本发明涉及利用芳基哌嗪衍生物用于治疗与帕金森病相关联的精神病的方法。
背景技术：
：精神病性症状是帕金森病(pd)的常见特征，并且与疾病持续时间和严重程度、痴呆、抑郁症和年龄相关。现在已知精神病的病理生理学涉及外部药品相关和内部疾病相关的组分(如神经化学品(多巴胺、血清素、乙酰胆碱等)和结构异常、视觉处理缺陷、睡眠调节异常和遗传之间的相互作用(wint等人，2004；zahodne和fernandez2008)。尽管在处理运动功能障碍方面有效，但是已经暗示长期使用抗帕金森氏病试剂是形成精神副作用(包括在约50％的患者中发生的精神病)的一个原因。普遍接受的是治疗帕金森病的精神病的最有效的首要策略是降低抗帕金森病药物。如果在不加剧运动症状的情况下将抗pd药物降低到可耐受的最低剂量不改善精神病，那么考虑添加抗精神病剂。经常使用非典型抗精神病剂具有多种不利影响，如锥体束外症状、代谢和心脏影响，并且还具有负面的认知影响。因此，存在对用于治疗帕金森病的精神病性症状的更有效疗法的需要。具体实施方式定义“烷基(alkyl或alkanyl)”指代通过从母体烷烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的饱和、支链或直链或环状单价烃基。典型烷基包括(但不限于)甲基；乙基；丙基类(如丙-1-基、丙-2基、环丙-1-基)；丁基类(如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基)等。优选地，烷基包含1个碳原子到20个碳原子，更优选地包含1个碳原子到10个碳原子，或1个碳原子到6个碳原子，或1个碳原子到4个碳原子。“烯基”指代通过从母体烯烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱和支链、直链或环烷基基团。基团可以关于一个或多个双键呈顺式构象或反式构象。典型烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基类(如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基)；丁烯基类(如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯1-基等)；等。“炔基”指代通过从母体炔烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳三键的不饱和支链、直链或环烷基基团。典型炔基包括(但不限于)乙炔基；丙炔基类(如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等)；丁炔基类(如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔3-基、丁-3-炔-1-基等)；等。“酰基”指代基团-c(o)r，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。“酰氧基烷氧基羰基(acyloxyalkyloxycarbonyl)”指代基团-c(o)ocr′r″oc(o)r″′，其中r′、r″和r″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-c(o)och2oc(o)ch3、-c(o)och2oc(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)oc(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)oc(o)c6h5等。“酰基烷氧基羰基(acylalkyloxycarbonyl)”指代基团-c(o)ocr′r″c(o)r″′，其中r′、r″和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-c(o)och2c(o)ch3、-c(o)och2c(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)c(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)c(o)c6h5等。“酰氧基烷氧基羰基氨基(acyloxyalkyloxycarbonylamino)”指代基团-nrc(o)ocr′r″oc(o)r″′，其中r、r′、r″和r″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-nhc(o)och2oc(o)ch3、-nhc(o)och2oc(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)oc(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)oc(o)c6h5等。“酰基烷氧基羰基氨基(acylalkyloxycarbonylamino)”指代基团-nrc(o)ocr′r″c(o)r″′，其中r、r′、r″和r″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-nhc(o)och2c(o)ch3、-nhc(o)och2c(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)c(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)c(o)c6h5等。“酰氨基”指代如本文所定义的“酰胺基”。“烷氨基”意指基团-nhr，其中r代表可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。“烷氧基”指代基团-or，其中r代表可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。“烷氧羰基”指代基团-c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。“烷氧羰基烷氧基”指代基团-ocr′r″c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。类似地，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-och2c(o)och3、-och2c(o)och2ch3、-och(ch3)c(o)och2ch3、-och(c6h5)c(o)och2ch3、-och(ch2c6h5)c(o)och2ch3、-oc(ch3)(ch3)c(o)och2ch3等。“烷氧基羰基烷氨基(alkoxycarbonylalkylamino)”指代基团-nrcr′r″c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。类似地，其中r、r′、r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-nhch2c(o)och3、-n(ch3)ch2c(o)och2ch3、-nhch(ch3)c(o)och2ch3、-nhch(c6h5)c(o)och2ch3、-nhch(ch2c6h5)c(o)och2ch3、-nhc(ch3)(ch3)c(o)och2ch3等。“烷基磺酰基”指代基团-s(o)2r，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲磺酰基、乙磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。“烷基亚磺酰基”指代基团-s(o)r，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等。“烷硫基”指代基团-sr，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。“酰胺基”或“酰氨基”指代基团-nr′c(o)r″，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基等。“芳基”指代通过从母体芳环体系的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的单价芳烃基团。典型芳基包括(但不限于)衍生自乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、丙二烯合茀、氟、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯(pleidene)、芘、皮蒽、茹、苯并菲、三萘等的基团。优选地，芳基包含6个碳原子到20个碳原子，更优选地包含6个碳原子到12个碳原子。“芳基烷基”指代非环状烷基，其中键结到碳原子，通常键结到末端或sp3碳原子的氢原子中的一个被芳基代替。通常，芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。优选地，芳基烷基为(c6-c30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分为(c1-c10)，并且芳基部分为(c6-c20)，更优选地，芳基烷基为(c6-c20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分为(c1-c8)，并且芳基部分为(c6-c12)。“芳基烷氧基”指代-o-芳基烷基基团，其中芳基烷基如本文所定义可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代。“芳基烷氧基羰基烷氧基(arylalkoxycarbonylalkoxy)”指代基团-ocr′r″c(o)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-och2c(o)och2c6h5、-och(ch3)c(o)och2c6h5、-och(c6h5)c(o)och2c6h5、-och(ch2c6h5)c(o)och2c6h5、-oc(ch3)(ch3)c(o)och2c6h5等。“芳基烷氧基羰基烷氨基(arylalkoxycarbonylalkylamino)”指代基团-nrcr′r″c(o)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中r、r′、r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-nhch2c(o)och2c6h5、-n(ch3)ch2c(o)och2c6h5、-nhch(ch3)c(o)och2c6h5、-nhch(c6h5)c(o)och2c6h5、-nhch(ch2c6h5)c(o)och2c6h5、-nhc(ch3)(ch3)c(o)och2c6h5等。“芳氧基羰基”指代基团-c(o)-o-芳基，其中本文定义可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的芳基。“芳氧基羰基烷氧基(aryloxycarbonylalkoxy)”指代基团-ocr′r″c(o)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-och2c(o)oc6h5、-och(ch3)c(o)oc6h5、-och(c6h5)c(o)oc6h5、-och(ch2c6h5)c(o)oc6h5、-oc(ch3)(ch3)c(o)oc6h5等。“芳氧基羰基烷氨基(aryloxycarbonylalkylamino)”指代基团--nrcr′r″c(o)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中r、r′、r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-nhch2c(o)oc6h5、-n(ch3)ch2c(o)oc6h5、-nhch(ch3)c(o)oc6h5、-nhch(c6h5)c(o)oc6h5、-nhch(ch2c6h5)c(o)oc6h5、-nhc(ch3)(ch3)c(o)oc6h5等。“氨基甲酰基”指代基团-c(o)nrr，其中每个r基独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“氨基甲酸酯基”指代基团-nr′c(o)or″，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och3)、乙基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och2ch3)、苄基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och2c6h5)等。“碳酸酯基”指代基团-oc(o)or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基碳酸酯基(-c(o)och3)、环己基碳酸酯基(-c(o)oc6h11)、苯基碳酸酯基(-c(o)oc6h5)、苄基碳酸酯基(-c(o)och2c6h5)等。“环烷基”指代经取代或未经取代的环状烷基基团。典型环烷基包括(但不限于)衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在优选实施例中，环烷基为(c3-c10)环烷基，更优选地为(c3-c7)环烷基。“环杂烷基”指代饱和或不饱和环状烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关联的氢原子)独立地被相同或不同杂原子代替。代替一个或多个碳原子的典型杂原子包括(但不限于)n、p、o、s、si等。在预期特定的饱和度的情况下，使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型环杂烷基包括(但不限于)衍生自环氧化物、咪唑啶、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、奎宁环等的基团。“环杂烷氧羰基(cycloheteroalkoxycarbonyl)”指代基团-c(o)-or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的环杂烷基。“二烷基氨基”意指基团-nrr′，其中r和r′独立表示可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基或环烷基。代表性实例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。“酯基”指代基团-c(o)or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲基酯基(-c(o)och3)、环己基酯基(-c(o)oc6h11)、苯基酯基(-c(o)oc6h5)、苄基酯基(-c(o)och2c6h5)等。“醚基”指代基团-or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。“杂芳基”指代通过从母体杂芳环体系的单个原子上消除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团。典型杂芳基包括(但不限于)衍生自吖啶、砷哚、氮杂茀、咔啉、色满、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异恶唑、萘啶、恶二唑、恶唑、呸啶、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、吩、三唑、氧杂蒽等的基团。优选地，杂芳基为5元到20元杂芳基，其中特别优选的是5元到10元杂芳基。优选的杂芳基为衍生自吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、恶唑和吡嗪的杂芳基。“杂芳氧基羰基(heteroaryloxycarbonyl)”指代基团-c(o)-or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如所定义的杂芳基。“杂芳基烷基”指代非环状烷基基团，其中键结到碳原子，通常键结到末端或sp3碳原子的氢原子中的一个被杂芳基代替。优选地，杂芳基烷基基团为6碳元到30碳元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基部分为1元到10元，并且杂芳基部分为5元到20元杂芳基，更优选地，杂芳基烷基为6元杂芳基烷基到20元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基部分为1元到8元，并且杂芳基部分为5元到12元杂芳基。“氧代基”意指二价基团＝o。“药物学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准或可批准的或在美国药典或用于动物并且更具体地说用于人类的其它公认药典中列出。“药物学上可接受的盐”指代本发明化合物盐，其为药物学上可接受的，并且具有母体化合物的期望药理学活性。这类盐包括：(1)与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成的酸加成盐；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子代替为金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。“药物学上可接受的媒剂”指代与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。“磷酸酯基”指代基团-op(o)(or′)(or″)，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“膦酸酯基”指代基团-p(o)(or′)(or″)，其中r′和r″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“外消旋体”指代手性分子的对映异构体的等摩尔混合物。“经取代的”指代其中一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同取代基代替的基团。典型取代基包括(但不限于)-x、-r54、-o-、＝o、-or54、-sr54、-s、＝s、-nr54r55、＝nr54、-cx3、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、＝n2、-n3、-s(o)2o-、-s(o)2oh、-s(o)2or54、-os(o)2o31、-os(o)2r54、-p(o)(o-)2、-p(o)(or14)(o31)、-op(o)(or54)(or55)、-c(o)r54、-c(s)r54、-c(o)or54、-c(o)nr54r55、-c(o)o-、-c(s)or54、-nr56c(o)nr54r55、-nr56c(s)nr54r55、-nr57c(nr56)nr54r55和-c(nr56)nr54r55，其中每个x独立地为卤基；每个r54、r55、r56和r57独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基，-nr58r59、-c(o)r58或-s(o)2r58或任选地r58和r59连同它们都附连到的原子一起形成环杂烷基或经取代的环杂烷基环；并且r58和r59独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基。“硫酸酯基”指代基团-os(o)(o)or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“磺酰胺基”指代基团-s(o)(o)nr′r″，其中r′和r″独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或任选地r′和r″连同它们都附连到的原子一起形成环杂烷基或经取代的环杂烷基环。代表性实例包括(但不限于)吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、吗啉基、4-(nr″′)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代。r″′为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“磺酸酯基”指代基团-s(o)(o)or，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。“硫基”意指基团-sh。“硫醚基”指代基团-sr，其中r为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。在一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”任何疾病或病症指代改善疾病或病症(即，遏制或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”指代改善至少一个身体参数，它可以是患者不可辨别的。在又一实施例中，“治疗(treating或treatment)”指代在身体上(例如，可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)或在两者上抑制疾病或病症。“治疗有效量”意指当化合物被施用于患者以治疗疾病时，足以产生对于所述疾病的这类治疗的所述化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而变化，并且可由本领域技术人员在无不当实验的情况下确定。本发明涉及用于治疗帕金森病的精神病性症状的方法。适用于本发明的化合物化学式(i)的化合物适用于本发明：其中：a为-(ch2)n-、-o-(ch2)n-、-s-(ch2)n-、-s(o)(o)-(ch2)n-、-nh-(ch2)n-、-ch2-o-(ch2)n-、-(ch2)n-o-ch2-ch2-、-ch2-s-(ch2)n-、-(ch2)n-s-ch2-ch2-、-ch2-s(o)(o)-(ch2)n-、-(ch2)n-s(o)(o)-ch2-ch2-、-o-c(o)-(ch2)n-、-s-c(o)-(ch2)n-、-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-c(o)-o-(ch2)n-、-ch2-c(o)-nh-(ch2)n-、-ch2-c(o)-s-(ch2)n-、-(ch2)n-c(o)-o-ch2-ch2-、-(ch2)n-c(o)-nh-ch2-ch2-、-(ch2)n-c(o)-s-ch2-ch2-、-ch2-o-c(o)-(ch2)n-、-ch2-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-s-c(o)-(ch2)n-、-(ch2)n-o-c(o)-ch2-ch2-、(ch2)n-nh-c(o)-ch2-ch2-或(ch2)n-s-c(o)-ch2-ch2-，其中n为1到7的整数，优选地n为2到5，例如n为4；b为o、s、s(o)(o)或nr5；并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每个独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、环杂烷基、经取代的环杂烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤基、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8以及a可以任选地由同位素取代，所述同位素包括(但不限于)2h(氘)、3h(氚)、13c、36cl、18f、15n、17o、18o、31p、32p和35s；其中2h(氘)是优选的；或其药物学上可接受的盐、外消旋体或非对映异构体混合物。在本发明的一个方面中，a为-(ch2)n-。在本发明的另一个方面中，a为-o-(ch2)n-、-s-(ch2)n-、-ch2-o-(ch2)n-、-(ch2)n-o-ch2-ch2-、-ch2-s-(ch2)n-或-(ch2)n-s-ch2-ch2-；其中a优选为-o-(ch2)n-(如-o-(ch2)4-)。在本发明的另一个方面中，a为-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-c(o)-nh-(ch2)n-或-(ch2)n-c(o)-nh-ch2-ch2-。在本发明的另一个方面中，b为o。在本发明的另一个方面中，r3、r4、r6、r6和r8为h。在本发明的另一个方面中，r1和r2中的每个独立地为h、卤基(例如，氯基)、卤代烷基或烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)；优选地为卤基或烷氧基。在优选实施例中，a为-o-(ch2)n-，n＝2-5；b为o；r3、r4、r6、r6和r8为h；并且r1和r2独立地为h、卤基、卤代烷基或烷氧基。优选的化学式i的化合物包括例如，6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-3(-4h)-酮，以及其盐酸盐(化合物a)；以及6-(4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-3(-4h)-酮，以及其盐酸盐(化合物b)。适用于本发明的化合物此外涉及化学式i的对映异构性分离的化合物。化学式i的化合物的分离的对映异构体形式基本上彼此互不包含(即，呈对映异构体过量)。换句话说，化合物的“r”形式基本上不含化合物的“s”形式，并且因此呈“s”形式的对映异构体过量。相反，化合物的“s”形式基本上不含化合物的“r”形式，并且因此呈“r”形式的对映异构体过量。在本发明的一个实施例中，分离的对映异构体化合物至少约呈80％对映异构体过量。因此，例如，化合物至少约90％对映异构体过量，优选地至少约95％对映异构体过量，更优选地至少约97％对映异构体过量或甚至更优选地至少99％或大于99％对映异构体过量。化学式i化合物可根据美国专利案第8,188,076号合成，所述专利案在此整体并入。治疗与帕金森病相关联的精神病的方法本发明涉及用于治疗与帕金森病相关联的精神病的方法。所述方法包含向对其有需要的患者施用有效量的化学式i的化合物的步骤。患者通常临床诊断患有特发性帕金森病，所述特发性帕金森病在不存在替代的解释或非典型特征的情况下，定义为存在以下主要特征中的至少三个：静止性震颤、僵硬、动作迟缓和/或运动不能以及体位和步态异常。患者还具有精神病症状，所述症状在妄想或不妄想的情况下存在视觉和/或听觉幻觉。本发明对于治疗与帕金森病相关联的精神病是有效的。帕金森病的精神病性症状是由大脑中多巴胺-血清素系统的不平衡所引起的。化学式i的化合物对血清素5-ht2a受体具有强结合亲和力(化合物b，ki＝2.5nm，参见实例1)并且对5-ht2b受体具有强结合亲和力(化合物b，ki＝0.19nm，参见实例1)。另外，化学式i的化合物对多巴胺的重要亚型(d1、d2、d3和d4)和血清素的重要亚型(5-ht1a)呈现部分促进剂活性，并且对血清素5-ht6和5-ht7受体呈现拮抗剂活性。由于化学式i的化合物的选择性、强结合亲和力并且尤其是对于重要的多巴胺和血清素受体的部分促进剂活性，化学式i的化合物是强的多巴胺和血清素系统调节剂。由于化学式i的化合物与各种多巴胺和血清素受体的独特相互作用，本发明人已经发现化学式i化合物对于治疗与帕金森病相关联的精神病是有效的。在一个实施例中，化学式i化合物治疗患有帕金森病的患者的记忆损伤。在一个实施例中，化学式i化合物治疗帕金森病的认知损伤。在一个实施例中，化学式i化合物治疗帕金森病的躁动。在一个实施例中，化学式i化合物治疗帕金森病的情绪波动。在一个实施例中，化学式i化合物治疗帕金森病的精神病。在一个实施例中，化学式i化合物治疗帕金森病的抑郁症。化学式i化合物在减轻患有帕金森病的患者的行为和心理功能障碍方面是有效的。治疗通常改善主要结果，如神经精神病学问卷(neuropsychiatricinventory)(npi)、功能(bristol日常生活活动能力量表(bristolactivitiesofdailylivingscale)，badls)和躁动(cohen-mansfield躁动问卷(cohen-mansfieldagitationinventory)，cmai)。治疗还可以改善次要结果，如简易精神状态检查(mini-mentalstateexamination)(mmse)、一般功能、照护者负担和死亡率。帕金森氏精神病的评估可以使用统一帕金森病评级量表(unifiedparkinsondiseaseratingscale)和帕金森病的神经精神病学病症评估量表(scaleforevaluationofneuropsychiatricdisordersinparkinson′sdisease)(send-pd)。当用于治疗帕金森病的精神病时，可单独或结合其它试剂向患者施用一种或多种化学式i的化合物。患者可以为动物，优选地为哺乳动物并且更优选地为人类。化学式i化合物优选地口服施用。还可以通过任何其它方便的途径，例如通过输注或快速注射，通过上皮或黏膜皮肤内层(例如口腔黏膜、直肠和肠道黏膜等)的吸收来施用化学式i化合物。可全身性或局部施用。已知可用于施用本发明的化合物和/或组合物的各种递送系统(例如，囊封于脂质体、微米粒子、微胶囊、胶囊等中)。施用方法包括(但不限于)皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、经直肠、通过吸入或局部(特别是对耳、鼻、眼或皮肤)。对于幼小儿童。透皮施用可以是优选的。可经由持续释放系统，优选地口腔持续释放系统递送化学式i化合物。在一个实施例中，可以使用泵(参见langer，同前文献(supra)；sefton，1987，《生物医学工程参考crc评论(crccrit.refbiomed.eng.)》14：201；saudek等人，1989，《新英格兰医学杂志(n.engl.j.med.)》321：574)。在一个实施例中，可使用聚合材料(参见《受控释放的医学应用(medicalapplicationsofcontrolledrelease)》，langer和wise(编)，威利出版社，纽约(wiley，newyork)(1984)；ranger和peppas，1983，《高分子科学评论高分子化学杂志(j.macromol.sci.rev.macromolchem.)》23：61；还参见levy等人，1985，《科学(science)》228：190；during等人，1989，《神经病学年鉴(ann.neurol.)》25：351；howard等人，1989，《神经外科杂志(j.neurosurg.)》71：105)。在优选实施例中，聚合材料用于口腔持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选的为羟基丙基甲基纤维素)。本领域中已经描述了其它优选的纤维素醚(bamba等人，《国际制药学杂志(int.j.pharm.)》，1979，2，307)。在一个实施例中，肠包衣制剂可用于口腔持续释放施用。优选的包衣材料包括具有ph依赖性溶解度(即，ph控制的释放)的聚合物、具有缓慢的或ph依赖性的膨胀、溶解或侵蚀速率(即，时间控制的释放)的聚合物、通过酶降解(即，酶控制的释放)的聚合物和形成通过压力增加而被破坏(即，压力控制的释放)的坚硬层的聚合物。在另一实施例中，渗透递送系统用于口腔持续释放施用(verma等人，《药物开发与工业制药学(drugdev.ind.pharm.)》，2000，26：695-708)。在优选实施例中，渗透递送系统用于口腔持续释放递送装置(参见例如，theeuwes等人，美国专利案第3,845,770号；以及theeuwes等人，美国专利案第3,916,899号)。在又一实施例中，受控释放系统可邻近本发明的化合物和/或组合物的靶点放置，因此仅需要全身性剂量的一部分(参见例如goodson，《受控释放的医学应用》中，同前文献，vol.2，pp.115-138(1984))。还可以使用langer，1990，《科学》249：1527-1533中论述的其它受控释放系统。可以以化学方式和/或以酶方式来分解化学式i化合物。存在于哺乳动物的胃、肠腔、肠道组织、血液、肝、大脑或任何其它合适的组织的一种或多种酶可以以酶方式分解本发明的化合物和/或组合物。药物配制物本发明涉及用于治疗与帕金森病相关联的精神病的药物配制物。所述药物配制物含有治疗有效量的一种或多种化学式i的化合物(优选地呈纯化形式)以及合适量的药物学上可接受的媒剂。当施用到患者时，所述药物配制物优选地为灭菌的。当静脉内施用本发明化合物时，水是优选的媒剂。还可以使用生理盐水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液作为液体媒剂，特别是用于可注射溶液。合适的药物媒剂还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、无水脱脂奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。本发明试剂或ph缓冲剂。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、成粒、磨细和乳化、囊封、包覆或冻干工艺来制造。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制，所述载剂、稀释剂、赋形剂或助剂有助于将本发明化合物加工成可在药物学上使用的制剂。适当配制物取决于选择的施用途径。本发明组合物可采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、丸粒和胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放配制物、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或适合使用的任何其它形式。在一个实施例中，药物学上可接受的媒剂为胶囊(参见例如，grosswald等人，美国专利案第5,698,155号)。本领域中已经描述了合适药物媒剂的其它实例(参见《雷明顿药物科学(remington′spharmaceuticalsciences)》，费城药学与科学学院(philadelphiacollegeofpharmacyandscience)，第17版，1985)。本发明的优选组合物经配制用于口腔递送，特别是用于口腔持续释放施用。用于口腔递送的组合物可以呈例如片剂、口含片、水性或油性悬浮液、细粒、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂形式。口服施用组合物可以含有一种或多种任选试剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷香精、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药物学上适口的制剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，组合物可以经包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时间段内的持续作用。包围渗透活性驱动化合物的可选择性渗透膜也适合于本发明的口服施用化合物。在这些后面的平台中，来自包围胶囊的环境的流体由驱动化合物吸收，所述驱动化合物膨胀以通过孔口置换试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供与立即释放配制物的尖峰状曲线相对的基本上零级递送曲线。还可以使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准媒剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类媒剂优选地是药物级的。对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载剂、赋形剂或稀释剂包括水、生理盐水、亚烷基二醇(例如，丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)油、醇、ph4和ph6之间的弱酸性缓冲剂(例如，在约mm到约50mm之间的乙酸酯、柠檬酸酯、抗坏血酸酯)等。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰肉碱等。还可以考虑经由其它途径施用组合物。对于颊内施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、糖锭等形式。适合与喷雾器和液体喷雾装置以及ehd气雾剂装置一起使用的液体药品配制物将通常包括具有药物学上可接受的媒剂的本发明化合物。优选地，药物学上可接受的媒剂为液体，如酒精、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可以添加另一种材料以更改本发明化合物的溶液或悬浮液的气雾剂特性。优选地，此材料为液体，如酒精、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适合用于气雾剂装置的液体药品溶液或悬浮液的其它方法对于本领域的技术人员是已知的(参见，例如，biesalski，美国专利案第5,112,598号；biesalski，美国专利案第5,556,611号)。本发明化合物还可以配制成例如含有常规栓剂基质(如可可脂、黄油或其它甘油酯)的经直肠或经阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂形式。除先前描述的配制物外，本发明化合物也可以配制成积存式制剂。这类长效配制物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本发明化合物可以用合适的聚合或疏水性材料(例如以可接受油中的乳剂形式)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物形式，例如成微溶性盐形式。用于治疗的剂量除其它因素之外，施用的化学式i化合物的量取决于所治疗的受试者和受试者的体重、病痛的严重程度、施用方式以及处方医生的判断等。举例来说，药物组合物的剂量可以通过单次施用、通过多次施予或受控释放来递送。在一个实施例中，本发明化合物通过口腔持续释放施用来递送。在一个实施例中，本发明化合物施用两次/日，并且优选地一次/日。给药可以间歇地重复、可以单独或结合其它药品提供，并且可以继续，只要是有效地治疗疾病病况或病症所需的。化学式i的化合物可以在每日0.1mg到500mg，优选地1mg到100mg的范围内，如每日5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，并且优选地每日10mg施用。组合疗法在本发明的某些实施例中，本发明化合物可在组合疗法中与至少一种其它治疗剂一起使用。化学式i化合物和治疗剂可叠加地或协同地作用。在一个实施例中，化学式i化合物与另一种治疗剂的施用同时施用，所述另一种治疗剂可为相同化学式i化合物的组合物的一部分。在另一个实施例中，包含本发明化合物的组合物在施用另一种治疗剂之前或之后施用。进一步通过以下实例说明本发明。实例实例1.活体外药理学结果在活体外药理学分析中测试化学式(i)的两个芳基哌嗪衍生物以评估它们对多巴胺-d1、d2l、d2s、d3、d4.4；血清素-5-ht1a、5-ht2a、5-ht2b、5-ht6和5-ht7；血清素转运体(sert)；以及烟碱乙酰胆碱α4β2(nach-α4β2)血清素的活性。放射性配位体结合分析在6到10个不同的浓度下进行，并且测试浓度为0.1nm、0.3nm、1nm、10nm、30nm、100nm、300nm、1000nm、10000nm。活体外分析方案和参考文献在本文中描述。多巴胺d1放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组d1表达cho细胞放射性配位体：[3h]sch23390，0.3nm对照化合物：sch23390温育条件：反应在22℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、１mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-d1结合位点的任何相互作用。多巴胺d2l放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组d2l表达het-293细胞放射性配位体：[3h]甲基螺哌隆(methylspiperone)，0.3nm对照化合物：布他拉莫(butaclamol)温育条件：反应在22℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-d2l结合位点的任何相互作用。多巴胺d2s放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组d2s表达cho或hek细胞放射性配位体：[3h]螺哌隆(20-60ci/mmol)或[3h]-7-羟基dpat，1.0nm对照化合物：卤吡醇或氯丙嗪温育条件：反应在25c下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-d2短结合位点的任何相互作用(参考文献：jarvis，k.r.等人《受体研究杂志(journalofreceptorresearch)》1993，13(1-4)，573-590；gundlach，a.l.等人《生命科学(lifesciences)》1984，35，1981-1988)多巴胺d4.4放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组d2s表达cho细胞放射性配位体：[3h]螺哌隆，0.3nm，1.0nm对照化合物：(+)布他拉莫温育条件：反应在25c下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmrcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-d4.4结合位点的任何相互作用多巴胺d5放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组d2s表达gh4细胞放射性配位体：[3h]sch23390，0.3nm对照化合物：sch23390温育条件：反应在25℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆多巴胺-d5结合位点的任何相互作用血清素5ht1a放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组5-ht1a表达哺乳动物细胞放射性配位体：[3h]-8-oh-dpat(221ci/mmol)对照化合物：8-oh-dpat温育条件：反应在室温下在含有10mmmgso4、0.5mmedta和0.1％抗坏血酸的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行1小时。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆血清素-5ht1a结合位点的任何相互作用(参考文献：hoyer，d.等人《欧洲药理学杂志(eur.journalpharmacol.)》1985，118，13-23；schoeffter，p.和hoyer，d.《naunyn-schmiedeberg药理学档案(naunyn-schmiedeberg′sarch.pharmac.)》1989，340，135-138)血清素5ht2a放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类皮层或人类重组5-ht2a表达哺乳动物细胞放射性配位体：[3h]-酮色林(60-90ci/mmol)对照化合物：酮色林温育条件：反应在室温下在50mmtris-hcl(ph7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5ht2a结合位点的任何相互作用(参考文献：leysen，j.e.等人《分子药理学(mol.pharmacol.)》1982，21，301-314；martin，g.r.和humphrey，p.p.a.《神经药理学(neuropharmacol.)》1994，33(3/4)，261-273)血清素5ht2b放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组5-ht2b表达cho-k1细胞放射性配位体：1.20nm[3h]麦角酸二乙基酰胺(lsd)对照化合物：酮色林温育条件：反应在室温下在50mmtris-hcl(ph7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5ht2b结合位点的任何相互作用。血清素5ht6放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组5-ht6表达哺乳动物细胞放射性配位体：[125i]sb258585，15nm或[3h]lsd，2nm对照化合物：甲硫替平或血清素温育条件：反应在室温下在含有10mmmgso4、0.5mmedta和0.1％抗坏血酸的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行1小时。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆血清素-5ht6结合位点的任何相互作用(参考文献：gonzalo，r.等人，《英国药理学杂志(br.j.pharmacol.)》，2006(148)，1133-1143)血清素5ht7放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组5-ht7表达cho细胞放射性配位体：[3h]麦角酸二乙基酰胺(lsd)，4nm对照化合物：血清素温育条件：反应在室温下在50mmtris-hcl(ph7.6)中进行90分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与血清素-5ht7结合位点的任何相互作用烟碱乙酰胆碱α4β2(nach-α4β2)放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组nach-α4β2表达哺乳动物细胞放射性配位体：[3h]金雀花碱，3.0nm对照化合物：地棘蛙素温育条件：反应在环境温度(37℃)下在含有缓冲液的120mmnacl、2.5mmkcl、50mmtris、1mmcacl2、1mmmgcl2(ph7.4)中进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆烟碱乙酰胆碱α4β2(nach-α4β2)结合位点的任何相互作用。血清素转运体(sert)放射性配位体结合分析材料和方法：受体来源：人类重组h1表达哺乳动物细胞放射性配位体：[3h]西酞普兰，2.0nm对照化合物：文拉法辛温育条件：反应在环境温度下(37℃)在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中进行180分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上的快速真空过滤终止。在过滤器上截留的放射性被测定并与对照值相比较，以便确定测试化合物与克隆血清素转运体(sert)位点的任何相互作用。化合物放射性配位体结合分析ki(nm)a多巴胺d2s0.30a血清素5-ht1a0.65a血清素5-ht2a111b多巴胺d1100b多巴胺d2l0.45b多巴胺d2s0.28b多巴胺d33.7b多巴胺d4.46.0b血清素5-ht1a1.5b血清素5-ht2a2.5b血清素5-ht2b0.19b血清素5-ht651b血清素5-ht72.7b血清素转运体(sert)107.1b烟碱乙酰胆碱α4β236.3实例2.治疗与帕金森病相关联的精神病目的：本研究检查本发明化合物是否在治疗与帕金森病相关联的精神病方面有效。测试化合物：化合物b，6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-3(4h)-酮盐酸盐被配制呈液体、片剂或胶囊形式。安慰剂含有相同的媒剂，不含活性化合物。专利纳入准则：·临床诊断患有特发性帕金森病的受试者，所述特发性帕金森病在不存在替代的解释或非典型特征的情况下被定义为存在以下主要特征中的至少三个：о静止性震颤о僵硬о动作迟缓和/或运动不能о体位和步态异常·患有精神病的受试者：о在妄想或不妄想的情况下存在视觉和/或听觉幻觉，其在筛查就诊之前的四周期间发生。о严重到足以用抗精神病剂进行临床保证治疗的症状о在神经精神病学问卷(neuropsychiatricinventory)(npi)上的幻觉或妄想总项目评分(频率×严重程度)＞4。当前用抗精神病剂治疗的受试者可以清除(7天或5个半衰期，无论哪个更长)，并返回进行重复筛查就诊，所述受试者在筛查之前的四周期间，在妄想或不妄想的情况下，不具有视觉和/或听觉幻觉，和/或所述受试者在npi上的筛查就诊下的幻觉或妄想总项目评分＜4。在被认为进入研究重复就诊下，npi幻觉或妄想总项目评分必须≥4。·受试者在筛查就诊之前用药稳定剂量的一种或多种抗帕金森氏病药物至少7天或5个半衰期(无论哪个更长)，并且预期在研究持续时间期间保持用药稳定剂量。·受试者愿意并能够遵从所有研究程序。专利排除准则：·受试者具有促成精神病的任何全身性因素，如泌尿系感染、肝病、肾衰竭、贫血、感染或癌症。·受试者在诊断患有帕金森病之前具有明显的精神障碍病史，包含(但不限于)精神分裂症或躁郁症。·受试者患有路易体性痴呆(dlb)。·受试者患有妨碍在评级量表上精确评定的痴呆或重度抑郁症。·受试者在筛查就诊时急性抑郁症发作。·简易精神状态检查(mmse)上的评分＜21。·受试者在筛查就诊之前的30天内已经进行其抗抑郁剂药物的剂量调整，或计划在试验持续时间期间进行剂量调整。·受试者在筛查之前的30天内已经进行抗焦虑剂、认知增强剂或其它精神药物(不包括抗精神病剂)的剂量调整，或计划在试验持续时间期间进行剂量调整。·受试者在过去3个月内已经接收积存抗精神病药。·受试者先前用氯氮平(clozaril)治疗帕金森病的精神病失效。由于不耐受性而停用氯氮平的受试者可以参加。·受试者在筛查之前的30天或5个半衰期(无论哪个更长)内已经使用任何研究性产品。·受试者在随机分组之前不可耐受抗精神病药物的清除。·受试者具有严重呼吸、肠胃、肾、血液或其它医学病症病史。·受试者具有严重心血管病况(包括(但不限于)iv类心绞痛或iv类心力衰竭)病史和/或多形性心室心动过速(tdp)的风险因素病史(包括但不限于血钾过低的当前治疗或长qt综合征家族病史)。·受试者在筛查之前的6个月内患有心肌梗塞。·受试者的通过bazett′s校正公式校正的校正qt间期(qtcb)的筛查ecg大于450msec(如果是女性)或大于430msec(如果是男性)。·受试者需要用α-促进剂进行治疗。·受试者患有不受控癫痫、不受控心绞痛或不受控症状性直立性低血压(或在筛查之前3个月导致跌倒病史的直立性低血压)，或患有将使受试者成为临床试验的不良候选人的其它医学病症。·受试者具有对抗精神病药物和/或奎宁的严重不良反应的病史。·受试者具有临床上明显异常的实验值、ecg或身体检查结果。·受试者具有物质依赖性或滥用的近期病史或当前证据。·受试者不能够摄入液体药物。·受试者当前正进行大脑深度刺激手术(dbs)治疗。随机分组准则·受试者在npi上的幻觉或妄想总项目评分(频率×严重程度)＞4。·可能生育的女性受试者必须进行阴性血清验孕测试。·受试者保持用药稳定剂量的抗帕金森氏病药物。·受试者自从筛查就诊开始尚未对其抗抑郁剂药物进行剂量调整。·受试者在上一次投配药物之后已经清除先前抗精神病药5个半衰期或7日(无论哪个更长)。·受试者自从筛查就诊开始尚未进行抗焦虑剂、认知增强剂或其它精神药物(不包括抗精神病剂)的剂量调整。方法：这为安慰剂控制的双盲治疗临床活性研究。治疗持续时间：1周的试验前清除、6周的药品治疗和1周的试验后再稳定。总共20位到120位患者参加；约3/4的患者用化合物b治疗，并且1/4的患者用安慰剂治疗。在8周期间，测试化合物和安慰剂通过口服施用或通过透皮贴剂递送。对于口服施用，患者每日服用0.5mg到100mg的测试化合物或安慰剂一次。对于透皮施用，将实现与有效的口服剂量的血液浓度类似的血液浓度的剂量供给患者。贴剂每周或每两周替换一次。由治疗精神病学家监测患者。研究评定在指定时间点施用。评估准则：主要结果测量：在第6周从神经精神病学问卷(npi)精神病分量表评分的基线的改变npi为定量痴呆的行为改变的调查表。对于12个行为域中的每个，存在4种评分：频率(评分：1＝偶尔到4＝很频繁)，严重程度(评分：1＝温和到3＝严重)，总计(频率×严重程度)，照护者窘迫(评分：0＝一点也不窘迫到5＝极其窘迫)。npi精神病分量表由通过将单独的项目评分相加以得到0到24的可能总分来计算的妄想和幻觉两种域构成。较低评分＝较低严重程度。从基线的负改变评分指示改善。次要结果测量：·从基线到第6周的运动功能的研究者/照护者评估·统一帕金森病评级量表(updrsiii-运动测验)评分的运动部分的改变。updrsiii-运动测验上的评分在0到108的范围，其中较高的评分指示较严重的运动症状。·从基线的成套认知测试改变安全测量：生命体征、实验室、ecg、身体检查虽然已经参考优选实施例和各种替代实施例具体地示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可进行形式和细节的各种改变。在本申请案中所提到的所有印刷专利和公开案在此以其全文引用的方式并入本文中。当前第1页12