表面药物的均匀分布。
一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：
将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；
将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；
将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；
其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。
在其中一个实施例中，所述聚合物为聚l-乳酸、聚dl-乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚氧化乙烯的均聚物或共聚物。
在其中一个实施例中，所述溶剂为极性易挥发溶剂。
在其中一个实施例中，所述溶剂为水、二氧六环、乙酸、丙酮、吡啶、乙腈、异丙醇、甲酸、二甲基乙酰胺中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述低温冷冻处理的温度为-100℃～-20℃，所述低温冷冻处理的时间为0.5h～5h。
在其中一个实施例中，所述真空干燥处理的温度为-110℃～10℃，所述真空干燥处理的时间为2h～48h。
在其中一个实施例中，所述混合溶液中，所述药物与所述聚合物的质量之比为1～10。
在其中一个实施例中，所述混合溶液中，所述药物的浓度为5～20mg/ml。
在其中一个实施例中，所述药物为紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫斯、磷酸胆碱、cd34抗体、雷帕霉素或其衍生物中的至少一种。
在其中一个实施例中，采用喷涂法、滴涂法或浸涂法将所述混合溶液涂覆到所述球囊表面上。
本发明药物球囊的制备方法，涂覆在球囊表面上的混合溶液经过低温冷冻处理，药物及聚合物冻结在球囊表面已经凝固的溶剂中，真空干燥处理时，溶剂发生升华，在球囊表面形成均匀的多孔结构，药物均匀分布在多孔结构中，这样，可以增加药物颗粒的比表面积，使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触，均匀地释放到病变部位并被细胞吸收，从而提高药物球囊预防再狭窄、内膜增生的治疗效果；
本发明中多孔结构使得药物分子之间产生微小的间隔，减少了药物分子团聚的可能，防止药物的大面积团聚，降低了血管堵塞甚至血栓现象的发生几率。此外，在球囊扩张过程中，多孔结构使得药物受到的血流的冲刷作用减弱，从而减小了药物被冲到下游血管的概率，进而不仅有助于药物在较短的时间内均匀转移并粘结在血管壁上，而且对药物也起到保护作用。此外，本发明的药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。
附图说明
图1为本发明实施例1所得到的药物球囊的sem(100倍)照片；
图2为本发明实施例1所得到的药物球囊的3d显微镜(50倍)照片；
图3为本发明对比例1所得到的药物球囊的sem(100倍)照片；
图4为本发明对比例1所得到的药物球囊的3d显微镜(50倍)照片；
图5为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上平面的荧光分布图；
图6为荧光标记后的紫杉醇按照实施例3的步骤得到的药物球囊在血管壁上横向剖面的荧光分布图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：
s110、将含有药物、聚合物及溶剂的混合溶液均匀涂覆到球囊表面上；
s120、将涂覆后的所述球囊进行低温冷冻处理，以使所述混合溶液在所述球囊表面形成一层结晶膜；
s130、将经过所述低温冷冻处理后的球囊进行真空干燥处理，得到药物球囊；
其中，所述低温冷冻处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，所述真空干燥处理的温度低于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。
上述药物球囊的制备方法，先将含有药物的混合溶液涂覆到球囊表面上，再将涂覆后的球囊进行低温冷冻处理，混合溶液在球囊表面形成一层致密的结晶膜，即，溶剂在低温冷冻过程中凝固形成固态，药物及聚合物在低温冷冻过程中结晶并冻结在溶剂内，最后经过真空干燥处理，在真空干燥过程中溶剂升华后在球囊表面形成孔隙，药物负载在孔隙内。
具体的，步骤s110包括如下步骤：
s111、配置混合溶液；
例如，按比例称取药物及聚合物后，加入溶剂，使药物与聚合物完全溶解在溶剂中以形成混合溶液。具体地，按比例称取一定量的药物及聚合物，并将该药物及聚合物置于容量瓶中，再往容量瓶中加入溶剂，超声震荡以使药物及聚合物完全溶解形成混合溶液。又如，所述混合溶液中，所述药物与所述聚合物的质量之比为1～10。所述混合溶液中，所述药物的浓度为5～20mg/ml。
所述药物可为紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫斯、磷酸胆碱、cd34抗体、雷帕霉素或其衍生物中的至少一种。
所述聚合物在所述低温冷冻处理过程中形成晶态，换言之，所述聚合物经过所述低温冷冻处理后呈现晶态性质。所述聚合物可以为聚l-乳酸(pla)、聚dl-乳酸(pdlla)、聚乙醇酸(pga)、聚乙烯醇(pva)、聚氧化乙烯(peo)的均聚物或共聚物，在低温冷冻过程中容易形成晶态。
所述溶剂为极性易挥发溶剂，其对药物及聚合物的溶解度较大，容易形成均匀溶液，且易于在真空干燥过程中升华挥发。例如，所述溶剂可以为水、二氧六环、氯仿、乙酸、丙酮、吡啶、乙腈、异丙醇、甲酸、二甲基乙酰胺中的至少一种。
s112、将混合溶液均匀涂覆到所述球囊表面上。
例如，采用喷涂法、滴涂法或浸涂法等涂覆方法将所述混合溶液涂覆到所述球囊表面上。具体地，在所述球囊的表面涂覆一层6～10μm的混合溶液。球囊表面上，药物的浓度为1～5μm/mm2。
优选的，s120中，所述低温冷冻处理在真空环境下进行。所述低温冷冻处理的温度范围为-100℃～-20℃，例如，所述低温冷冻处理的温度为-90℃～-30℃，又如，所述低温冷冻处理的温度为-80℃～-40℃，又如，所述低温冷冻处理的温度为-70℃～-50℃，使得溶剂在此过程中凝固形成固态，并使药物均匀地冻结在固态溶剂中。更具体的，所述低温冷冻处理的时间为0.5h～5h，例如，所述低温冷冻处理的时间为1h～4h，又如，所述低温冷冻处理的时间为2h～3h，以使药物与聚合物在低温冷冻过程中完全结晶出来，同时尽可能降低生产成本，提高生产效率。
具体的，s130中，所述真空干燥处理的温度不高于所述溶剂的凝固点，且低于所述聚合物的玻璃化温度。以使溶剂在真空干燥过程中升华挥发后在球囊表面形成均匀的多孔结构，且可以避免真空干燥过程中聚合物熔化造成聚合物的流动而使药物分布不均，实现药物的均匀分布，从而有助于药物的均匀释放。所述真空干燥处理的温度范围为-110℃～0℃，例如，所述真空干燥处理的温度为-100℃～0℃，又如，所述真空干燥处理的温度为-90℃～-10℃，又如，所述真空干燥处理的温度为-80℃～-20℃，又如，所述真空干燥处理的温度为-70℃～-30℃，更具体的，所述真空干燥处理的时间为2h～48h，例如，所述真空干燥处理的时间为4h～40h，又如，所述真空干燥处理的时间为8h～36h，又如，所述真空干燥处理的时间为12h～28h，又如，所述真空干燥处理的时间为16h～24h，以使溶剂完全升华挥发，同时尽可能降低生产成本，提高生产效率。
本发明药物球囊的制备方法，涂覆在球囊表面上的混合溶液经过低温冷冻处理，药物及聚合物冻结在球囊表面已经凝固的溶剂中，真空干燥处理时，溶剂发生升华，在球囊表面形成均匀的多孔结构，药物均匀分布在多孔结构中，这样，可以增加药物颗粒的比表面积，使得药物在球囊扩张时能够充分地和靶细胞位点接触，均匀地释放到病变部位并被细胞吸收，从而提高药物球囊预防再狭窄、内膜增生的治疗效果。
需要说明的是，由于药物具有较强的亲脂性容易发生团聚，被冲刷到下游血管后会造成血管堵塞甚至血栓的发生。而本发明中多孔结构使得药物分子之间产生微小的间隔，减少了药物分子团聚的可能，防止药物的大面积团聚，降低了血管堵塞甚至血栓现象的发生几率。此外，在球囊扩张过程中，多孔结构使得药物受到的血流的冲刷作用减弱，从而减小了药物被冲到下游血管的概率，进而不仅有助于药物在较短的时间内均匀转移并粘结在血管壁上，而且对药物也起到保护作用。
此外，本发明的药物球囊的制备过程中不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。
为了更清楚的说明本发明的技术方案，以下通过多个具体实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
第1步，紫杉醇溶液：称取50mg紫杉醇和10mgpla，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的水/二氧六环1:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡5分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将混合溶液用喷涂设备喷涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2。
第3步，将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理，时间为2h，温度为-90℃。
第4步，将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥2h，温度为-95℃。
实施例2
第1步，紫杉醇溶液：称取75mg紫杉醇和25mgpdlla，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的水/氯仿2:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将混合溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2。
第3步，将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理，时间为0.5h，温度为-100℃。
第4步，将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中干燥12h，干燥温度为-90℃。
实施例3
第1步，紫杉醇溶液：称取100mg紫杉醇和10mgpga，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的水/丙酮3:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下采用浸涂法把混合溶液均匀地涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2。
第3步，将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理，时间为5h，温度为-60℃。
第4步，将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥干燥24h，温度为-70℃。
实施例4
第1步，雷帕霉素溶液：称取150mg雷帕霉素和15mgpeo，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的丙酮/二氧六环3:2(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下利用精密注射器采用滴涂法将混合溶液均匀涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2。
第3步，将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理，时间为0.5h，温度为-93℃。
第4步，将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥48h，温度为-80℃。
实施例5
第1步，雷帕霉素溶液：称取200mg雷帕霉素和30mgpva，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的吡啶/甲酸5:2(v:v)的混合溶液，经超声震荡5min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2。
第3步，将球囊放入真空箱中进行低温冷冻处理，时间为3h，温度为-20℃。
第4步，将低温冷冻后的球囊放入真空干燥箱中真空干燥36h，温度为-10℃。
对比例1
第1步，紫杉醇溶液：称取50mg紫杉醇和10mgpla，放入到10ml容量瓶中；在容量瓶中加入10ml的水/二氧六环1:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡5分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将涂层溶液用喷涂设备喷涂到折翼后的聚脂球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2，自然晾干。
对比例2
第1步，紫杉醇溶液：称取75mg紫杉醇和25mgpdlla，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的水/氯仿2:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2，自然晾干。
对比例3
第1步，紫杉醇溶液：称取100mg紫杉醇和10mgpga，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的水/丙酮3:1(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下采用浸涂法把混合物溶液均匀地涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2，自然晾干。
对比例4
第1步，雷帕霉素溶液：称取150mg雷帕霉素和15mgpeo，放入到10ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml的丙酮/二氧六环3:2(v:v)的混合溶液，经超声震荡3min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下利用精密注射器采用滴涂法将混合物溶液均匀涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2，自然晾干。
对比例5
第1步，雷帕霉素溶液：称取200mg雷帕霉素和30mgpva，放入到10ml容量瓶中；在容量瓶中加入10ml的吡啶/甲酸5:2(v:v)的混合溶液，经超声震荡5min分钟后使得药物完全溶解以形成均匀混合溶液。
第2步，在百级洁净环境下将涂层溶液利用精密注射器将混合溶液涂覆在球囊表面上，使球囊表面药物浓度达到3μg/mm2，自然晾干。
请参阅图1及图2，其为本发明实施例1中所得到的药物球囊的sem照片及3d显微镜照片。请参阅图3及图4，其为本发明对比例1中所得到的药物球囊的sem照片及3d显微镜照片。从图中可以看出，相较对比例1所得到的药物球囊，实施例1中药物在球囊表面的分布较均匀。
输送过程损失模拟测试
用猪冠脉血管模拟冠状动脉系统的靶血管进行输送过程损失模拟测试，测试在球囊充盈之前，即药物涂层球囊插入并且移动到靶位点的过程中的药量损失。
分别将实施例1～5和对比例1～5中所制备的多孔药物涂层球囊插入到体外模拟血管模型中，将药物球囊在模拟血管系统中漂浮120秒，然后取出球囊。利用高效液相色谱仪(hplc)来测量球囊表面所残余的药物含量。hplc测试的条件参数为：色谱柱：waterssymmetry，c18，5μm，25cm×4.6mm，流动相：甲醇:乙腈:水＝70:20:10，紫外检测器，流动速度：0.8ml/min，检测波长：227nm。
hplc测定结果如表1所示：
表1输送过程损失模拟测试结果
由表1可知，与对比例1～5中未采用低温冷冻及真空冷冻干燥技术的药物涂层球囊相比，本发明中实施1～5中所制备的药物球囊在转移到治疗性介入位点的过程中，药物在血管系统中的损失百分比减少，说明本发明的球囊与药物涂层之间的粘结力较大。
体外模拟转载释放测试
分别将实施例1～5和对比例1～5中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟环境中来检测药物的释放量，采用猪冠状血管作为靶血管来模拟其释放。将球囊运输到模拟血管后，对球囊充入气压使其膨胀，将药物释放到血管壁，释放时间为1min。释放后，将药物球囊撤出后，把血管剪成5段，分别测量这5段血管内的药物浓度。其结果如表2所示：
表2体外模拟释放测试结果
由表2可知，实施例1～5比对比例1～5中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟释放结果中各自的5段血管中的药物含量分布更均匀，说明实施例1～5中所制备的多孔药物球囊在扩张释放中能够实现均匀释放并粘结在血管壁内。结合图1至图4及表2可知，实施例1～5中所制备的多孔药物球囊表面药物涂层分布均匀且释放均匀。
微粒脱落测试
将实施例1～5和对比例1～5中所制备的多孔药物涂层球囊在体外模拟测试(纯化水，37℃，300ml/min)环境下，模拟其输送过程，到达输送部位后扩张球囊，洗脱球囊表面，并检测药物涂层脱落的微粒，通过微粒检测仪检测脱落的微粒大小和数量。并通过显微镜法观察测定大尺寸微粒(＞100μm)的具体大小及形貌。所得到的体外模拟微粒测试结果如表3所示：
表3体外模拟微粒测试结果
由表3可知，与对比例1～5的药物涂层球囊相比，实施例1～5的药物球囊在导管模拟路径扩张过程中，粒径最大尺寸较小，各尺寸范围内微粒脱落的数量较少，即，微粒脱落水平远远低于对比例1～5的药物涂层球囊的微粒脱落水平。因此，在本发明实施例1～5中能获得更小的药物颗粒尺寸和更少的微粒脱落数量，药物与球囊表面的结合力较好，在球囊输送过程中药物流失较少。
药物释放荧光标记实验
往紫杉醇、咪唑及ch2cl2混合液中缓慢加入et3sicl，并使其在氮气氛围下室温反应30分钟后，加水进行萃取，将萃取的油层经干燥后减压浓缩，得到产物2。在室温下将产物2和二甲氨基吡啶溶解到ch2cl2中，再在氮气氛围下先后加入6-n-叔-丁氧羰基氨基己酸和dcc，以得到第一混合物。该第一混合物在室温下搅拌20h后用ch2cl2稀释，过滤，过滤后的滤渣用硅胶干燥剂进行精制，精制过程中以乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂，得到产物3。将产物3和99％甲酸的混合物在氮气氛围下室温搅拌后，先用10％的nahco3水溶液溶解，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层后将乙酸乙酯层真空干燥，用薄层层析对干燥后的乙酸乙酯层进行精制，得到产物4。将产物4溶解在二氧六环与nahco3的混合溶液中，再在室温和惰性气体保护下加入丽丝胺若丹明b磺酰氯，搅拌下反应，反应结束后，用氯化钠水溶液稀释后，再用乙酸乙酯萃取，将萃取到的乙酸乙酯层经减压干燥后，再将干燥后的产物用薄层色谱进行精制，精制过程中以乙酸乙酯为洗脱剂，可得到紫色部分，该紫色部分即为荧光标记后的紫杉醇药物。
将经荧光标记后的紫杉醇按照实施例3中的步骤即可制得含有荧光标记的多孔药物涂层球囊。采用猪冠状血管作为靶血管来模拟其体外释放，将球囊运输到模拟血管后，对球囊充入气压使其膨胀，将药物释放到血管壁，释放时间为1min。释放后，将药物球囊撤出，利用荧光显微镜来观察血管中药物的分布情况，即可得到紫杉醇在血管壁上的荧光分布图。
由图5及图6可知，采用经荧光标记后的紫杉醇及实施例3中的步骤所制备的药物球囊，紫杉醇能够均匀粘附在血管壁上，实现药物的均匀释放。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。