治疗癌症的方法与流程

本申请要求2015年12月24日提交的第62/387,383号美国临时申请、2016年4月18日提交的第62/324,211号美国临时申请、2016年6月15日提交的第62/350,602号美国临时申请、2016年11月11日提交的第62/421,109号美国临时申请以及2016年11月11日提交的第62/421,171号美国临时申请的优先权，将其以其整体援引加入并用于所有目的。发明背景免疫疗法的目的在于驱使细胞毒性t细胞应答以消除癌症。为了防止对自身抗原的反应或过度反应，存在多种抑制性检查点信号，包括pd1/2、ctla4和腺苷。细胞外腺苷(一种嘌呤核苷)在急性炎症过程中通过在多种组织类型的细胞表面上表达的外核苷酸酶cd73和cd39将三磷酸腺苷(atp)转化而得。通过与其细胞外靶向细胞(包括a1r、a2ar、a2br和a3r)上的g蛋白偶联受体结合并开始治疗，腺苷通常上调以保护宿主免受响应于诸如感染或缺血等刺激的过度损伤{hasko2008}。然而，多种肿瘤类型可通过多种机制积极维持细胞外腺苷水平远远超过急性期反应，从而抑制宿主的免疫应答{antionioli2013}。恶性细胞所致的微环境中腺苷的升高在此区域招募表达大量cd39的调节性t细胞(treg)并进一步提高了腺苷水平{sica2010}。癌细胞似乎也可以直接使用腺苷。由此，腺苷导致肿瘤抗原低效地呈递给自适应系统并增强肿瘤生长。因此，本领域需要有效的癌症治疗。本文中提供方法和组合物以解决本领域的这些和其他缺陷。发明概述在一个方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在另一方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供活化t细胞的方法。所述方法包括将所述t细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供抑制细胞的a2a受体活性的方法。所述方法包括将所述细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在另一方面中提供提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-l)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供提高需要其的个体中的总体免疫活化的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3，-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在一个方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。在一个方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：和治疗有效量的阿特朱单抗(atezolizumab)。在一个方面中提供药物组合物，其包含a2a受体拮抗剂、pd-1信号传送途径抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在一个方面中提供药物组合物，其包含下式的a2a受体拮抗剂：和药学上可接受的赋形剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg存在。在一个方面中提供药物组合物，其包含下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：阿特朱单抗和药学上可接受的赋形剂。在一个方面中提供活化t细胞的方法。所述方法包括将所述t细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供抑制细胞的a2a受体活性的方法。所述方法包括将所述细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：在一个方面中提供检测哺乳动物个体的b细胞或t细胞中的磷酸化camp应答元件结合蛋白(pcreb)的方法。所述方法包括：(i)获得来自哺乳动物个体的血液样品；(ii)将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触；(iii)将所述血液样品与pcreb检测剂和血细胞检测剂接触，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂，从而形成t细胞检测剂络合物或b细胞检测剂络合物；以及(iv)检测所述t细胞检测剂络合物或者所述b细胞检测络合物，从而检测t细胞或b细胞中的pcreb。在一个方面中，所述腺苷受体激动剂包括腺苷、5′-n-乙基甲酰胺基腺苷(neca)或其类似物。在一个方面中，所述pcreb检测剂包括针对pcreb的抗体。在一个方面中，所述b细胞检测剂包括针对cd19的抗体和/或针对cd20的抗体。在一个方面中，所述t细胞检测剂包括针对cd3、cd4的抗体和/或针对cd8的抗体。在一个方面中，所述方法还包括在将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触后且在将所述血液样品与pcreb检测剂接触前，将所述血液样品与固定剂和细胞通透化剂接触。在一个方面中，所述方法还包括将所述血液细胞与凋亡细胞检测剂接触。在一个方面中，所述凋亡细胞检测剂包括针对cparp的抗体。在一个方面中，所述方法还包括在获得所述血液样品前，向所述哺乳动物个体给药腺苷受体拮抗剂。在一个方面中，所述腺苷受体拮抗剂包括a2a受体拮抗剂或a2b受体拮抗剂。在一个方面中，所述方法还包括在获得所述血液样品前，向所述哺乳动物个体给药抗癌剂。在一个方面中，所述抗癌剂包括pd-l1拮抗剂。在一个方面中，所述pd-l1拮抗剂包括阿特朱单抗。在一个方面中，所述方法还包括将所述血液样品与细胞亚群检测剂接触。在一个方面中，所述细胞亚群检测剂包括稚细胞检测剂、记忆细胞检测剂或效应细胞检测剂。在一个方面中，所述细胞亚群检测剂包括针对cd27的抗体或针对cd45ra的抗体。在一个方面中，所述血液样品收集自循环血液。在一个方面中，所述血液样品包括瘤内样品。在一个方面中提供治疗患有癌症的个体的方法。所述方法包括：(i)由患有癌症的个体获得血液样品；(ii)检测所述样品中由腺苷受体激动剂诱导的pcreb水平；(iii)向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂。在一个方面中，检测所述样品中诱导的pcreb水平包括：(a)将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触；以及(b)将所述血液样品与pcreb检测剂和血细胞检测剂接触，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂。在一个方面中，所述pcreb检测剂包括针对pcreb的抗体。在一个方面中，所述b细胞检测剂包括针对cd19和/或针对cd20的抗体。在一个方面中，所述t细胞检测剂包括针对cd3、cd4的抗体和/或针对cd8的抗体。在一个方面中，检测所述个体中诱导的pcreb水平包括在向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂前，测量b细胞或t细胞中的pcreb水平。在一个方面中，所述方法还包括：(iv)在所述向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂后检测所述样品中诱导的pcreb水平。在一个方面中，所述检测所述样品中诱导的pcreb水平包括在所述向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂后，测量b细胞或t细胞中诱导的pcreb水平。在一个方面中，所述方法包括基于所述b细胞或t细胞中诱导的pcreb水平提高腺苷受体拮抗剂的剂量。在一个方面中提供透化血细胞。所述透化血细胞包含pcreb检测剂和血细胞检测剂，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂，并且所述透化血细胞包括透化b细胞或透化t细胞。在一个方面中，所述透化血细胞还包含凋亡细胞检测剂。在一个方面中，所述凋亡细胞检测剂包括针对cparp的抗体。在一个方面中，所述透化血细胞还包含成熟细胞检测剂。在一个方面中，所述成熟细胞检测剂包括针对cd27的抗体或针对cd45ra的抗体。在一个方面中提供包含腺苷受体激动剂与上文所述的透化细胞的组合的容器。在一个方面中提供包含如上文所述的透化血细胞的流式细胞仪。附图简述图1：早期ct26模型中的cpi-444+抗pd-1。与抗pd-1组合的治疗协同作用。图2：mc38模型中的cpi-444+抗pd-l1。联合治疗抑制肿瘤生长。图3：功效模型：mc38结肠癌。联合抗pd-l1的协同作用。图4：功效模型：mc38结肠癌。肿瘤中所趋向的抗肿瘤免疫应答。图5：功效模型：mc38结肠癌。肿瘤中所趋向的抗肿瘤免疫应答。图6：cpi-444抑制t细胞中camp的生成图7：cpi-444从活化t细胞中恢复il-2和ifnγ。在a2ar激动剂(neca或cgs21680，1μm)存在下培养原代人pbmc1小时，以刺激腺苷对免疫细胞功能的作用。然后加入纯化的抗cd3和抗cd28单克隆抗体(1ug/ml)以活化t细胞，持续48小时。neca和cgs21680抑制th1细胞因子il-1和ifnγ的释放(模拟腺苷信号传送的免疫抑制作用)。cpi-444(1μm)阻断的a2ar中和了neca和cgs21680的免疫抑制作用并恢复il-2和ifnγ(分泌回到在没有外源腺苷信号传送的情况下观察到的水平)(dmso对照)。图8：cpi-444不影响肿瘤细胞体外增殖图9：cpi-444恢复cd4+t细胞中的perk图10：cpi-444防止b细胞中的perk诱导图11：cpi-444抑制区域淋巴结中el4肿瘤的生长图12：cpi-444抑制mc38肿瘤的生长图13：ct26模型：组合延长了80％小鼠的长期存活率。在植入肿瘤当天(第0天)开始口服给药对照媒介物(40％的羟丙基-β-环糊精溶液)或cpi-444(100mg/kg)。治疗持续12天。媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠在第7、9、11和13天接受抗pd-1mab(rmp1-14，100ug/小鼠，腹腔注射)。抗pd-1或cpi-444的给药导致肿瘤生长的抑制，然而，任一治疗均未完全根除肿瘤。cpi-444与抗pd-1的联合给药稳定化或消除8/9只小鼠中的肿瘤，导致在最后一次cpi-44或抗pd-1抗体给药后超过3周的提高的总体存活率。图14a和14b：mc38模型：cpi-444消除30％小鼠中的肿瘤。组合消除了50％小鼠的肿瘤。将mc38小鼠结肠癌细胞移植到同源c57b1/6小鼠的背部。在植入肿瘤当天(第0天)开始口服给药对照媒介物或cpi-444(100mg/kg)。治疗持续12天。媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠在第7、10、13和16天接受抗pd-l1mab(10f.9g2，200ug/小鼠，腹腔注射)。抗pd-l1或cpi-444的给药导致肿瘤生长的抑制，然而，任一治疗均未完全根除肿瘤。相反，cpi-444与抗pd-l1联合给药稳定化或消除了5/10只小鼠中的肿瘤。图15a和15b：mc38模型：cpi-444消除30％小鼠中的肿瘤。100％保护免受再次攻击。在cpi-444剂量响应研究(图15a)结束时实现完全肿瘤生长抑制的9只小鼠进行了另外6周的复发迹象监测。未观察到肿瘤生长，表明肿瘤已被完全消除。使用新植入的mc38肿瘤细胞攻击这些小鼠。在再次攻击后的前5天观察到适度的肿瘤生长，然而在接下来的15天内所有9只小鼠中的肿瘤都被完全排斥(图15b)。值得注意的是，在没有任何额外的cpi-444治疗的情况下发生肿瘤消除。这些结果清楚地表明cpi-444治疗可以引发持久的全身性抗肿瘤免疫记忆。图16a和16b：mc38模型：在8/9只小鼠中消除了已建立的肿瘤。图16a：将mc38结肠癌细胞移植到同源c57bl/6小鼠的背部。使用cpi-444(100mg/kg)，抗pd-l1(10f.9g2，200ug)或所示合适的对照治疗小鼠。所有治疗方案都导致肿瘤生长的抑制，但是当在抗pd-l1给药之前或同时给药cpi-444时，治疗功效是最佳的(图16b)。cpi-444与抗pd-l1的组合在已建立的肿瘤(第7天)上开始时特别有效，并导致8/9只小鼠中的完全肿瘤消除。图17：mc38结肠癌：给药策略的图示：确定cpi-444和抗pd-l1的最佳顺序。图18a和18b：mc38结肠癌：所有治疗在第7天开始(建立的肿瘤)。肿瘤体积的大小(图18a)。给药策略的图示(图18b)。图19a和19b：所治疗个体中的t细胞活化。在第1、2、4和8周期的第1天收集全血以用于流动分析。显示了染色pd-1+(图19a)或cd45ra-(记忆/效应细胞)(图19b)的cd4和cd8t细胞的百分比。每行代表时间上的单个个体。cpi-444治疗作为单一药剂和联合给药群增加pd-i+/cd8+和记忆细胞频率，这表明t细胞介导的免疫激活。图20a-20c：cpi-444与t细胞库的变化相关。在第1和2周期的第1天收集全血并制备pbmc。从pbmc中提取dna，并通过adaptivebiotechnologies对tcrβ库进行测序。响应于用单一药剂cpi-444的治疗，观察到预先存在t细胞克隆和新t细胞克隆的扩增(图20a)。通过给药前后pbmc的比较，morisita指数测量了t细胞库的相似性。morisita指数1等于相同性，表明没有纵向变化。单一药剂和联合给药群中的morisita指数分布(图20b)。图显示了分群组morisita指数(图20c)。在使用单一药物cpi-444以及与联合治疗的一些患者中，cpi-444诱导tcr库的强烈变化。该变化主要由tcr克隆扩增(克隆性)进行驱使。图21a-21c：pd-l1状态和抗pd-1治疗前状态的功效。该疾病在抗pd-l1初始和难治愈以及患者pd-li+和pd-l1-肿瘤中是稳定的(图21a和图21b)。nivolumab难治性肺癌患者的肿瘤消退(单一药剂cpi-444100mg口服bid×28天/周期)(图21c)。在图21c中，患者的morisita指数为0.84，并且在治疗后观察到增加的克隆性。图22a-22c：tcr库与功效之间的关系。在抗pd-1治疗之前初始且难以治愈的患者之间tcr库的变化是相似的，并且可能与功效相关(图22a)。图22b示出了相对于由morisita指数所绘制基线的肿瘤大小的变化。图22c示出了相对于由基线克隆性所绘制基线的肿瘤大小的变化。图23a-23c：cpi-444功效需要cd8+t细胞。将mc38小鼠结肠癌细胞移植到同源c57bl/6小鼠的背部。在植入肿瘤(第0天)后第7天开始口服给药对照媒介物或cpi-444(100mg/kg)(图23c)。治疗持续超过9天(图23c)。媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠在第7、10、13和16天接受抗pd-l1mab(10f.9g2，200ug/小鼠，腹腔注射)(图23c)。在第6天给药100ug的抗mcd4(克隆gk1.5)和/或500ug的抗mcd8(克隆53-6.72)。通过流动分析确证t细胞耗竭。图23a和23b显示了自给药组植入后不同时间点的肿瘤体积。这些结果表明cpi-444单独给药或与抗pd-l1的联合给药的功效需要cd8+t细胞。图24：显示cpi-444在creb磷酸化中作用的示意图。图25：表明5′-n-乙基甲酰胺基-腺苷(neca)激活了全血中creb的图，所述neca为合成的腺苷类似物。图26：示出在cpi-444给药中pcreb诱导的药代动力学时间过程的示意图。pcreb测定在以下时间进行测定：给药前1天；pk时间过程的第14天。所使用的浓度：50mgbid、100mgbid和200mgqd。图27：持续14天接受200qdcpi-444的个体的b细胞中pcreb诱导的一系列图表。如图26所示，波谷是指药物代谢动力学的波谷。图28：持续14天接受50mgbidcpi-444+阿特朱单抗的个体的b细胞中pcreb诱导的一系列图表。如图26所示，波谷是指药物代谢动力学的波谷。图29：显示在腺苷受体拮抗剂治疗之前和单独接受cpi-444个体以及接受cpi-444和阿特朱单抗联合治疗的个体治疗14天后在波谷、1.5小时、3小时、5小时和8小时时间点处不同浓度neca下b细胞中creb磷酸化的图。图30：显示接受治疗个体在腺苷受体拮抗剂治疗14天后波谷、1.5小时、3小时，5小时和8小时时间点处不同浓度neca下b细胞中相对于基线信号传送的creb磷酸化抑制的图，所述个体：单独接受cpi-444(个体100301：200mgqdcpi-444；和个体100303：100mgbidcpi-444)以及接受cpi-444和阿特朱单抗联合治疗(个体100302：50mgbidcpi-444+atezo；以及个体100402：50mgbidcpi-444+atezo)。图31：显示在接受单独cpi-444(200qdcpi-444，持续14天)的个体以及接受cpi-444和阿特朱单抗(50bidcpi-444+阿特朱单抗，持续14天)联合治疗的个体在峰谷、1.5小时、3小时、5小时和8小时时间点处不同浓度neca下t细胞中creb磷酸化的图。图32：1/1b期临床试验设计。步骤1显示了生物标志物的目标：1)使用药效动力学测定法(pcreb和免疫活化标志物)提供剂量选择和方案，和2)探索功效和生物标志物之间的关系，例如连续外周血和肿瘤活组织检查样品中的免疫活化。步骤2显示试验设计。图33a-33b：cpi-444阻断受治疗个体中的a2ar。在第1天治疗前和第14天给药前以及给药后1.5小时、3小时、5.5小时和8小时的时间点收集全血。对于用于流式细胞术的细胞内磷酸化creb(pcreb)和细胞谱系标记物，使用腺苷类似物(neca)活化血液，随后进行染色。对于每个第14天的时间点，neca诱导的pcreb的抑制百分比是相对于基线而言。图33a显示随时间相对于基线水平的pcreb抑制的图。在用100mgbid单一药剂cpi-444治疗的7名患者中的7名中观察到完全和持续的抑制。在200mgqd和50mgbid组中观察到可变的抑制。图33b显示不同浓度血浆cpi-444对相对于基线的pcreb抑制。pk/pd分析支持100mgbid作为步骤2剂量扩增组的最佳剂量。在cpi-444暴露值大于2000ng/ml时，a2ar途径被完全抑制。图34a-34d：显示第14天8小时时间段中b细胞中pcreb抑制百分比的图。每条线代表单一患者，并且每个图代表临床试验步骤1中所用的不同剂量。图34a显示接受50mgbid的cpi-444的患者的b细胞中pcreb的抑制百分率。图34b显示接受100mgbid的cpi-444的患者的b细胞中pcreb的抑制百分比。图34c显示接受200mgqd的cpi-444的患者中b细胞的pcreb的抑制百分比。100mgbid组中的大多数患者在其早晨给药后在波谷和接近完全抑制时表现出高pcreb抑制。图34d为点图，其显示波谷(0小时)和波峰(3小时)之间的抑制百分比的变化。在100mgbid给药组中，从波谷到波峰的波动很小，使100mgbid成为连续功能抑制的适当剂量。50mgbid不足以持续抑制，而200mgqd剂量达到高峰水平而不保持在波谷，因为将cpi-444每天一次给药。图35a-35b：cpi-444的血浆水平对creb磷酸化的抑制百分比。图35a和图35b中的每个点代表单个个体的单个时间点。对于大于2,000ng/ml的血浆水平，在b细胞(图35a)和cd4+t细胞(图35b)中观察到接近完全的抑制。图36：pcreb抑制在b细胞和cd4+t细胞之间相关。每个点代表了单个个体的单个时间点。x显示b细胞中pcreb的抑制百分比，y轴显示cd4+t细胞中pcreb的抑制百分比。b细胞和cd4+t细胞的抑制之间存在很强的相关性。发明详述定义虽然本文示出和描述了本发明的多种实施方案和方面，但对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案和方面仅作为示例提供。本领域技术人员可以对本发明进行各种改变、变化和替代而不偏离本发明。应该理解的是，在实践本发明时可以采用本文所述本发明实施方案的各种替代方案。这里使用的章节标题仅用于组织文章结构之目的，不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或部分文件，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文和专著在此处于任何目的均并入本文作参考。本文使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文示出的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价标准规则构建的。在取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖由从右到左书写该结构而得到的在化学上相同的取代基，例如，-ch2o-等同于-och2-。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意味着直链(即未支化的)或支化的非环状碳链(或碳)、或它们的组合，它可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，而且可以包括具有指定碳原子数(即，c1-c10意味着1至10个碳)的二价基和多价基。饱和烃基的实例包括但不限于下列基团：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经由氧连接基(-o-)连接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可包含一个以上双键和/或除了一个或多个双键外还包含一个或多个三键。炔基可包含一个以上三键和/或除了一个或多个三键外还包含一个或多个双键。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意味着从烷基衍生的二价基，例如但不限于-ch2ch2ch2ch2-。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基基团，通常具有八个或更少的碳原子。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”意味着从烯烃衍生的二价基。除非另有说明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”意味着包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如o、n、p、si或s)的稳定的直链或支链的非环状链、或它们的组合，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，而氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如o、n、p、s或si)可以位于杂烷基基团的任何内部位置处，或烷基基团与分子其余部分连接的位置处。实例包括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch2-ch3和-cn。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3和-ch2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可以包括一个杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括两个任选地不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括三个任选地不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括四个任选地不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括五个任选地不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包括最多8个任选地不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。除另有说明外，术语“杂烯基”本身或与另一术语结合意指包括至少一个双键的杂烷基。除了一个或多个双键外，杂烯基可任选包括不止一个双键和/或一个或多个三键。除另有说明外，术语“杂炔基”本身或与另一术语结合意指包括至少一个三键的杂烷基。除了一个或多个三键外，杂炔基可任选包括不止一个三键和/或一个或多个双键。类似地，除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意味着从杂烷基衍生的二价基，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于亚杂烷基基团，杂原子也可以占据链末端中的任一者或两者(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基这两种连接基团，连接基团化学式的书写方向并不暗示该连接基团的取向。例如，式-c(o)2r′-既代表-c(o)2r′-，也代表-r′c(o)2-。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子其余部分连接的那些基团，诸如-c(o)r’、-c(o)nr’、-nr′r′’、-or’、-sr’和/或-so2r’。在提到“杂烷基”，随后提到特定杂烷基基团(诸如-nr′r′’等)的情况下，应当理解，术语杂烷基和-nr′r′’既不多余，也不相互排斥。相反，提到特定的杂烷基基团是为了使内容更加明确具体。因此，术语“杂烷基”在本文中不应当被解释为排除特定的杂烷基基团，诸如-nr′r′’等。除非另有说明，否则单独的或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意味着“烷基”和“杂烷基”的非芳族环状形式，其中构成一个或多个环的碳由于所有的碳价都是与非氢原子的键的一部分，所以不一定必须与氢键合。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、3-羟基-环丁-3-烯基-1，2二酮、1h-1，2，4-三唑基-5(4h)-酮、4h-1，2，4-三唑基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别意味着从环烷基和杂环烷基衍生的二价基。杂环烷基部分可以包括一个环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可以包括两个任选地不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可以包括三个任选地不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可以包括四个任选地不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可以包括五个任选地不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可以包括最多八个任选地不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另有说明，否则术语“酰基”意味着-c(o)r，其中r是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。除非另有说明，否则术语“芳基”意味着多不饱和的芳族烃取代基，它可以是单环或多个环(优选地1至3个环)，所述多个环是稠合在一起的(即稠环芳基)或共价连接的。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是芳环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如n、o或s)的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，而一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是杂芳环)。5，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为5，另一个环的元数为6，并且其中至少一个环是杂芳环。同样地，6，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为6，另一个环的元数也为6，并且其中至少一个环是杂芳环。而6，5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为6，另一个环的元数为5，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上文提及的芳基和杂芳环系中的每一者的取代基选自下文所述的可接受的取代基。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”分别意味着从芳基和杂芳基衍生的二价基。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并间二氧杂环戊基、苯并二噁烷基、硫代十氢化萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。上述实例可以是取代或未取代的，并且上述每个杂芳基实例的二价基是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可以包括一个环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可以包括两个任选地不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可以包括三个任选地不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可以包括四个任选地不同的环杂原子(例如o、n或s)。杂芳基部分可以包括五个任选地不同的环杂原子(例如o、n或s)。芳基部分可以具有单个环。芳基部分可以具有两个任选地不同的环。芳基部分可以具有三个任选地不同的环。芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有五个任选地不同的环。稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地为未取代的或者被一个或多个本文所述的取代基取代。如本文所用，术语“氧代”意味着与碳原子双键键合的氧。如本文所用，术语“烷基磺酰基”意味着具有式-s(o2)-r’的部分，其中r’是如上文所定义的取代或未取代的烷基基团。r’可以具有指定数量的碳(例如“c1-c4烷基磺酰基”)。上述术语中的每一个(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)都包括所指定基的取代和未取代这两种形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。烷基和杂烷基(包括那些经常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是多种基团中的一个或多个，这些基团选自但不限于-or′、＝o、＝nr′、＝n-or′、-nr′r″、-sr′、-卤素、-sir′r″r″′、-oc(o)r′、-c(o)r′、-co2r′、-conr′r″、-oc(o)nr′r″、-nr″c(o)r′、-nr′-c(o)nr″r″′、-nr″c(o)2r′、-nr-c(nr′r″r″′)＝nr″″、-nr-c(nr′r″)＝nr″′、-s(o)r′、-s(o)2r′、-s(o)2nr′r″、-nrso2r′、-nr′nr″r″′、-onr′r″、-nr′c＝(o)nr″nr″′r″″、-cn、-no2且数量在0至(2m′+1)范围内，其中m’是这种基团中的碳原子总数。r、r′、r″、r″’和r″′’各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1至3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团、或芳基烷基基团。当本发明的化合物包含多于一个r基团时，例如，r基团中的每一个独立地被选择作为每个r’、r′’、r″’和r″′’基团(当这些基团中的多于一个存在时)。当r’和r′’连接于同一个氮原子时，它们可以与该氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如，-nr′r′’包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上文对取代基的讨论，本领域的技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：这些基团包含与不是氢基团的其他基团连接的碳原子，诸如卤代烷基(例如-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。与针对烷基所述的取代基类似，芳基基团和杂芳基基团的取代基也是多变的，并且选自例如：-or’、-nr′r″、-sr′、-卤素、-sir′r″r″′、-oc(o)r′、-c(o)r′、-co2r′、-conr′r″、-oc(o)nr′r″、-nr″c(o)r′、-nr′-c(o)nr″r″′、-nr″c(o)2r′、-nr-c(nr′r″r″′)＝nr″″、-nr-c(nr′r″)＝nr″′、-s(o)r′、-s(o)2r′、-s(o)2nr′r″、-nrso2r′、-nr′nr″r″′、-onr′r″、-nr′c＝(o)nr″nr″′r″″、-cn、-no2、-r′、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基和氟(c1-c4)烷基，这些取代基的数量为0至芳环系统上开放化合价的总数；并且其中r’、r′’、r″’和r″′’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包含多于一个r基团时，例如，r基团中的每一个独立地被选择作为每个r’、r′’、r″’和r″′’基团(当这些基团中的多于一个存在时)。两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或杂环烷基基团。这种所谓的成环取代基通常(不过不一定)被发现连接到环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的相邻成员。例如，连接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的单个成员。例如，连接到环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的非相邻成员。芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成由式-t-c(o)-(crr′)q-u-表示的环，其中t和u独立地为-nr-、-o-、-crr′-或单键，并且q是从0到3的整数。作为替代，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式-a-(ch2)r-b-表示的取代基，其中a和b独立地为-crr′-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr′-或单键，并且r是从1到4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可以任选地替换为双键。作为替代，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式-(crr′)s-x′-(c″r″r″′)d-表示的取代基，其中s和d独立地为从0到3的整数，并且x’为-o-、-nr′-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2nr′-。取代基r、r’、r′’和r″’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。如本文所用，“取代基基团”意味着选自以下部分的基团：(a)氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：(i)氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：(a)氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意味着从上文针对“取代基基团”所述的所有取代基中选择的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意味着从上文针对“取代基基团”所述的所有取代基中选择的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代基基团被至少一个取代基基团取代。更具体地讲，在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的c1-c20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c20亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的c3-c8亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的c3-c7亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，该化合物是下面的实施例部分、附图或表格中示出的化学物质。术语“药学上可接受的盐”意在包括取决于在本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱在不加溶剂的情况下接触或在合适的惰性溶剂中接触，由此而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸在不加溶剂的情况下接触或在合适的惰性溶剂中接触，由此而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)，以及有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如berge等人，journalofpharmaceuticalscience66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物既含碱性官能团又含酸性官能团，这两种官能团允许这些化合物转变为碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。与对应的游离碱形式相比，盐倾向于更易溶解在水性溶剂或其他质子溶剂中。在其他情况下，制剂可以是含1mm至50mm组氨酸、0.1％至2％蔗糖、2％至7％甘露醇且ph在4.5至5.5范围内的冻干粉末，在使用之前与缓冲液混合。因此，本发明的化合物可以作为盐存在，诸如与药学上可接受的酸一起存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与氨基酸(诸如谷氨酸)形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。所述化合物的中性形式优选地通过使所述盐与碱或酸接触，然后以常规方式分离母体化合物而再生。该化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。本文提供了可以是前药形式的药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述化合物的前药是在选择的生理条件下容易经历化学变化以提供最终药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的那些化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法转变为药剂(例如化合物、药物、治疗剂)。本文所述的前药包括在选择的生理条件下容易经历化学变化以向生物系统(例如个体中的生物系统)提供药剂(例如化合物、药物、治疗剂)的化合物。本发明的某些化合物能够以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式(包括水合物形式)存在。一般来说，溶剂合物形式等同于非溶剂合物形式，并且被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物能够以多晶或无定形的形式存在。一般来说，所有物质形式对于本发明所设想的用途来说均是等同的，并且旨在落入本发明的范围之内。如本文所用，术语“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例为无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、丙酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐等)、季铵盐(甲基碘化铵盐、乙基碘化铵盐等)。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心或手性中心)或双键；可以根据绝对立体化学被限定为(r)-或(s)-、或对于氨基酸被限定为(d)-或(l)-的对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式以及单独的异构体涵盖在本发明的范围之内。本发明的化合物不包括本领域已知的过于不稳定以至不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意在包括外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性的(r)-和(s)-异构体或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则意图是这些化合物包括e型几何异构体和z型几何异构体这两者。如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，因此具有相同的分子量，但在这些原子的结构排列或构型方面不同的化合物。如本文所用，术语“互变异构体”是指以平衡形式存在、并且容易从一种异构形式转变为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物能够以互变异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围之内。除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，针对每个不对称中心的r构型和s构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映混合物和非对映混合物均在本发明的范围之内。除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，只不过氢被氘或氚置换、或碳被13c-富集碳或14c-富集碳置换的化合物在本发明的范围之内。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的原子中的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，这些化合物可以用放射性同位素诸如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化形式，不管是否具有放射性，均涵盖在本发明的范围之内。符号表示一个化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。在实施方案中，如本文所述的化合物可包括r2和/或其它变量的多种情况。在这类实施方案中，每个变量可任选是不同的，并且为了更清楚起见可适当地加以标记以区别每个基团。例如，在每个r2不同的情况下，它们可以例如分别被称为r2.1、r2.2、r2.3和/或r2.4，其中r2的定义被r2.1、r2.2、r2.3和/或r2.4所采取。为了更清楚起见，可类似地将在多种情况下出现并且不同的r2和/或其它变量的定义内所使用的变量适当地加以标记以区别每个基团。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物(例如，在某方面、实施方案、实施例、权利要求、表格、方案、图形或附图中)。如本文所用，术语“一个”或“一种”意味着一个/种或多个/种。此外，如本文所用，短语“被[n]取代”意味着指定的基团可以被任何或所有所命名的取代基中的一个或多个取代。例如，在诸如烷基或杂芳基基团之类的基团“被未取代的c1-c20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”的情况下，该基团可以含有一个或多个未取代的c1-c20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。在一个部分被r取代基取代的情况下，该基团可以被称为“r取代的”。在一个部分是r取代的部分的情况下，该部分被至少一个r取代基取代，并且每个r取代基任选地是不同的。例如，当本文中的部分为r12-取代或未取代的烷基时，多个r12取代基可连接至所述烷基部分，其中每个r12取代基任选地不同。在r-取代的部分被多个r取代基取代时，各个r取代基在本文中可使用引号(primesymbol)(′)诸如r′、r″等区分。例如，当部分为r12-取代或未取代的烷基，并且所述部分被多个r12取代基取代时，所述多个r12取代基可如r12′、r12″、r12″′等区分。在实施方案中，所述多个r取代基为3个。在实施方案中，所述多个r取代基为2个。在实施方案中，本文中所述化合物可包含r1、r2、r3、r2、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14和/或其它变量的多种情况。在这类实施方案中，每个变量可任选是不同的，并且为了更清楚起见可适当地加以标记以区别每个基团。例如，在每个r1、r2、r3、r2、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13和/或r14不同的情况下，它们可以例如分别被称为r1.1、r1.2、r1.3、r1.4、r2.1、r2.2、r2.3、r2.4、r3.1、r3.2、r3.3、r3.4、r4.1、r4.2、r4.3、r4.4、r5.1、r5.2、r5.3、r5.4、r6.1、r6.2、r6.3、r6.4、r7.1、r7.2、r7.3、r7.4、r9.1、r9.2、r9.3、r9.4、r10.1、r10.2、r10.3、r10.4、r11.1、r11.2、r11.3、r11.4、r12.1、r12.2、r12.3、r12.4、r13.1、r13.2、r13.3、r13.4、r14.1、r14.2、r14.3和/或r14.4，其中r1的定义被r1.1、r1.2、r1.3和/或r1.4所采取，r2的定义被r2.1、r2.2、r2.3和/或r2.4所采取，r3的定义被r3.1、r3.2、r3.3和/或r3.4所采取，r4的定义被r4.1、r4.2、r4.3和/或r4.4所采取，r5的定义被r5.1、r5.2、r5.3和/或r5.4所采取，r6的定义被r6.1、r6.2、r6.3和/或r6.4所采取，r7的定义被r7.1、r7.2、r7.3和/或r7.4所采取，r9的定义被r9.1、r9.2、r9.3和/或r9.4所采取，r10的定义被r10.1、r10.2、r10.3和/或r10.4所采取，r11的定义被r11.1、r11.2、r11.3和/或r11.4所采取，r12的定义被r12.1、r12.2、r12.3和/或r12.4所采取，r13的定义被r13.1、r13.2、r13.3和/或r13.4所采取，r14的定义被r14.1、r14.2、r14.3和/或r14.4所采取。为了更清楚起见，可类似地将在多种情况下出现并且不同的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13和/或r14和/或其它变量的定义内所使用的变量适当地加以标记以区别每个基团。对本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，在一个基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对这些取代进行选择，以便符合化学键合原则并且得到并非在本质上不稳定并且/或者在本领域的普通技术人员看来有可能在环境条件(诸如水性、中性和若干种已知的生理条件)下不稳定的化合物。例如，遵照本领域技术人员已知的化学键合原则使杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接到分子的其余部分，从而避免获得在本质上不稳定的化合物。抗体是巨大、复杂的分子(分子量为约150,000或大约1320个氨基酸)，具有复杂的内部结构。天然抗体分子包含相同的两对多肽链，每对具有一条轻链和一条重链。每条轻链和重链继而由两个区域组成：参与靶抗原结合的可变(“v”)区和与免疫系统其它组分相互作用的恒定(“c”)区。轻链和重链可变区在三维空间中一起形成结合抗原(如细胞表面上的受体)的可变区。在每个轻链或重链可变区中，存在称为互补决定区(“cdr”)的三个短区段(长度为平均10个氨基酸)。抗体可变结构域中的六个cdr(三个来自轻链，三个来自重链)在三维空间中一起折叠而形成锁定靶抗原的实际抗体结合位点。已经由kabat，e.等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，u.s.departmentofhealthandhumanservices，1983，1987准确定义了cdr的位置和长度。可变区中cdr以外的部分称为框架(fr)，它形成cdr的环境。术语“抗体”以其本领域中通常已知的含义使用。如本文中所使用，“抗体”还可指其抗原结合片段。抗体例如以完整的免疫球蛋白或经多种肽酶消化产生的大量充分表征的片段存在。因此，例如，胃蛋白酶在铰链区中二硫键处消化抗体，以产生fab的二聚体f(ab)′2，所述fab本身是通过二硫键结合vh-ch1的轻链。可在温和条件下还原f(ab)′2，以断裂铰链区中的二硫键，从而将f(ab)′2二聚体转化为fab′单体。fab′单体是基本含有部分铰链区的fab(参见fundamentalimmunology(pauled.，3ded.1993)。多种抗体片段按照完整抗体的消化进行定义的，技术人员会理解可通过化学或使用重组dna方法从头合成这种片段。因此，如本文中所用，术语“抗体”也包括通过修饰完整抗体而产生的抗体片段，或使用重组dna方法学从头合成的那些(例如单链fv)，或使用噬菌体展示文库鉴定的那些(参见例如，mccafferty等人，nature348：552-554(1990))。单链可变片段(scfv)通常是免疫球蛋白的重链(vh)和轻链(vl)的可变区的融合蛋白，其用10至约25个氨基酸的短连接基肽连接。所述连接基可通常富含甘氨酸(为了柔性)以及丝氨酸或苏氨酸(为了溶解性)。所述连接基可将vh的n末端与vl的c末端连接，或者反之亦然。对于单克隆抗体或多克隆抗体的制备，可使用本领域已知的任何技术(参见例如，kohler&milstein，nature256：495-497(1975)；kozbor等人，immunologytoday4：72(1983)；cole等人，pp.77-96在monoclonalantibodiesandcancertherapy(1985)中)。“单克隆”抗体指来自单个克隆的抗体。用于产生单链抗体的技术(美国专利号4,946,778)可适用于产生针对本发明多肽的抗体。同样，转基因小鼠或其它生物体(如其它哺乳动物)可用于表达人源化抗体。或者，噬菌体展示技术可用于鉴定特异性结合所选抗原的抗体和异聚体fab片段(参见例如，mccafferty等人，nature348：552-554(1990)；marks等人，biotechnology10：779-783(1992))。mab的表位是与mab结合的抗原的区域。两种抗体如果彼此一个竞争性抑制(阻断)另一个与抗原的结合，那么它们结合相同的或重叠的表位。也就是说，在竞争结合分析测定中测量时(参见例如junghans等人，cancerres.50：1495，1990)，1x、5x、10x、20x或100x过量的一种抗体可以抑制另一种抗体的结合达至少30％，但优选50％、75％、90％或甚至99％。或者，如果抗原中导致一种抗体的结合减少或消除的基本上所有氨基酸突变都可以导致另一种抗体的结合减少或消除，则两种抗体具有相同的表位。如果降低或消除了一种抗体的结合的某些氨基酸突变降低或消除另一种抗体的结合，那么这两种抗体具有重叠的表位。为了制备本发明的适合的抗体(例如重组体、单克隆抗体或多克隆抗体)并用于本发明，可使用许多本领域已知的技术(参见例如kohler&milstein，nature256：495-497(1975)；kozbor等人，immunologytoday4：72(1983)；cole等人，pp.77-96在monoclonalantibodiesandcancertherapy，alanr.liss，inc.(1985)中；coligan，currentprotocolsinimmunology(1991)；harlow&lane，antibodies，alaboratorymanual(1988)；以及goding，monoclonalantibodies：principlesandpractice(2ded.1986))。编码所关注抗体的重链和轻链的基因可由细胞克隆，例如编码单克隆抗体的基因可克隆自杂交瘤，并用于制备重组体单克隆抗体。编码单克隆抗体的重链和轻链的基因文库也可由杂交瘤或浆细胞制备。重链和轻链基因产物的随机组合生成大量的具有不同抗原特异性的抗体(参见例如kuby，immunology(3rded.1997))。可修改用于制备单链抗体或重组抗体的技术(u.s.专利4,946,778，u.s.专利no.4,816,567)以用于制备本发明的抗体或多肽。此外，可使用转基因小鼠或其它生物体(例如其它哺乳动物)以表达人源化或人抗体(参见例如u.s.专利no.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016，marks等人，bio/technology10：779-783(1992)；lonberg等人，nature368：856-859(1994)；morrison，nature368：812-13(1994)；fishwild等人，naturebiotechnology14：845-51(1996)；neuberger，naturebiotechnology14：826(1996)；以及lonberg&huszar，intern.rev.immunol.13：65-93(1995))。作为另外的选择，可使用噬菌体展示技术用于鉴定特异性结合至选定抗原的抗体和异聚fab片段(参见例如mccafferty等人，nature348：552-554(1990)；marks等人，biotechnology10：779-783(1992))。还可制备抗体使其为双特异性的，即能够识别两个不同抗原(参见例如wo93/08829，traunecker等人，emboj.10：3655-3659(1991)；以及suresh等人，methodsinenzymology121：210(1986))。抗体还可以是异源缀合物，例如两个共价结合的抗体或者免疫毒素(参见例如u.s.专利no.4,676,980，wo9i/00360；wo92/200373；以及ep03089)。用于人源化或初始化(primatizing)非人抗体的方法是本领域公知的(例如u.s.专利no.4,816,567；5,530,101；5,859,205；5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,777,085；6,180,370；6,210,671；以及6,329,511；wo87/02671；ep专利申请0173494；jones等人(1986)nature321：522；以及verhoyen等人(1988)science239：1534)。人源化抗体还在例如winter和milstein(1991)nature349：293中记载。通常，人源化抗体具有来自非人来源的引入其中的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常称作输入残基，其通常取自输入可变域。人源化基本上可按照winter和同事的方法进行(参见例如morrison等人，pnasusa，81：6851-6855(1984)，jones等人，nature321：522-525(1986)；riechmann等人，nature332：323-327(1988)；morrison和oi，adv.immunol.，44：65-92(1988)，verhoeyen等人，science239：1534-1536(1988)以及presta，curr.op.struct.biol.2：593-596(1992)，padlan，molec.immun.，28：489-498(1991)；padlan，molec.immun.，31(3)：169-217(1994))，所述方法通过将啮齿动物一个或多个cdr序列用相应的人抗体序列代替来进行。因此，这样的人源化抗体为嵌合抗体(u.s.专利no.4,816,567)，其中基本上小于完整人可变域被来自非人物种的相应序列替代。实际上，人源化抗体通常为其中一些cdr残基以及可能的一些fr残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点处的残基替代的人抗体。例如，包含编码人源化免疫球蛋白框架区的第一序列和编码期望的免疫球蛋白互补决定区的第二序列的多核苷酸可合成制备，或者通过将合适的cdna和基因组dna区段合并来制备。人恒定区dna序列可根据公知的操作从多种人细胞中分离。“嵌合抗体”是抗体分子，其中(a)恒定区或其部分被改变、代替或交换，使得抗原结合位点(可变区)连接到不同的或改变的类型、效应子功能和/或种类，或者完全不同的分子(其赋予嵌合抗体新的性质，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等)的恒定区上；或(b)可变区或其部分被具有不同或改变的抗原特异性的可变区改变、代替或交换。本发明的优选抗体以及用于本发明的抗体包括人源化和/或嵌合单克隆抗体。用于将治疗剂缀合至抗体的技术是公知的(参见例如arnon等人，″monoclonalantibodiesforimmunotargetingofdrugsincancertherapy″，在monoclonalantibodiesandcancertherapy中，reisfeld等人(eds.)，pp.243-56(alanr.liss，inc.1985)；hellstrom等人，“antibodiesfordrugdelivery”在controlleddrugdelivery(2nded.)中，robinson等人(eds.)，pp.623-53(marceldekker，inc.1987)；thorpe，″antibodycarriersofcytotoxicagentsincancertherapy：areview″在monoclonalantibodies‘84：biologicalandclinicalapplications中，pinchera等人(eds.)，pp.475-506(1985)；以及thorpe等人，″thepreparationandcytotoxicpropertiesofantibody-toxinconjugates″，immunol.rev.，62：119-58(1982))。如本文中所使用，术语“抗体-药物缀合物”或“adc”是指缀合至或者共价结合至抗体的治疗剂。“治疗剂”本文中是指可用于治疗或预防疾病(例如癌症)的组合物。当指代蛋白质或肽时，短语“特异性(或选择性)结合”抗体或“特异性(或选择性)与其免疫反应”指结合反应，其决定在蛋白质和其它生物制剂的异源群体中所述蛋白质的存在。因此，在未指定的免疫测定条件下，特定的抗体至少以两倍背景(更通常大于10至100倍背景)结合特定蛋白质。在这种条件下的特异性结合抗体需要选择对特定蛋白质具有特异性的抗体。例如，可选择多克隆抗体以获得仅与所选抗原(而不与其它蛋白质)特异性免疫反应的抗体子集。可通过扣除与其它分子交叉反应的抗体来完成这种选择。多种免疫测定形式可用于选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体。例如，固相elisa免疫测定可常规用于选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(参见例如，harlow&lane，usingantibodies，实验室手册(1988)，关于可用于测定特异性免疫反应的免疫测定形式和条件的描述)。“配体”是指能够结合至受体的物质，例如多肽或其它分子。“接触”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指允许至少两种不同的物质(例如包括生物分子在内的化学化合物，或细胞)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而应当理解，所得到的反应产物可以直接由所添加的试剂之间的反应产生，或者由所添加试剂中的一种或多种试剂的中间体产生，该中间体可以在反应混合物中生成。术语“接触”可使两种物质反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物质可为例如本文中提供的药物组合物和细胞或者本文中所述的pcreb检测剂以及pcreb抗原。在实施方案中，接触包括例如使本文中所述药物组合物与细胞或患者相互作用。在其它实施方案中，接触包括例如使本文中所述的pcreb检测剂与pcreb抗原相互作用。术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指氨基酸残基的聚合物，其中在实施方案中，聚合物可以与不由氨基酸组成的部分缀合。该术语适用于其中一或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。“融合蛋白”是指编码重组表达为单一部分的两个或多个单独的蛋白质序列的嵌合蛋白。术语“肽基”和“肽基部分”是指一价肽。术语“氨基酸”是指天然存在的及合成的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸相似方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及随后修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即与氢结合的α碳、羧基、氨基和r基团，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这种类似物具有修饰的r基团(例如正亮氨酸)或者修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构的化学化合物，但其功能与天然存在的氨基酸类似。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指天然不存在的氨基酸类似物、合成的氨基酸和氨基酸模拟物。氨基酸在本文中可以通过其熟知的三字母符号或由iupac-iub生物化学命名委员会推荐的单字母符号表述。核苷酸同样可以通过它们通常接受的单字母代码表述。“保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列。关于特定的核酸序列，“保守修饰的变体”是指编码相同或基本相同的氨基酸序列的那些核酸。由于遗传密码的简并性，许多核酸序列将编码任何指定蛋白质。例如，密码子gca、gcc、gcg和gcu都编码氨基酸丙氨酸。因此，在其中丙氨酸由密码子指定的每个位置，密码子可以改变为所述的任何相应密码子而不改变编码的多肽。这种核酸变异是“沉默变异”，是保守修饰变异的一种。本文中编码多肽的每个核酸序列还描述了核酸的每种可能的沉默变异。技术人员将认识到，核酸中的每个密码子(除了通常为甲硫氨酸的唯一密码子的aug，和通常为色氨酸的唯一密码子的tgg)可被修饰以产生功能相同的分子。因此，每个描述的序列包括编码多肽的核酸的每种沉默变异。关于氨基酸序列，技术人员将认识到在核酸、肽多肽或者蛋白质序列中的改变、增加或缺失编码序列中单个氨基酸或少量氨基酸的各种取代、缺失或添加是“保守修饰的变体”，其中所述改变导致氨基酸由化学上相似的氨基酸取代。提供功能相似的氨基酸的保守取代表为本领域熟知。这些保守修饰的变体另外并且不排除本发明的多态性变体、种间同系物和等位基因。如下8组均包含彼此保守取代的氨基酸：1)丙氨酸(a)，甘氨酸(g)；2)天冬氨酸(d)，谷氨酸(e)；3)天冬酰胺(n)，谷氨酰胺(q)；4)精氨酸(r)，赖氨酸(k)；5)异亮氨酸(i)，亮氨酸(l)，甲硫氨酸(m)，缬氨酸(v)；6)苯丙氨酸(f)，酪氨酸(y)，色氨酸(w)；7)丝氨酸(s)，苏氨酸(t)；及8)半胱氨酸(c)，甲硫氨酸(m)(参见例如creighton，proteins(1984))。通过在比较窗内比较两条最佳比对的序列来确定“序列相同性的百分比”，其中为了两条序列的最佳比对，与不包含添加或缺失的参比序列相比，比较窗中多核苷酸或多肽序列部分可包含添加或缺失(即空位)。如下计算百分比：测定相同核酸碱基或氨基酸残基在两条序列中都出现的位置数以产生匹配位置的数量，将匹配位置的数量除以比较窗中位置的总数并将结果乘以100来产生序列相同性的百分比。在两条或更多核酸或多肽序列的上下文中，术语“相同”或百分比“相同性”指当如使用以下序列比较算法之一或通过手动比对和目检测定测量，在比较窗或指定区域内比较并比对用于最大对应时，相同或指定百分比的氨基酸残基或核苷酸相同(即在特定区域内(例如本发明的整个多肽序列或本发明的多肽的单个结构域)，具有60％的相同性，任选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的相同性)的两条或更多序列或子序列。这样的序列则称作“基本上相同的”。该定义也指核苷酸检测序列的互补序列。任选地，相同性存在于长度为至少约50个核苷酸的区域内，或更优选长度为100到500或1000或更多个核苷酸的区域内。为了进行序列比较，通常一条序列充当参比序列，将检测序列与其进行比较。当使用序列比较算法时，将检测序列和参比序列输入计算机，必要时指定子序列坐标，并指定序列算法程序参数。可使用默认的程序参数，或可指定备选的参数。序列比较算法然后基于程序参数来计算检测序列相对于参比序列的百分比序列相同性。如本文中所用，“比较窗”包括参考任何一个数目相邻位置的区段，所述相邻位置数选自例如全长序列或者从20到600、从约50到约200或者从约100到约150个氨基酸或核苷酸，其中在两条序列进行最佳比对后，可将序列与相同数目的相邻位置的参比序列进行比较。用于比较的序列比对的方法为本领域所熟知。例如通过smith和waterman(1970)adv.appl.math.2：482c的局部同源性算法，通过needleman和wunsch(1970)j.mol.biol.48：443的同源性比对算法，通过pearson和lipman(1988)proc.nat’l.acad.sci.usa85：2444的相似性搜索方法，通过这些算法的计算机实现(wisconsin遗传学软件包中的gap、bestfit、fasta和tfasta，geneticscomputergroup，575sciencedr.，madison，wi)或通过手动比对及目检(参见例如，ausubel等人，currentprotocolsinmolecularbiology(1995附录))。适合于确定百分比序列相同性和序列相似性的算法的实例是blast和blast2.0算法，其分别描述于altschul等人(1977)nuc.acidsres.25：3389-3402和altschul等人(1990)j.mol.biol.215：403-410中。可通过nationalcenterforbiotechnologyinformation(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得用于进行blast分析的软件。该算法包括首先通过在查询序列中鉴定长度w的短字串来鉴定高得分序列对(hsp)，当与数据库序列中相同长度的字串比对时，其匹配或满足一定的正值阈值得分t。t被称为邻近字串得分阈值(neighborhoodwordscorethreshold)(altschul等人，上文)。这些初始相邻字串命中充当种子用于启动搜索以发现含有它们的更长hsp。字串命中沿每条序列向两个方向延伸，只要累积比对得分可以提高。对于核苷酸序列，使用参数m(一对匹配残基的奖励分；总是＞0)和n(错配残基的罚分；总是＜0)计算累积分。对于氨基酸序列，评分矩阵用于计算累积分。当累积比对分从其最大获得值下降数量x；累积分因一个或更多负得分残基比对的累积而达到零或以下；或到达任一条序列的末端时，字串得分在每一方向上的延伸就中止。blast算法参数w、t和x决定算法的灵敏性和速度。blastn程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(w)11、期望值(e)10、m＝5、n＝-4和两条链的比较。对于氨基酸序列，blastp程序默认使用字长3和期望值(e)10和blosum62得分矩阵(参见henikoff和henikoff(1989)proc.natl.acad.sci.usa89：10915)比对(b)50、期望值(e)10、m＝5、n＝-4和两条链的比较。blast算法也进行两条序列间相似性的统计学分析(参见例如，karlin和altschul(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：5873-5787)。blast算法提供的一种相似性的测定是最小总数概率(p(n))，其提供两条核苷酸或氨基酸序列间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在检测核酸与参比核酸的比较中，最小总数概率低于大约0.2，更优选低于大约0.01，并最优选低于大约0.001，则认为核酸与参比核酸相似。两个核酸序列或多肽基本上相同表明由第一核酸编码的多肽与针对由第二核酸编码的多肽产生的抗体在免疫学上交叉反应，如下所述。从而，例如当两条多肽仅由于保守置换而不同时，多肽通常与另一条多肽基本上相同。两个核酸序列基本相同的另一个指征是两个分子或者它们的互补序列在如下描述的严格条件下相互杂交。两个核酸序列基本相同的另一个指征是可以利用相同的引物扩增序列。术语“分离的”当用于蛋白质时表示该蛋白质基本上不带天然状态下与其联合的其它细胞组分。优选处于均质状态，但也可以为无水或含水溶液。纯度和同质性一般利用分析化学技术如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱测定。存在于制备物中的优势种蛋白质是基本纯的。术语“纯的”表示在电泳凝胶中基本产生一条带的蛋白质。具体地，意味着该蛋白质为至少85％纯、更优选至少95％纯、和最优选至少99％纯。当涉及蛋白质或肽时，短语“特异性(或选择性)结合”抗体或“与...进行特异性(或选择性)免疫反应”指在非均质蛋白质和其它生物制品中存在的蛋白质的起决定性作用的结合反应。因此，在指定的免疫测定条件下，特异抗体以背景的至少2倍来结合特异性蛋白质并且基本上不以显著量结合样品中存在的其它蛋白质。通常，特异性或选择性反应将为背景信号或噪声的至少2倍，并且更通常为背景的10-100倍以上。如本文中所使用，“细胞”是指进行足以保存或复制其基因组dna的代谢或其它功能的细胞。细胞可通过本领域公知的方法鉴定，例如完整的膜的存在、由特定染料染色、产生后代的能力，或者在配子的情况下，与第二配子结合以产生活的后代的能力。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞以及源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如斜纹夜蛾属)和人细胞。如本文中所定义，就蛋白质抑制剂(例如a2a受体拮抗剂或pd-1信号传送途径抑制剂)而言的术语“抑制(″inhibition″、″inhibit″、″inhibiting″等)”是指相对于不存在抑制剂(例如a2a受体拮抗剂或pd-1信号传送途径抑制剂)下的蛋白质的活性或功能，负性影响(例如降低)蛋白质的活性或功能(例如降低a2a受体或pd-1蛋白或pd-l1蛋白的活性)。在一些实施方案中，抑制是指降低疾病或疾病的症状(例如癌症)。因此，抑制包括至少部分、部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化或失活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量(例如a2a受体或pd-1蛋白或pd-l1蛋白)。类似地，“抑制剂”是通过结合、部分或完全阻断、降低、预防、延迟、失活、脱敏或下调活性(例如a2a受体活性或pd-1蛋白活性或pd-l1蛋白活性)来抑制a2a受体或pd-1蛋白或pd-l1蛋白的化合物或蛋白质。“抗癌剂”是用于治疗或预防癌症的治疗剂。抗癌剂可为大分子或小分子。抗癌剂的实例包括抗体、小分子和大分子或其组合。“抗癌剂”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指具有抗肿瘤特性或者抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文中鉴定的可用于治疗癌症的方法的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是经fda或美国以外国家的类似监管机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括，但不限于，mek(例如mek1、mek2或mek1和mek2)抑制剂(例如xl518，ci-1040，pd035901，司美替尼/azd6244，gsk1120212/曲美替尼(trametinib)，gdc-0973，arry-162，arry-300，azd8330，pd0325901，u0126，pd98059，tak-733，pd318088，as703026，bay869766)，烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，美法仑，氮芥，尿嘧啶氮芥，塞替派，亚硝基脲，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑)，乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类(例如，六甲嘧胺，塞替派)，烷基磺酸盐(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀，环己亚硝脲，司莫司汀，链佐星)，三氮烯(达卡巴))，抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤，亚叶酸，卡培他滨，氟达拉滨，吉西他滨，培美曲塞，雷替曲塞，叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)等)，植物生物碱(例如，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛，鬼臼毒素，紫杉醇，多西紫杉醇等)，拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康，托泊替康，安吖啶，依托泊苷(vp16)，依托泊苷磷酸盐，替尼泊苷等)，抗肿瘤抗生素(例如，阿霉素，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，放线菌素，博莱霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，普卡霉素，等)，基于铂的化合物或含铂药剂(如顺铂，奥沙利铂，卡铂)，蒽二酮(例如米托蒽醌)，取代的脲(例如，羟基脲)，甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)，肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦，氨鲁米特)，表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素，博莱霉素)，酶(例如，l-门冬酰胺酶)，促分裂原活化蛋白激酶信号传导(例如u0126，pd98059的抑制剂，pd184352，pd0325901，arry-142886，sb239063，sp600125，bay43-9006，渥曼青霉素或ly294002)的抑制剂，syk的抑制剂，mtor抑制剂，抗体(例如，利妥昔单抗)，棉子酚，genasense，多酚e，chlorofusin，全反式维甲酸(atra)，苔藓抑素，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(trail)，5-氮杂-2’-脱氧胞苷，全反式视黄酸，阿霉素，长春新碱，依托泊苷，吉西他滨，伊马替尼(gleevec.rtm.)，格尔德霉素，17-n-二烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-aag)，夫拉平度(flavopiridol)，ly294002，硼替佐米，曲妥单抗，bay11-7082，pkc412，pd184352，20-表-1，25二羟维生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基亚甲基环戊二烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；安雷利克斯；抗背测化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎霉素；重氮酪氨酸；巴卡亭iii衍生物；balanol；巴马司他；bcr/abl拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰基星状孢子素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycinb：桦木酸；bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮杂环丙烷基精胺；双奈法德；bistratenea；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚砜；卡泊三醇；钙磷酸蛋白c；喜树碱衍生物；金丝雀痘il-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；carestm3；carn700；关节软骨抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(icos)；粟树精胺；天蚕抗菌肽b：西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycina；collismycinb：考布他汀a4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽a衍生物；库拉素a；环戍蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素b：地洛瑞林；地塞米松；右雷佐生；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素b：didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星sa；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法杂拉滨；芬维a胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟唑斯汀；fluasterone；氟达拉滨；氟代柔红霉素盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆特沙弗林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素受体激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯苦醇；伊洛普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinb：依他司琼；jasplakinolide；kahalalidef；片螺素-n三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥特沙弗林；lysofylline；溶解肽；美坦辛；制甘糖霉素a；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；mif抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链rna；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈拓毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质a+分枝杆菌属细胞壁sk；莫哌达醇；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因i的治疗；氮芥抗癌剂；印度洋海绵b：分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；n-乙酰基地那林；n-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调制剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；天门冬酰胺酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；普鲁卡品盐酸盐；吡柔比星；吡曲克辛；placetina；placetinb：纤溶酶原激活物抑制剂；铂配合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素j2；蛋白酶体抑制剂；蛋白a是基础的免疫调节剂；蛋白激酶c抑制剂；多种蛋白激酶c抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼re186；根霉素；核酶；rii视黄酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneb1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarcnu；肌植醇a；沙格司亭；sdi1类似物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调制剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；螺旋霉素d；螺莫司汀；斯耐潘定；软海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的葡糖氨基聚糖；他莫司汀；他莫昔芬碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烧氧化物；tetrazomine；菌体胚素thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；tinethyletiopurpurin；替拉扎明；二氯化茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维a酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；ubc抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinb：载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦明(veramine)；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼拉汀；亚苄维；净司他丁斯酯，阿霉素，更生霉素，博莱霉素，长春碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；子囊霉素；阿美蒽醌醋酸酯；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；光辉霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；氮替派；阿奇霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；蒽双咪腙盐酸盐；双奈法德二甲磺酸酯；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；二甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多柔比星；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；厄布洛唑盐酸盐；雌莫司汀；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；fluorocitabine；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；iimofosine；白细胞介素ii(包括重组白细胞介素ii，或rll.sub.2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素8-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；利罗唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托菌素；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；天门冬酰胺酶；佩里霉素；戊氮芥；培洛霉素硫酸盐；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；甲基丝裂霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；螺环锗盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；茴香霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌吟；塞替派；噻唑呋林；拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸盐长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；盐酸佐柔比星，阻滞细胞在g2-m期和/或调节微管的形成或稳定的试剂，(例如taxol.tm(即紫杉醇)，泰索帝(taxotere.tm)，含有紫杉烷骨架的化合物，厄布洛唑(erbulozole)(即r-55104)，多拉司他汀10(即dls-10和nsc-376128)，mivobulinisethionate(即是ci-980)，长春新碱，nsc-639829，海绵内酯(即是nvp-xx-a-296)，abt-751(雅培，即e-7010)，altorhyrtins(如altorhyrtina和altorhyrtinc)，spongistatins(如spongistatin1，spongistatin2，spongistatin3，spongistatin4，spongistatin5，spongistatin6，spongistatin7，spongistatin8和spongistatin9)，西马多丁盐酸盐(即lu-103793和nsc-d-669356)，埃博霉素(例如埃博霉素a，埃博霉素b，埃博霉素c(即脱氧埃博霉素a或depoa)，埃博霉素d(即kos-862，depob和脱氧埃博霉素b)，埃博霉素e，埃博霉素f，埃博霉素bn-氧化物，埃博霉素an-氧化物，16-氮杂-埃博霉素b，21-氨基埃博霉素b(即bms-310705)，21-脱氢埃博霉素d(即脱氧埃博霉素f和depof)，26-氟代埃博霉素，他汀pe(即nsc-654663)，索利多丁(即tzt-1027)，硫酸长春新碱，cryptophycin52(即ly-355703)，vitilevuamide，tubulysina，canadensol，矢车菊黄素(即nsc-106969)，oncocidina1(即bto-956和dime)，fijianolideb，laulimalide，那可丁(也称作nsc-5366)，nascapine，hemiasterlin，vanadoceneacetylacetonate，monsatrol，lnanocine(即nsc-698666)，eleutherobins(诸如desmethyleleutherobin，desaetyleleutherobin，lsoeleutherobina和z-eleutherobin)，caribaeoside，caribaeolin，halichondrinb，diazonamidea，taccalonolidea，diozostatin，(-)-phenylahistin(即nscl-96f037)，myoseverinb、resverastatinphosphatesodium，类固醇(例如，地塞米松)，非那雄胺，芳香酶抑制剂，促性腺激素释放激素激动剂(gnrh)如戈舍瑞林或亮丙瑞林，肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)，孕激素(例如，己酸羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮)，雌激素(例如，diethlystilbestrol，炔雌醇)，抗雌激素(例如，他莫昔芬)，雄激素(例如，丙酸睾酮，氟甲睾酮)，抗雄激素(例如，氟他胺)，免疫刺激剂(例如，卡介苗-guerin(bcg)，左旋咪唑，白细胞介素-2，α-干扰素等)，单克隆抗体(例如，抗-cd20，抗-her2，抗-cd52，抗-hla-dr，和抗-vegf单克隆抗体)，免疫毒素(例如，抗-cd33单克隆抗体-加利车霉素缀合物，抗-cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物，等)，放射免疫治疗(例如，抗-cd20单克隆抗体缀合至111in，90y，或131i等)，雷公藤，高三尖杉酯，更生霉素，阿霉素，表柔比星，托泊替康，伊曲康唑，长春地辛，西伐他汀，长春新碱，脱氧腺苷，舍曲林，匹伐他汀，伊立替康，氯法齐明，5-nonyloxytryptamine，vemurafenib，达拉非尼，厄洛替尼，吉非替尼，egfr抑制剂，表皮生长因子受体(egfr)的靶向疗法或治疗(例如，吉非替尼(易瑞沙tm)，埃罗替尼(特罗凯tm)，西妥昔单抗(爱必妥tm)，拉帕替尼(泰立沙tm)，帕尼单抗(维克替比tm)，凡德他尼(caprelsatm)，阿法替尼/bibw2992，ci-1033/卡奈替尼，来那替尼/hki-272，cp-724714，tak-285，ast-1306，arry334543，arry-380，ag-1478，dacomitinib/pf299804，osi-420/去甲基厄洛替尼，azd8931，aee788，pelitinib/ekb-569，cudc-101，wz8040，wz4002，wz3146，ag-490，xl647，pd153035，bms-599626)，索拉非尼，伊马替尼，舒尼替尼，达沙替尼，激素疗法等。类似物可互换使用，并且根据其在化学和生物学中的平常普通含义使用，并且是指在结构上与另一种化合物(即所谓的“参比”化合物)类似但组成不同(例如用不同元素的原子替代一个原子，或存在特定的官能团，或将一个官能团用另一个官能团替换，或者参比化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学)，包括其异构体。因此，类似物是功能和外观上与参比化合物类似或相当，但是结构或来源不这样的化合物。在实施方案中，类似物为腺苷类似物。腺苷类似物实例为具有以下所示结构的5′-n-乙基甲酰胺基-腺苷(neca)：如本文中所使用，术语“约”意指包括指定值的值的范围，本领域技术人员会认为其与所述指定值是合理相似的。在实施方案中，约意指在使用本领域通常可接受的测量的标准差内。在实施方案中，约意指扩展至所述指定值的+/-10％的范围。在实施方案中，约意指所述指定值。如本文中所提到，″a2a受体″或″腺苷a2a受体″包括腺苷a2a受体(也称作adora2a)或其变体或同系物的的任意重组体或天然存在形式，其维持腺苷a2a受体活性(例如与腺苷a2a受体相比，至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内的活性)。在一些方面中，与天然存在的腺苷a2a受体相比，所述变体或同系物在整个序列或序列部分(例如50、100、150或200个连续的氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述腺苷a2a受体与由uniprot引用号p29274所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。在实施方案中，所述腺苷a2a受体与由uniprot引用号q60613所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。“a2b受体”或“a2br”或“腺苷a2b受体”可互换使用。a2b受体在一些肥大细胞(例如犬肥大细胞瘤细胞的br系)中表达，其似乎导致触发急性ca2+迁移和去粒。(参见auchampach等人，mol.pharmacol.1997，52，846-s60和forsyth等人，inflamm.res.1999，48，301-307)。腺苷a2b受体还触发ca2+迁移，并参与由人hmc-1肥大细胞的延迟il8释放。与a2bar有关的其它功能为控制细胞生长和基因表达(参见neary等人，trendsneurosci.1996，19，13-18.)、内皮依赖性血管舒张(参见martin等人，jpharmacol.exp.ther.1993，265，248-2，53)以及由肠上皮的液体分泌(参见strohmeier等人，jbiol.chem.1995，270，2387-2394)。已报道通过a2b受体亚型发挥作用的腺苷刺激表达囊性纤维化运输调整子的细胞中的氯化物渗透性(参见clancy等人，am.jphysiol.1999，276，c361-c369)。a2b受体拮抗剂的实例记载于wo2008002902，将其以其整体援引加入本文。在实施方案中，所述腺苷a2b受体与由uniprot引用号p29275所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。“腺苷受体激动剂“是指激活腺苷受体(例如，a2a或a2b受体)的分子。腺苷受体激动剂可以是小分子或大分子激动剂。腺苷受体激动剂的实例包括腺苷、neca或其类似物。“腺苷受体拮抗剂“是指抑制腺苷受体(例如，a2a或a2b受体)活性的分子。腺苷受体拮抗剂可以是小分子或大分子拮抗剂。在实施方案中，cpi-444是示例性的a2a受体拮抗剂。如本文中所提到，″pd-1蛋白″或″pd-1″包括程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)(也称作分化群279(cd279))的任意重组体或天然存在形式或其变体或同系物，其维持pd-1蛋白活性(例如与pd-1蛋白相比，至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内的活性)。在一些方面中，与天然存在的pd-1蛋白相比，所述变体或同系物在整个序列或序列部分(例如50、100、150或200个连续的氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述pd-1蛋白与由uniprot引用号q15116所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。在实施方案中，所述pd-1蛋白与由uniprot引用号q02242所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。本文所提到的“pcreb蛋白”或“pcreb”包括camp响应元件结合蛋白(pcreb)或其变体或同源物的任何重组或天然形式，其维持pcreb活性(例如，与pcreb蛋白相比，至少为50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性之内)。在一些方面，变体或同源物与天然存在的pcreb蛋白相比在整个序列或序列的一部分(例如，50、100、150或200个连续氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，pcreb蛋白与uniprot引用号q02242识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。如本文中所提到，″pd-1蛋白″或″pd-1″包括程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)(也称作分化群279(cd279))的任意重组体或天然存在形式或其变体或同系物，其维持pd-1蛋白活性(例如与pd-1蛋白相比，至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％内的活性)。在一些方面中，与天然存在的pd-1蛋白相比，所述变体或同系物在整个序列或序列部分(例如50、100、150或200个连续的氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在实施方案中，所述pd-1蛋白与由uniprot引用号q15116所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。在实施方案中，所述pd-1蛋白与由uniprot引用号q02242所识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。术语“阿特朱单抗”或“mpdl3280a”是指针对蛋白程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的igg1同种型的完全人源化工程化单克隆抗体。在习惯意义上，阿特朱单抗是指cas登记号1380723-44-3。阿特朱单抗可称为抗癌药。在实施方案中，阿特朱单抗被称为环状amp(camp)响应元件结合蛋白(creb)为细胞转录因子。creb通过来自细胞外信号阵列的信号传导级联激活。一种这样的激活信号级联由与腺苷受体(例如，a2a或a2b受体)结合的激动剂而触发。腺苷受体的激动剂激活导致通过磷酸化creb的激活。腺苷受体的激动剂激活还导致creb上游的蛋白激酶a(pka)的激活。在实施方案中，creb与uniprot引用号p16220识别的蛋白质基本上相同，或者为具有与之基本相同性的变体或同系物。在实施方案中，creb在丝氨酸133处被磷酸化。“pcreb检测剂”是指能够鉴定磷酸化creb的化学或分子部分。pcreb检测剂可以包括磷酸化creb的抗体或其他特异性抗体。对pcreb特异的抗体为市售的，例如p-creb抗体(ser133)(cellsignalingtechnology目录号：14001或santacruzbiotechnology目录号：sc-7978)。术语“血细胞检测剂”是指能够鉴定血细胞的化学或分子部分。例如，血细胞检测剂可以指针对细胞表面标记物的化学着色剂或抗体。示例性的血细胞检测剂包括b细胞检测剂和t细胞检测剂。术语“b细胞检测剂”是指能够鉴定b细胞的化学部分或分子部分。在实施方案中，b细胞检测剂可以是针对b细胞特异性表面标记物的抗体(例如，针对cd19的抗体或针对cd20抗体)。b细胞检测剂可以单独使用或组合使用。可以通过流式细胞荧光分选技术(facs)进一步检测b细胞检测剂。“b细胞”或“b淋巴细胞”参考其在所述领域中的标准使用。b细胞是淋巴细胞，其是一种白血细胞(白细胞)，其会发育成产生抗体的浆细胞(“成熟b细胞”)。“未成熟b细胞”是指可以发育成成熟b细胞的细胞。通常，pro-b细胞经历免疫球蛋白重链重排后成为pro-bpre-b细胞，并进一步经历免疫球蛋白轻链重排，变成未成熟b细胞。未成熟b细胞包括t1b细胞和t2b细胞。“t细胞检测剂”是指能够鉴定t细胞的化学或分子部分。在实施方案中，t细胞检测剂可以是针对t细胞特异性表面标记物的抗体(例如，针对cd3的抗体以及针对c4的抗体或针对cd8的抗体)。t细胞检测剂可以单独使用或组合使用。可以通过荧光激活细胞分选法(facs)进一步检测t细胞检测剂。如本文所述的“t细胞”或“t淋巴细胞”是一种淋巴细胞(白细胞的子类型)，其在细胞免疫中起着核心作用。通过细胞表面上存在t细胞受体，它们可以与其他淋巴细胞区分开，例如b细胞和自然杀伤细胞。t细胞包括例如自然杀伤t(nkt)细胞、细胞毒性t淋巴细胞(ctl)、调节性t(treg)细胞和t辅助细胞。通过使用t细胞检测剂可以区分不同类型的t细胞。术语“细胞亚群检测剂”是指可用于鉴定和区分特定细胞亚群(例如，衰老细胞、稚细胞、效应细胞、记忆细胞等)的化学检测剂或分子检测剂。细胞亚群检测剂实例包括“稚细胞检测剂”、“记忆细胞检测剂”和“效应细胞检测剂”。细胞亚群检测剂可包括针对区分细胞表面标志物的抗体。在实施方案中，细胞亚群检测剂包括针对cd27的抗体或针对cd45ra的抗体。术语“凋亡细胞检测剂”是指可用于鉴定和区分凋亡细胞的化学检测剂或分子检测剂。凋亡细胞检测剂可包括针对区分细胞表面标志物的抗体。细胞凋亡检测剂的实例包括针对cparp的抗体。parp被半胱氨酸蛋白酶切割失活。切割的聚-adp-核糖聚合酶(parp)(cparp)是parp的切割产物。cparp可用作细胞凋亡的标记物。术语“cd”或“细胞分化群”是指在淋巴细胞上出现的抗原的命名系统，尽管在淋巴细胞以外的细胞上也可发现cd抗原。该命名法用于命名由b细胞、t细胞或抗原呈递细胞上的抗原特异性结合的单克隆抗体识别的抗原。每种数字抗原是本领域通过其cd名称识别的特定蛋白质。本文提及的术语“cd3”是包含四条链的蛋白质复合物，所述链包括cd3γ链、cd3δ链和两条cd3ε链。cd3复合链的实例序列包括：ε链前体(登录号no.np_000724.1)；γ链前体(登录号no.np_000064.1)；δ链前体(登录号no.np_000723.1)，将其通过援引加入本文。对于cd3的每条链，多种同种型是可能的。本文提及的术语“cd4”是在t辅助细胞、调节性t细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞表面上表达的糖蛋白。cd4最初被称为leu-3和t4(在okt4单克隆抗体之后)。本文提及的cd4具有暴露于细胞外表面的四个免疫球蛋白结构域(d1至d4)，参见entrezno.920，uniprotno.p01730和登录号no.np_000607，将其通过援引加入本文。本文提及的“cd4+t淋巴细胞”或“cd4t细胞”是在其表面表达cd4糖蛋白的淋巴细胞。cd4t细胞包括辅助性t细胞，其是帮助协调免疫应答(包括抗体应答和杀伤性t细胞应答)的t细胞。cd4t细胞前体分化为数种亚型之一，包括th1(1型辅助性t细胞)、th2(2型辅助性t细胞)、th3(辅助性t细胞3)、th17(辅助性t细胞17)或tfh(滤泡b辅助性t细胞)。这些辅助性t细胞亚型的特征在于它们分泌不同的细胞因子以促进不同类型的免疫应答。在实施方案中，cd4t细胞是效应t细胞。本文提及的“效应t细胞”是已被其同源抗原激活的t细胞，其积极参与消除病原体。因此，效应t细胞主动响应刺激(病原体或共刺激)并进行细胞介导的免疫应答。本文提及的效应t细胞的非限制性实例包括辅助性t细胞、杀伤性t细胞(细胞毒性t细胞)和调节性t细胞。本文提到的术语“cd8”是跨膜糖蛋白，其是作为t细胞受体(tcr)的共同受体。与tcr一样，cd8与主要组织相容性复合物(mhc)分子结合，但对i类mhc蛋白具有特异性，参见entrezno.925和uniprotno.p01732，将其通过援引加入本文。本文提及的“cd8+t淋巴细胞”或“cd8t细胞”是在其表面表达cd8糖蛋白的淋巴细胞。cd8t细胞的实例包括细胞毒性t细胞和自然杀伤细胞。在一个实施方案中，cd8t细胞是细胞毒性t细胞。在实施方案中，cd8t细胞是抑制性t细胞。cd20参与调节b细胞活化和分化过程的早期步骤(tedder等人，eur.j.immunol.16：881-887，1986)并且可以起到钙离子通道的作用(tedder等人，j.cell.biochem.14d：195，1990)。cd19的示例性氨基酸序列提供在登录号np_068769.2(人)、np_690605.1(人)和np_031667.1(小鼠)，将其通过援引加入本文。cd27：共刺激免疫检查点分子。cd27前体(人)(登录号np_001233.1)。存在多种同种型。本文提供的术语“cd45ra”是指cd45受体抗原，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶，受体类型c(ptprc)。cd45ra的示例性氨基酸序列包括登录号np_002829.3、np_563578.2、np_563578.2和np_002829.3，将其通过援引加入本文。cd45ra在稚t细胞、cd8效应细胞和cd4效应细胞上表达。抗原相互作用后，t细胞获得cd45ro的表达并失去cd45ra的表达。因此，cd45ra或cd45ro通常用于区分稚t细胞群和记忆t细胞群。因此，本文提供的“cd45ra-阴性cd8t细胞”是缺乏可检测量的cd45ra表达的cd8t细胞。在实施方案中，cd45ra阴性cd8t细胞是记忆t细胞。本文提供的“cd45ra-阴性cd4t细胞”是缺乏可检测量的cd45ra表达的cd4t细胞。在实施方案中，cd45ra阴性cd4t细胞是记忆t细胞。在实施方案中，cd45ra阴性cd8t细胞是记忆t细胞。“记忆t细胞”是先前在感染期间遇到并响应其同源抗原，遇到癌症或先前接种疫苗的t细胞。在与其同源抗原的第二次相遇时，记忆t细胞可以繁殖(分裂)以产生比免疫系统第一次对病原体起反应更快更强的免疫应答。在实施方案中，记忆t细胞是cd45ra阴性cd4t细胞。在实施方案中，记忆t细胞是cd45ra阴性cd8t细胞。“调节性t细胞”或“抑制性t细胞”是一种淋巴细胞，其调节免疫系统，维持对自身抗原的耐受性，并预防自身免疫疾病。调节性t细胞表达cd4、foxp3和cd25，并且被认为源自与稚cd4细胞相同的谱系。“固定剂”是能够固定细胞(例如，保留细胞)的化学或分子剂。固定剂可用于防止进一步的生物过程，以准备细胞染色、成像或分选。固定剂可以单独使用或组合使用。固定剂的非限制性实例包括甲醛、戊二醛、乙醇、甲醇、重铬酸钾、铬酸和高锰酸钾、b-5、zenker′s固定剂、苦味酸盐和hope。“细胞通透化剂”可包括化学或分子剂，或透化细胞的机械手段。通透化剂的非限制性实例包括有机溶剂(例如甲醇和丙酮)以及去污剂(例如皂苷、tritonx-100和tween-20)。有机溶剂溶解细胞膜中的脂质，使其可透过抗体。本文提供的“难治性个体”是已经或正在治疗疾病或病况，并且对所述疾病或病况的尝试形式的治疗没有反应的个体。例如，当癌症对癌症治疗没有反应(或对其有耐受性)时，则称它是难治的。难治性癌症也称为耐受性癌症。因此，难治性个体是对个体患有的疾病或病况的治疗没有反应或耐受的个体。在实施方案中，难治性个体是对抗pd-1疗法无反应的癌症患者。在癌症患者对抗pd-1疗法无反应的情况下，相对于对照组，患者在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于20％。因此，在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于20％。在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于10％。在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于5％。在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于1％。在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于0.5％。在实施方案中，相对于对照组，难治性个体在给药抗pd-1后显示肿瘤大小或体积减少小于0.1％。本文提供的术语“抗肿瘤免疫记忆”是指个体的免疫系统识别(记忆)先前遇到的肿瘤抗原的能力。一旦识别出肿瘤抗原，免疫系统就会繁殖(例如，通过t细胞活化并增殖)并且可以比第一次对相同的肿瘤抗原产生反应时产生更快更强的免疫应答。本文提供的术语“总体免疫活化”是指个体中适应性免疫系统的免疫细胞的激活。在总体免疫活化期间活化的免疫细胞的实例不限于是抗原呈递细胞(巨噬细胞、树突细胞)、b细胞和t细胞。激活可以通过识别先前遇到的抗原(肿瘤抗原)发生，或者可以通过遇到新的(以前未遇到过的)抗原(肿瘤抗原)而发生。术语“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或个体的生存状态或健康状态。在实施方案中，所述疾病是癌症(例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)。所述疾病可能是自身免疫性、炎症性、癌症、感染性、代谢性、发育、心血管、肝脏、肠道、内分泌、神经或其它疾病。“对照”样品或值是指通常已知参考值而用作参考的样品或值，用于与测试样品进行比较。例如，测试样品可以取自怀疑患有给定疾病(癌症)的患者，并与已知癌症患者或者已知正常(无疾病)个体比较。对照也可以表示从相似个体群体(例如具有相似医学背景、相同年龄、重量等的癌症患者或健康个体)中收集的平均值。对照值也可获自同一个体(例如在疾病前或治疗前早期获得的样品)。本领域技术人员认识到可以设计对照以评估任何数量的参数。本领域技术人员了解哪些对照在给定情况下是最有价值的，并且能够基于与对照值的比较来分析数据。对照对于确定数据的意义(例如统计学意义)也是有价值的。例如，如果给定参数的值在对照中变化很大，则测试样品的变化不会被认为是显著的。如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神经内分泌肿瘤，癌和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的癌症例如包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如三阴性、er阳性、er阴性、化疗耐药性、赫赛汀耐药性、her2阳性、阿霉素耐药性、他莫西芬耐药性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌瘤、肉瘤)、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。其它实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食道癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰岛瘤(insulinoma)、恶性类癌瘤、尿膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。术语“白血病”广泛地指血液形成器官的进行性恶性疾病，通常以血液和骨髓中白细胞及其前体的变形增殖和发育为特征。白血病在临床上通常基于如下情况分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)涉及的细胞类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞样；及(3)血液中异常细胞数量的增加或未增加-白细胞过多或白细胞减少性(亚白血病)。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的白血病例如包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人t细胞白血病、非白血病性白血病、leukocythemic白血病、basophylic白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、gross白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblasticleukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblasticleukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病(lymphaticleukemia)、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病(lymphocyticleukemia)、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、微小粒细胞白血病、单核细胞白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、naegeli白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、rieder细胞白血病、schilling′s白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。术语“肉瘤”通常指由类似胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，通常由包埋在纤维状或均质物质中的密集的细胞组成。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、abemethy′s肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡样软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄肉瘤、绿色瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、wilms′瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、ewing′s肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、hodgkin′s肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、b细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、t细胞免疫母细胞肉瘤、jensen氏肉瘤、kaposi′s肉瘤、kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白细胞肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状肉瘤、rous肉瘤、serocystic肉瘤、滑膜肉瘤或telangiectaltic肉瘤。术语“黑色素瘤”被认为是指由皮肤和其它器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可用本发明提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、cloudman黑色素瘤、s91黑色素瘤、harding-passey黑色素瘤、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或表面扩散黑色素瘤。术语“癌”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，其倾向于侵润周围组织并引起转移。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的癌症包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌(acinarcarcinoma)、腺泡状癌(acinouscarcinoma)、腺样囊性癌(adenocysticcarcinoma)、腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma)、腺癌(carcinomaadenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌(cerebriformcarcinoma)、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状细胞癌(cylindricalcarcinoma)、柱状细胞癌、导管癌(ductcarcinoma)、导管癌(ductalcarcinoma)、导管癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌(epiermoidcarcinoma)、腺样上皮癌、外生性癌、前癌性溃疡、纤维癌、gelatiniforni癌、胶状癌、巨细胞癌、巨细胞癌、腺癌、颗粒细胞癌、毛基质癌、多血癌、肝细胞癌、hurthle细胞癌、胶样癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、krompecher′s癌、kulchitzky细胞癌、大细胞癌、豆状癌、豆状癌、脂肪瘤癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、carcinomamolle、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌(oatcellcarcinoma)、骨样癌(carcinomaossificans)、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、蔓延前癌、棘细胞癌、脑样癌、肾脏肾细胞癌、储藏细胞癌、肉瘤样癌、schneiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、solanoid癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、string癌、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、癌毛细血管扩张、移行细胞癌、结节性肝癌、肾小管癌、结节性肝癌、疣状癌或乳头状癌。如本文所用，术语“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可互换使用，是指增生性疾病或紊乱(例如癌症)从一个器官或另一个非相邻器官或身体部分扩散。癌症发生在原发部位，例如乳房，该部位被称为原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或原发部位中的一些癌细胞获得穿透和浸润局部区域中周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统壁的能力，通过系统循环至身体的其它部位和组织。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床可检测肿瘤称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原始肿瘤相似。因此，如果肺癌转移到乳房，乳房部位的继发性肿瘤由异常肺细胞组成，而不是异常的乳房细胞。乳房中的继发性肿瘤是指转移性肺癌。因此，术语转移性癌症是指其中个体患有或具有原发性肿瘤并具有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或具有非转移性癌症的个体是指个体患有原发性肿瘤但不具有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有或具有原发性肺肿瘤病史并且在第二位置或多个位置处(例如在乳房中)具有一个或多个继发性肿瘤的个体中的疾病。在与疾病(例如糖尿病、癌症(例如前列腺癌、肾癌、转移癌、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈或食管)、结肠直肠癌、白血病、急性髓样白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤或者多发性骨髓瘤))相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与...相关”是指所述疾病(例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈部癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)由所述物质或物质活性或功能(全部或部分)导致，或者所述疾病的症状由所述物质或物质活性或功能(全部或部分)导致。“患者”或“需要其的个体”是指患有可通过给药本方面提供的组合物或药物组合物进行治疗的疾病或病症或有所述疾病或病症倾向的活的生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物，牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。用于本发明的目的的患者或个体包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，所述方法可用于人疗法和兽医应用。在优选的实施方案中，所述患者为哺乳动物，优选为灵长类，并且在最优选的实施方案中，所述患者为人。治疗癌症的方法本文中提供的方法特别可用于治疗癌症。癌症治疗可包括给药抗癌剂。在实施方案中，抗癌剂包括单独的或组合形式的腺苷受体拮抗剂。在实施方案中，腺苷受体拮抗剂为a2a受体拮抗剂。通过给药单独的治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，或者将其与程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂的组合，可治疗需要其的个体中的癌症。如本文中提供的″腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂″是指与对照相比，能够可检测地降低腺苷-a2a(a2a)受体的表达或活性水平的物质。所述a2a受体的抑制的表达或活性可为对照的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更少。在某些情况中，所述抑制为与对照相比的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。“拮抗剂”是对于a2a活性所必须的例如通过结合、部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟活化或失活、脱敏或下调信号转导、基因表达或酶活性来抑制a2a受体的化合物或小分子。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂是化合物或小分子。。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为cpi-444。在实施方案中，所述程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂为阿特朱单抗。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时或顺序给药。类似地，如本文中提供的″pd-1信号传送途径抑制剂″是指与对照相比，能够可检测地降低pd-1信号传送途径的表达或活性水平的物质。所述pd-1信号传送途径的抑制的表达或活性可为对照的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更少。在某些情况中，所述抑制为与对照相比的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。抑制剂是通过结合、部分或完全阻断pd-1信号传送途径的刺激、降低、预防或延迟pd-1信号传送途径的活化、或使pd-1信号传送途径失活、脱敏或下调信号转导、基因表达或酶活性来抑制pd-1信号传送途径的化合物或小分子。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂抑制pd-1活性或表达。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂抑制pd-l1活性或表达。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为化合物或小分子。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为抗体。根据本文中提供的方法，向所述个体给药有效量的本文中提供的一种或多种药剂(例如a2a受体拮抗剂和/或pd-1信号传送途径抑制剂)。“有效量”是足以实现所述目的(例如实现给药所为了的效果、治疗疾病(例如癌症)、降低受体信号传送活性、降低疾病或病况的一个或多个症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病(例如癌症)的一个或多个症状的量，其也可称为“治疗有效量”。“减轻”一个或多个症状(以及该短语的语法等同物)意指降低所述一个或多个症状的严重性或频率，或者消除所述一个或多个症状。对于给定种类的药品的合适剂量，可在文献中发现指引。例如，对于给定的参数，治疗有效量会表现至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或降低。在实施方案中，该对于给定参数的增加或降低可在整天内变化(例如峰百分比增加或降低可与当循环血液中的治疗浓度根据每日给药模式和个体药物代谢动力学处于其波峰或波谷浓度时的百分比增加或降低不同)。功效也可表示为“倍”增加或降低。例如，与对照相比，治疗有效量可具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更好的效果。准确量会取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如lieberman，pharmaceuticaldosageforms(vols.1-3，1992)；lloyd，theart，scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999)；pickar，dosagecalculations(1999)；和remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，2003，gennaro，ed.，lippincott，williams&wilkins)。因此，在一个方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r1o、-n(o)m1、-nr9r1o、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。符号n1、n2和n3独立地为0至4的整数。在实施方案中，n1为0。在实施方案中，n1为1。在实施方案中，n1为3。在实施方案中，n1为4。在实施方案中，n2为0。在实施方案中，n2为1。在实施方案中，n2为3。在实施方案中，n2为4。在实施方案中，n3为0。在实施方案中，n3为1。在实施方案中，n3为3。在实施方案中，n3为4。符号m1、m2和m3独立地为1至2的整数。在实施方案中，m1为0。在实施方案中，m1为1。在实施方案中，m1为2。在实施方案中，m2为0。在实施方案中，m2为1。在实施方案中，m2为2。在实施方案中，m3为0。在实施方案中，m3为1。在实施方案中，m2为2。符号v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在实施方案中，v1为0。在实施方案中，v1为1。在实施方案中，v1为2。在实施方案中，v2为0。在实施方案中，v2为1。在实施方案中，v2为2。在实施方案中，v3为0。在实施方案中，v3为1。在实施方案中，v3为2。在实施方案中，r1独立地为氢、卤素、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r1a-取代或未取代的烷基、r1a-取代或未取代的杂烷基、r1a-取代或未取代的环烷基、r1a-取代或未取代的杂环烷基、r1a-取代或未取代的芳基或r1a-取代或未取代的杂芳基。r1可为r1a-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r1a-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r1a-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r1a-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r1a-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r1a-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r1a独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r1b-取代或未取代的烷基、r1b-取代或未取代的杂烷基、r1b-取代或未取代的环烷基、r1b-取代或未取代的杂环烷基、r1b-取代或未取代的芳基或r1b-取代或未取代的杂芳基。r1a可为r1b-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r1b-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r1b-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r1b-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r1b-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r1b-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r1b独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r1c-取代或未取代的烷基、r1c-取代或未取代的杂烷基、r1c-取代或未取代的环烷基、r1c-取代或未取代的杂环烷基、r1c-取代或未取代的芳基或r1c-取代或未取代的杂芳基。r1b可为r1c-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r1c-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r1c-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r1c-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r1c-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r1c-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。r1c独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。r1c可独立地为未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r1独立地为r1a-取代或未取代的烷基、r1a-取代或未取代的杂烷基、r1a-取代或未取代的环烷基、r1a-取代或未取代的杂环烷基、r1a-取代或未取代的芳基或r1a-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r1为r1a-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r1为未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，r1为r1a-取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，r1为未取代的5元杂芳基。在实施方案中，r1为r1a-取代的5元杂芳基。在实施方案中，r1为r1a-取代的呋喃基。在实施方案中，r1a为r1b-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基。在实施方案中，r1a为r1b-取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r1a为未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r1a为r1b-取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r1a为未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r1a为r1b-取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r1a为未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r1a为甲基。在实施方案中，r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12或-or11。在本文中提供的方法的实施方案中，r2独立地为氢、卤素、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh，-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，r2为-nr11r12。在实施方案中，r11和r12独立地为氢或者取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为取代或未取代的c1-c3烷基。。在实施方案中，r11和r12独立地为未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r11和r12独立地为氢。在实施方案中，r3独立地为氢、卤素、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r4-取代或未取代的烷基、r4-取代或未取代的杂烷基、r4-取代或未取代的环烷基、r4-取代或未取代的杂环烷基、r4-取代或未取代的芳基或r4-取代或未取代的杂芳基。r3可为r4-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r4-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r4-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r4-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r4-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r4-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。r4独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r5-取代或未取代的烷基、r5-取代或未取代的杂烷基、r5-取代或未取代的环烷基、r5-取代或未取代的杂环烷基、r5-取代或未取代的芳基或r5-取代或未取代的杂芳基。r4可为r5-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r5-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r5-取代的或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r5-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r5-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r5-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。r5独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r6-取代或未取代的烷基、r6-取代或未取代的杂烷基、r6-取代或未取代的环烷基、r6-取代或未取代的杂环烷基、r6-取代或未取代的芳基或r6-取代或未取代的杂芳基。r5可为r6-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r6-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r6-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r6-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r6-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r6-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。r6独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r7-取代或未取代的烷基、r7-取代或未取代的杂烷基、r7-取代或未取代的环烷基、r7-取代或未取代的杂环烷基、r7-取代或未取代的芳基或r7-取代或未取代的杂芳基。r6可为r7-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r7-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r7-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r7-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r7-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r7-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r3独立地为氢、卤素、r4-取代或未取代的烷基、r4-取代或未取代的杂烷基、r4-取代或未取代的环烷基、r4-取代或未取代的杂环烷基、r4-取代或未取代的芳基或r4-取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代或未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代或未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r3独立地为未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r3独立地为未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r3独立地为未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r3独立地为r4-取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r3为r4-取代的c1烷基。在实施方案中，r4为r5-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r5-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r5-取代的或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r5-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r5-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r5-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r4为r5-取代或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，r4为r5-取代或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，r4为未取代的6元杂芳基。在实施方案中，r4为r5-取代的6元杂芳基。在实施方案中，r4为r5-取代的吡啶基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r6-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r6-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r6-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r6-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r6-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的2至3元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代或未取代的2元杂烷基。在实施方案中，r5为未取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，r5为未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，r5为未取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，r5为未取代的2至3元杂烷基。在实施方案中，r5为未取代的2元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代的2至6元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代的2至3元杂烷基。在实施方案中，r5为r6-取代的2元杂烷基。在实施方案中，r6为r7-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r7-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r7-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r7-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r7-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r7-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r6为r7-取代或未取代的3至6元杂环烷基。在实施方案中，r6为r7-取代或未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，r6为r7-取代的5元杂环烷基。在实施方案中，r6为未取代的5元杂环烷基。在实施方案中，r6为未取代的四氢呋喃基。在本文中提供的方法的实施方案中，r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，r1为r1a-取代的呋喃基。在一个其他实施方案中，r1a为甲基。在另一其他实施方案中，r2为-nr11r12。在另一其他实施方案中，r11和r12独立地为氢。在另一其他实施方案中，r3为r4-取代的c1烷基。在另一其他实施方案中，r4为r5-取代的吡啶基。在另一其他实施方案中，r5为r6-取代的2元杂烷基。在另一其他实施方案中，r6为未取代的四氢呋喃基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r6.1和r6.2为氢并且r6为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，r6.1和r6.2为氢并且r6为取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，r6.1和r6.2为氢并且r6为未取代的杂环烷基。在实施方案中，r1为取代的(例如被未取代的c1-c5烷基)或未取代的杂芳基。在实施方案中，r1为取代的(例如被未取代的c1-c5烷基)或未取代的呋喃基。在实施方案中，r1为甲基-取代的呋喃基。在式(ii)中，r1和r6如上文所述(例如r6可为r7-取代或未取代的3至6元杂环烷基和r1可为r1a-取代的5至6元杂芳基)。因此，在实施方案中，r6为未取代的四氢呋喃基和r1为r1a-取代的呋喃基。在式(ii)中，r6.1可独立地为氢、卤素、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r7.1-取代或未取代的烷基、r7.1-取代或未取代的杂烷基、r7.1-取代或未取代的环烷基、r7.1-取代或未取代的杂环烷基、r7.1-取代或未取代的芳基或r7.1-取代或未取代的杂芳基。r6.1可为r7.1-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r7.1-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r7.1-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r7.1-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r7.1-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r7.1-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代或未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代或未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.1为r7.1-取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.1为未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.1为未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.1为未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.1为未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.1为未取代的甲基。r6.2独立地为氢、卤素、＝o、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、r7.2-取代或未取代的烷基、r7.2-取代或未取代的杂烷基、r7.2-取代或未取代的环烷基、r7.2-取代或未取代的杂环烷基、r7.2-取代或未取代的芳基或r7.2-取代或未取代的杂芳基。r6.2可为r7.2-取代或未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、r7.2-取代或未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、r7.2-取代或未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、r7.2-取代或未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、r7.2-取代或未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或r7.2-取代或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代或未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代或未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代或未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代或未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.2为r7.2-取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.2为未取代的c1-c6烷基。在实施方案中，r6.2为未取代的c1-c5烷基。在实施方案中，r6.2为未取代的c1-c4烷基。在实施方案中，r6.2为未取代的c1-c3烷基。在实施方案中，r6.2为未取代的甲基。r7、r7.1和r7.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。r7、r7.1和r7.2可独立地为未取代的(例如c1-c20或c1-c6)烷基、未取代的(例如2至20元或2至6元)杂烷基、未取代的(例如c3-c8或c5-c7)环烷基、未取代的(例如3至8元或3至6元)杂环烷基、未取代的(例如c5-c10或c5-c6)芳基或未取代的(例如5至10元或5至6元)杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：本文中所提供的所有化合物可任选地以药学上可接受的盐的形式提供。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂或pd-1拮抗剂。如本文中提供的pd-l1拮抗剂是使pd-l1至少部分、部分或完全地阻断刺激、减少、预防或延迟激活、或者使失活、使脱敏或下调信号转导的物质。类似地，如本文中提供的pd-1拮抗剂是使pd-1至少部分、部分或完全地阻断刺激、减少、预防或延迟激活、或者使失活、使脱敏或下调信号转导的物质。在实施方案中，所述程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂为抗体或小分子。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为抗体。在实施方案中，所述抗体为阿特朱单抗。术语″阿特朱单抗″是指针对蛋白程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的igg1同种型的完全人源化、工程化的单克隆抗体。阿特朱单抗也被称作″mpdl3280a″。在通常含义上讲，阿特朱单抗是指cas登记号1380723-44-3。在实施方案中，所述pd-1拮抗剂为抗体或小分子。在实施方案中，将腺苷受体拮抗剂与另外的抗癌剂联合给药。在实施方案中，将腺苷受体拮抗剂与抗体抗癌剂联合给药。在实施方案中，将腺苷受体拮抗剂与pd-l1拮抗剂一起给药。在实施方案中，将a2a受体拮抗剂与针对pd-l1的抗体联合给药。在实施方案中，将cpi-444与阿特朱单抗联合给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量给药。如本文中所使用，“组合协同量”是指产生协同效果(即大于加和效果的效果)的第一量(例如a2a受体拮抗剂的量)和第二量(例如pd-1信号传送途径抑制剂的量)的和。因此，本文中可互换使用的术语“协同”、“协同作用”、“协同的”、“组合协同量”以及“协同治疗效果”是指联合给药的化合物的测量的效果，其中所述测量的效果大于单独作为单一药剂给药的各个化合物的单独效果的和。在实施方案中，协同量可为当与所述pd-1信号传送途径抑制剂分开使用时所述a2a受体拮抗剂的量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。在实施方案中，协同量可为当与所述a2a受体拮抗剂分开使用时所述pd-1信号传送途径抑制剂的量的约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％所述协同效果可为a2a受体活性降低效果和/或pd-1信号传送途径活性降低效果。在实施方案中，与所述a2a受体拮抗剂或所述pd-1信号传送途径单独且分开使用时的降低的和相比，所述a2a受体拮抗剂与所述pd-1信号传送途径抑制剂之间的协同可导致约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％更大的降低(例如a2a受体活性的降低或pd-1信号传送途径活性的降低)。在实施方案中，与所述a2a受体拮抗剂或所述pd-1信号传送途径单独且分开使用时的降低的和相比，所述a2a受体拮抗剂与所述pd-1信号传送途径抑制剂之间的协同可导致0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％更高的所述a2a受体和/或所述pd-1信号传送途径的抑制。所述协同效果可为癌症治疗效果，诸如肺癌(即肺癌治疗协同效果)、膀胱癌(即膀胱癌治疗协同效果)、黑色素瘤(即黑色素瘤治疗协同效果)、肾细胞癌(即肾细胞癌治疗协同效果)、结肠癌(即结肠癌治疗协同效果)、卵巢癌(即卵巢癌治疗协同效果)、胃癌(即胃癌治疗协同效果)、乳腺癌(即乳腺癌治疗协同效果、头颈癌(即头颈癌治疗协同效果)、前列腺癌(即前列腺癌治疗协同效果)和恶性血液病(即恶性血液病治疗协同效果)。可将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合的形式共同(例如以混合物的形式)、分开但同时(例如通过分开的静脉内线)或顺序(例如先给药一种药剂，然后给药另一种药剂)给药。因此，术语组合用于指所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂的共同、同时或顺序给药。在实施方案中，在将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂顺序给药时，将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。疗程最好基于个体根据所述个体的特征和所选择的治疗类型来确定。可将所述治疗(例如本文中公开的那些)向所述个体每天、每天两次、每两周、每月或任何治疗有效的可应用方式施用。可将所述治疗单独或与本文中公开的或本领域已知的任何其它治疗组合施用。可将另外的治疗与第一治疗同时施用，在不同的时间或以完全不同的治疗方案(例如第一治疗可为每天，而所述另外的治疗为每周)施用。因此，在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时或顺序给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约90天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约60天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约50天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约40天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约30天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约20天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约19天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约18天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约17天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约16天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约15天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约14天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约13天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约12天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约11天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约10天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约9天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约8天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约7天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约6天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约5天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约4天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约3天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约2天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约10天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约12天内。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂和所述a2a受体拮抗剂在第二时间点同时给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂和所述a2a受体拮抗剂在第二时间点共同给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，并在所述第二时间点不给药所述a2a受体拮抗剂。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第一时间点给药，并将所述a2a受体拮抗剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约90天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约60天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约50天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约40天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约30天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约20天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约19天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约18天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约17天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约16天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约15天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约14天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约13天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约12天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约11天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约10天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约9天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约8天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约7天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约6天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约5天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约4天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约3天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约2天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约10天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约12天内。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂和所述a2a受体拮抗剂同时在第二时间点给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂和所述a2a受体拮抗剂在第二时间点共同给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂在第二时间点给药，并在所述第二时间点不给药所述pd-1信号传送途径抑制剂。根据本文中提供的方法，向所述个体给药有效量的本文中提供的一种或多种药剂(例如a2a受体拮抗剂和/或pd-1信号传送途径抑制剂)。“有效量”是足以实现所述目的(例如实现给药所为了的效果、治疗疾病(例如癌症)、降低受体信号传送活性、降低疾病或病况的一个或多个症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或降低疾病(例如癌症)的一个或多个症状，其也可称为“治疗有效量”。“减轻”一个或多个症状(以及该短语的语法等同物)意指降低所述一个或多个症状的严重性或频率，或者消除所述一个或多个症状。对于给定种类的药品的合适剂量，可在文献中发现指引。例如，对于给定参数，治疗有效量会显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的升高或降低。功效也可表示为“倍”增加或降低。例如，与对照相比，治疗有效量可具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更好的效果。准确量会取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如lieberman，pharmaceuticaldosageforms(vols.1-3，1992)；lloyd，theart，scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999)；pickar，dosagecalculations(1999)；和remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，2003，gennaro，ed.，lippincott，williams&wilkins)。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约5mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约10mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约20mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约30mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约40mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约50mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约60mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约70mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约80mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约90mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约100mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约200mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约300mg/kg的量给药。要理解，当将所述量称作″mg/kg″时，所述量为毫克/给药所述a2a受体拮抗剂的个体的每千克体重。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg至2mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg至3mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg至4mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg至5mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约10mgbid、20mgbid、30mgbid、40mgbid、50mgbid、60mgbid、70mgbid、80mgbid、90mgbid、100mgbid、110mgbid、120mgbid、130mgbid、140mgbid、150mgbid、160mgbid、170mgbid、180mgbid、190mgbid、200mgbid、210mgbid、220mgbid、230mgbid、240mgbid、250mgbid、260mgbid、270mgbid、280mgbid、290mgbid或300mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约10mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约20mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约30mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约40mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约50mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约60mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约70mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约80mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约90mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约100mgbid的量给药。要理解，当量称作″bid″(表示″bisindie″)，将所述量每天给药两次。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约110mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约120mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约130mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约140mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约150mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约160mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约170mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约180mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约190mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约200mgbid的量给药。要理解，当量称作″bid″(表示″bisindie″)，将所述量每天给药两次。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约210mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约220mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约230mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约240mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约250mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约260mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约270mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约280mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约290mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约300mgbid的量给药。要理解，当量称作″bid″(表示″bisindie″)，将所述量每天给药两次。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约10mgqd、20mgqd、30mgqd、40mgqd、50mgqd、60mgqd、70mgqd、80mgqd、90mgqd、100mgqd、110mgqd、120mgqd、130mgqd、140mgqd、150mgqd、160mgqd、170mgqd、180mgqd、190mgqd、200mgqd、210mgqd、220mgqd、230mgqd、240mgqd、250mgqd、260mgqd、270mgqd、280mgqd、290mgqd或300mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约10mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约20mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约30mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约40mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约50mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约60mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约70mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约80mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约90mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约100mgqd的量给药。要理解，当量称作″qd″(表示″quaquedie″)，将所述量每天给药一次。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约110mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约120mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约130mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约140mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约150mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约160mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约170mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约180mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约190mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约200mgqd的量给药。要理解，当量称作″qd″(表示″quaquedie″)，将所述量每天给药一次。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约210mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约220mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约230mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约240mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约250mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约260mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约270mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约280mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约290mgqd的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约300mgqd的量给药。要理解，当量称作″qd″(表示″quaquedie″)，将所述量每天给药一次。可将所述a2a受体拮抗剂以本文中提供的量给药连续28天。可将所述a2a受体拮抗剂以本文中提供的量连续给药14天。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以50mgbid、100mgbid或200mgqd给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以50mgbid给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以100mgbid给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以200mgqd给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以100mgbid给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂以840mg的量给药。在其它实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时给药连续28天。在其它实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时给药连续14天。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,300mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,200mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,100mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,000mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约900mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约800mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约700mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约600mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约500mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约400mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约300mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约200mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约100mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,00mg、1,100mg、1,200mg或1,300mg的量给药。要理解，当所述量以“mg”形式提及时，所述量为向所述个体给药的pd-1信号传送途径抑制剂的总量(以毫克计)。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约700mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约720mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约740mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约760mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约780mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约800mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约820mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约840mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约860mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约880mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约900mg的量给药。要理解，当所述量以“mg”形式提及时，所述量为向所述个体给药的pd-1信号传送途径抑制剂的总量(以毫克计)。本文中提供的方法特别可用于治疗癌症。在实施方案中，所述癌症选自肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌和恶性血液病。在实施方案中，所述癌症为肺癌。在实施方案中，所述癌症为膀胱癌。在实施方案中，所述癌症为黑色素瘤。在实施方案中，所述癌症为肾细胞癌。在实施方案中，所述癌症为结肠癌。在实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在实施方案中，所述癌症为胃癌。在实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在实施方案中，所述癌症为头颈癌。在实施方案中，所述癌症为前列腺癌。在实施方案中，所述癌症为恶性血液病。在另一方面中提供治疗需要其的个体中的癌症的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同a2a受体拮抗剂。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。因此，在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时或顺序给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第一时间点给药，并将所述a2a受体拮抗剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,300mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,200mg的量给药。在实施方案中，所述癌症选自肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌和恶性血液病。活化t细胞的方法在一个方面中提供活化t细胞的方法。所述方法包括将所述t细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同a2a受体拮抗剂。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。因此，在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法包括将所述t细胞与pd-1信号传送途径抑制剂接触。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为抗体或小分子。在实施方案中，所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。在实施方案中，所述t细胞为腺苷-抑制的t细胞。″腺苷-抑制的t细胞″为通过其a2a受体结合至腺苷的效应t细胞或自然杀伤细胞，其中所述腺苷以足以抑制免疫应答活化细胞因子(例如il-2、ifn-γ或tnf的表达)的表达和/或分泌的量结合。在实施方案中，所述t细胞为cdt细胞。在实施方案中，所述cd8t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。在实施方案中，所述t细胞为cd4t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为cd45ra-阴性cd4t细胞。在实施方案中，所述t细胞在个体内。在实施方案中，所述个体为癌症个体。在实施方案中，所述癌症个体为抗pd-1难治性个体。抑制a2a受体活性的方法在一个方面中提供抑制细胞的a2a受体活性的方法。所述方法包括将所述细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同a2a受体拮抗剂。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。因此，在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述接触包括将所述a2a受体拮抗剂与细胞的a2a受体结合。在实施方案中，所述细胞为t细胞。在实施方案中，所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。在实施方案中，t细胞为cd8t细胞。在实施方案中，所述cd8t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。在实施方案中，所述t细胞为cd4t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为cd45ra-阴性cd4t细胞。在实施方案中，所述t细胞在个体内。在实施方案中，所述个体为癌症个体。在实施方案中，所述癌症个体为抗pd-1难治性个体。提高抗肿瘤应答的方法在一个方面中提供提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在另一方面中提供提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。提高cd-8阳性细胞数目的方法在一个方面中提供在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。减小肿瘤体积的方法在一个方面中提供减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。增强抗肿瘤记忆的方法在一个方面中提供增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。在一个方面中提供增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。在一个方面中提供提高需要其的个体中的总体免疫活化的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。v1、v2和v3独立地为1至2的整数。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述方法还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。在实施方案中，所述方法包括活化所述个体中的cd4t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为记忆t细胞。在实施方案中，cd4t细胞为效应t细胞。在实施方案中，所述个体中的cd45ra-阴性cd4t细胞的相对量升高。在实施方案中，所述个体中的cd4t细胞的相对量升高。当所述个体中的cd4t细胞升高时，所述个体中的cd4t细胞的量可比对照多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实施方案中，所述升高为与对照相比1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，所述个体中的记忆t细胞的相对量升高。当所述个体中的记忆t细胞升高时，所述个体中的记忆t细胞的量可比对照多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实施方案中，所述升高为与对照相比1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，所述个体中的效应t细胞的相对量升高。当所述个体中的效应t细胞升高时，所述个体中的效应t细胞的量可比对照多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实施方案中，所述升高为与对照相比1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，所述方法包括提高所述个体中的pd-1阳性细胞的数目。当所述个体中的pd-1阳性细胞的数目升高时，所述个体中的pd-1阳性细胞的量可比对照多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实施方案中，所述升高为与对照相比1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，所述方法包括活化所述个体中的cd8t细胞。在实施方案中，所述个体中的cd8t细胞的相对量升高。在实施方案中，tcr重组的相对频率升高。当tcr重组的相对频率升高时，tcr重组事件的量可比对照多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实施方案中，所述升高为与对照相比1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。当tcr重组的频率升高时，t细胞受体库(化学上彼此不同的t细胞识别抗原的数目)升高。因此，本文中提供的方法可增加所述个体中的t细胞克隆的多样性。在实施方案中，所述个体为抗pd-1难治性个体。对于本文中提供的方法，可将所述a2a受体拮抗剂以约100mgbid的量给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂给药连续28天。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂给药连续14天。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约840mg的量给药。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂给药连续28天。在实施方案中，将所述pd-1信号传送途径抑制剂给药连续14天。在其它实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同一天给药。在实施方案中，将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、28、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约120天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约90天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约60天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约50天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约40天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约30天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约28天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约20天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约19天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约18天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约17天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约16天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约15天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约14天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约13天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约12天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约11天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约10天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约9天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约8天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约7天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约6天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约5天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约4天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约3天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约2天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约2天内。在实施方案中，所述第二时间点为少于约1天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约14或28天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约14天内。在实施方案中，所述第二时间点在自所述第一时间点的约28天内。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括活化所述个体中的t细胞。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括活化所述个体中的cd4t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为记忆t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为效应t细胞。在实施方案中，所述cd4t细胞为cd45ra-阴性cdt细胞。在实施方案中，所述个体中的cd4t细胞的相对量升高。在实施方案中，所述个体中的效应t细胞的相对量升高。在实施方案中，所述个体中的cd45ra-阴性cd4t细胞的相对量升高。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括抑制所述个体中细胞的a2a受体活性。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括提高个体中的抗肿瘤免疫应答。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括在所述个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括增强所述个体中的抗肿瘤免疫记忆。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括增强所述个体中的抗肿瘤免疫记忆。本文中提供的方法(包括其实施方案)可包括提高所述个体中的总体免疫活化。药物组合物本文中提供药物组合物，其包含a2a受体拮抗剂、pd-1信号传送途径抑制剂和药学上可接受的赋形剂。所提供的组合物尤其适用于体外或体内的配制和给药。合适的载体和赋形剂及其制剂在remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，davidb.troy，ed.，lippicottwilliams&wilkins(2005)中描述。药物可接受的载体是指不是生物学或其它方面不希望的材料，即将材料给药给个体而不引起不希望的生物学效应或以不利方式与包含其的药物组合物中其它组分相互作用。如果给个体给药，则任选选择载体以使活性成分的降解最小化及使个体中的不利副作用最小化。可给药组合物用于治疗或预防治疗。在治疗应用中，向患有疾病(例如癌症)的患者给药“治疗有效剂量”的组合物。对于该用途有效的量会取决于疾病的严重性和患者健康的一般状态。组合物的单次或多次给药可根据所需的剂量和频率以及患者的耐受进行给药。本发明提供的药物组合物包括这样的组合物，其中包含治疗有效量(即有效实现其预期目的的量)的活性成分(例如本文所述的组合物，包括实施方案或实施例)。对于特定应用有效的实际量取决于特别是被治疗的病症等。当以治疗疾病的方法给药时，本文所述化合物和抗体含有有效获得所需结果的量的活性成分，例如调节靶分子的活性，和/或减少、消除或减缓疾病症状进展。确定本发明化合物的治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文的详细揭示内容。所提供的组合物可包含单一药剂或者多于一种药剂。用于给药的组合物通常包含溶解于药物可接受的载体，优选水性载体中的如本文所述物质。可以使用各种水性载体，例如缓冲盐水等。这些溶液是无菌的及通常没有不希望的物质。这些组合物可以通过常规熟知的灭菌技术灭菌。所述组合物可以根据需要包含药物可接受的辅助物质以接近生理条件，例如ph调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中活性剂的浓度可以变化很大，根据所选的特定给药模式和个体的需要主要基于液体体积、粘度、体重等加以选择。作为游离碱或药物可接受的盐存在的活性化合物的溶液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。药物组合物可通过鼻内或可吸入溶液或喷雾剂、气雾剂或吸入剂输送。鼻腔用溶液可以是设计成以滴剂或喷雾剂给药于鼻道的水性溶液。可以制备这样的鼻腔用溶液，使其在许多方面与鼻腔分泌物相似。因此，水相鼻腔用溶液通常是等渗的，且略微缓冲以保持ph5.5-6.5的。另外，如果需要，制剂中可包含与在眼用制剂中相似的抗微生物防腐剂及适当的药物稳定剂中使用的防腐剂。已知各种商业鼻用制剂，可包括例如抗生素和抗组胺剂。口服制剂可以包括赋形剂，例如药物级别的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉剂的形式。在一些实施方案中，口服药物组合物包含惰性稀释剂或可吸收的可食用载体，或者其可以封装在硬或软壳明胶胶囊中，或者其可以被压制成片剂，或者其可以直接掺入饮食食物中。对于口服治疗性给药，活性化合物可以与赋形剂混合并以可摄取的片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片等形式使用。这种组合物和制备物应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制备物的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％-75％之间，或者优选在25％-60％之间。这种组合物中的活性化合物的量是由此可以获得合适剂量的量。例如，对于在水溶液中的肠胃外给药，溶液应适当地缓冲且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。水溶液、特别是无菌水相介质特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。例如，可以将一个剂量溶解于1ml等渗nacl溶液中，且可以加入1000ml皮下灌注液中，或者在建议的输注位置注射。无菌注射溶液可以通过将活性化合物或构建物以需要量掺入合适溶剂中，然后过滤灭菌制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入含有基本分散介质的无菌载体中制备分散液。真空干燥和冷冻干燥技术(其产生活性成分加任何其它所需成分的粉末)可用于制备重建无菌注射溶液的无菌粉末。还设想了用于直接注射的更浓缩或高度浓缩溶液的制备。dmso可以用作溶剂以极快速穿透、输送高浓度活性剂至较小区域。化合物的制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器如安瓿和小瓶中。因此，组合物可以是单位剂量形式。以这种形式将制备物再分为含有适量活性成分的单位剂量。因此，取决于给药方法，组合物可以以多个单位剂量形式给药。例如，适于口服的单位剂型包括但不限于粉末、片剂、丸剂、胶囊和锭剂。给哺乳动物给药的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，例如所述哺乳动物是否患有其它疾病及其给药途径；接受体的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病症状的性质和程度(例如癌症症状和这些症状的严重程度)，同时治疗的种类，所治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或制剂可以与本发明的方法和化合物联合使用。已确立的剂量的调整和操作(例如频率和持续时间)完全在本领域技术人员的能力范围内。对于本文所述的任何组合物(例如提供的化合物和抗体)，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的，靶浓度将是能够实现本文所述方法的那些活性化合物浓度。如本领域熟知，用于人体的有效量也可以由动物模型确定。例如，可以配制人用剂量以达到已经发现在动物中有效的浓度。如上所述，人体剂量可以通过监测有效性及向上或向下调整剂量而调整。基于上述方法和其它方法调整剂量以达到在人体中最大效力在本领域技术人员的能力范围内。剂量可根据患者的需求和使用的化合物而变化。在本发明中给患者给药的剂量应该足以在患者中随着时间引起有益治疗反应。剂量的大小还取决于任何不良副作用的存在、性质和程度。特定情况下的适当剂量的确定在医师的技能范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加直至达到最佳效果。可以单独调整剂量和时间间隔以提供对正在治疗的特定临床指征有效的化合物给药水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。利用本发明提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性处理方案，其不会引起实质毒性，并且对于治疗特定患者所表现的临床症状是有效的。这个计划应包括考虑如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度等因素仔细选择活性化合物。“药物可接受的赋形剂”和“药物可接受的载体”是指有助于给个体给药活性剂并由个体吸收以及可以包含在本发明的组合物中而不会对患者产生显著的不利毒理学作用的物质。药物可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液，正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(例如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。这样的制备物可以灭菌，及如果需要则与辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响穿透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等混合，其与本发明的化合物非毒性反应。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明。术语“药物可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐，包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；及当分子含有碱性官能团时，该术语包括有机或无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“制剂”是指包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的成胶囊材料的配制物，其中具有或不具有其它载体的活性成分被载体围绕，因此与其结合。相似地还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服给药的固体剂型。在一个方面中提供药物组合物，其包含a2a受体拮抗剂、pd-1信号传送途径抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(i)中，r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i。n1、n2和n3独立地为0至4的整数。m1、m2和m3独立地为1至2的整数。并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。本文中提供的所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂与对于使用a2a受体拮抗剂和pd-1信号传送途径抑制剂治疗癌症的方面所述的相同。因此，对于(i)和(ii)的取代基和变量的定义与上文所述相同(例如r1为r1a-取代的呋喃基；r1a为甲基；r2为-nr11r12；r11和r12独立地为氢；r3为r4-取代的c1烷基；r4为r5-取代的吡啶基；r5为r6-取代的2元杂烷基；r6为未取代的四氢呋喃基)，并在此援引加入。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在式(ii)中，r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：在实施方案中，所述pd-1信号传送途径抑制剂为程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂或pd-1拮抗剂。在实施方案中，所述程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂为抗体或小分子。在实施方案中，所述pd-l1拮抗剂为抗体。在实施方案中，所述抗体为阿特朱单抗。在实施方案中，所述pd-1拮抗剂为抗体或小分子。在实施方案中，所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量存在，其中所述组合协同量是对于治疗需要其的个体中的癌症有效的量。在实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。在实施方案中，所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂(例如cpi-444)以包含10mg、25mg或100mg的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂化合物(例如cpi-444)的0号-长形羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊提供、以腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂化合物(例如cpi-444)的干燥粉末混合物(将其用常规赋形剂进行树脂处理并包装入配备有聚丙烯防窃启封儿童安全盖和集成的干燥剂的高密度聚乙烯(hdpe))的形式提供。所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂(例如cpi-444)树脂酸盐是所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和阳离子交换树脂的络合物。成分在表a中列出。表a：cpi-444胶囊剂成分表检测腺苷受体活化环状amp(camp)应答元件结合蛋白是细胞转录因子。creb被细胞外信号阵列导致的信号传送级联活化。一种这样的活化信号级联由结合至腺苷受体(例如a2a和a2b受体)的激动剂触发。腺苷受体的激动剂活化导致creb通过磷酸化的活化。腺苷受体的激动剂活化还导致creb的蛋白激酶a(pka)上游的活化。上文所述的包括单独的或组合形式的腺苷受体拮抗剂的癌症疗法改变导致creb活化的信号传送级联(参见图24)。检测用腺苷受体拮抗剂治疗的下游效应可用于测定对于治疗的细胞应答。creb活化的激活可通过检测磷酸化的creb来检测。在实施方案中，pcreb通过pcreb检测剂来检测。在实施方案中，pcreb通过抗体(例如市售可得的抗体)检测。在实施方案中，pcreb检测剂通过荧光激活细胞分选法(facs)来检测。在实施方案中，pcreb通过细胞(例如t细胞和/或b细胞)的亚群来检测。在实施方案中，pcreb通过使用抗体以elisa形式来检测。在实施方案中，elisa检测可由大量细胞裂解物或者分选的b细胞和/或t细胞进行。在实施方案中，用于pcreb检测的细胞可获自血液(例如来自循环血液)。在实施方案中，用于pcreb检测的细胞可获自肿瘤部位。在实施方案中，将用于pcreb检测的细胞分离、染色并固定。在实施方案中，细胞染色用针对pcreb、cd3、cd4、cd8、cd27、cd20、cd45ra、cparp的抗体进行。在实施方案中，用于pcreb检测的细胞通过facs分选。在实施方案中，针对cd19的抗体和针对cd20的抗体的facs检测表明b细胞。在实施方案中，针对cd3、cd4和cd8的抗体的facs检测表明t细胞。在实施方案中，针对cparp的抗体的facs检测表明凋亡细胞。在实施方案中，pcreb诱导的检测由分离的细胞群(例如b细胞或t细胞)进行。在实施方案中，另外使用活化pka的检测，或将活化pka的检测用作pcreb检测的代用品。creb活化可通过腺苷受体激动剂(包括腺苷、neca或其类似物)活化来诱导。neca为合成的腺苷类似物。在实施方案中，将neca以约0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、1.0μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、10μm、15μm、20μm、30μm或更高的浓度向细胞给药，以活化腺苷受体。在实施方案中，通过腺苷受体激动剂的pcreb诱导的抑制可用作体外筛选或评价测定，以鉴定并表征腺苷受体拮抗剂。患者选择和剂量调整在用腺苷受体拮抗剂单独或组合治疗的患者中，对下游效应物(例如creb)的作用可用于确定腺苷受体拮抗剂疗法的治疗或剂量功效。此外，creb活化的评估可用于确定疗法施用的每日时机。个体患者对用腺苷受体拮抗剂(例如a2a受体或a2b受体拮抗剂)治疗的反应可以通过测量细胞效应来检测。在实施方案中，可以在患者样品中监测治疗的细胞效应(例如，血液或肿瘤样品)。在实施方案中，血液样品用于测定creb活化。如上所述，腺苷受体激动剂导致creb活化，相反，腺苷受体拮抗剂可以抑制creb的活化。在实施方案中，通过腺苷受体途径监测creb活化的抑制可以表明腺苷受体拮抗剂的功效。在实施方案中，从患者样品(例如，血液或肿瘤样品)中分离细胞。在实施方案中，用腺苷受体激动剂(例如，neca)治疗后的creb活化在用腺苷受体拮抗剂治疗之前监测(例如，在用cpi-444治疗之前检测pcreb的诱导)。在实施方案中，相对于对照样品(例如，用pma处理的细胞)测定腺苷受体激动剂对pcreb的诱导。在实施方案中，在用腺苷受体拮抗剂单独或组合(例如，cpi-444，或者cpi-444与阿特朱单抗(azetolizumab)联合治疗)治疗后收集另外的样品。在实施方案中，在用腺苷受体拮抗剂处理后约7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、8周、12周或更长时间后收集样品。在用腺苷受体拮抗剂治疗之前和之后用腺苷受体激动剂诱导pcreb之间的比较，可以确定治疗降低腺苷受体活化(例如pcreb诱导)的下游效应的程度。在实施方案中，选择在用腺苷受体拮抗剂处理后，显示出腺苷受体激动剂对pcreb的减弱诱导作用的个体作为对腺苷受体拮抗剂的治疗有反应。在实施方案中，通过腺苷受体拮抗剂对neca导致的pcreb诱导的减弱或抑制不完全时，可以增加腺苷受体拮抗剂的剂量。在实施方案中，在腺苷途径阻断(例如，用腺苷受体拮抗剂)之前采集患者样品，并用腺苷受体激动剂处理以测定诱导的pcreb信号传送水平，这可引导用于腺苷途径阻断治疗(例如用腺苷受体拮抗剂)的患者选择。此外，循环中腺苷受体拮抗剂浓度的每日变化是因为每日给药一次或两次。一天的时间过程中浓度的变化可影响治疗功效。使用本发明的方法和组合物，可以通过在给药腺苷受体拮抗剂后的不同时间点检测腺苷受体激动剂对pcreb的诱导，来监测治疗功效的变化。在实施方案中，在给药腺苷受体拮抗剂后约0小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、20小时或24小时，可监测腺苷受体激动剂对pcreb的诱导。在实施方案中，可以改变腺苷受体拮抗剂的给药时机，以最大程度地抑制腺苷受体激动剂对pcreb的诱导。实施例实施例1对于人腺苷受体(v81444-07-076)的结合亲和力在哺乳动物细胞系中表达的人重组受体中测试cpi-444置换结合四种鉴定的腺苷受体亚型(a1、a2a、a2b和a3)的放射性配体的能力。结果在表1中显示。表1cpi-444的放射性配体结合的置换受体pki均值kinm针对a2a的选择性腺苷a16.72192x54腺苷a2a8.453.54腺苷a2b5.821,528x431腺苷a35.612,455x693cpi-444结合a2a受体，亲和力(ki)值为3.54nm(ki的负对数[pki]＝8.45)。与其它腺苷受体亚型相比，cpi-444对于a2a受体表现出大于50倍的选择性。人腺苷受体的功能活性(v81444-07-078)在实验范例中评估cpi-444，所述实验范例设计用于量化拮抗剂与中国仓鼠卵巢(cho-k1)细胞中表达的四种所鉴定的人腺苷受体亚型的相互作用。在所有测试浓度下，cpi-444引起激动剂浓度-响应曲线的右移而不降低最大激动剂效应，表明了竞争性作用模式。从该右移的程度估计拮抗剂pa2(导致激动剂浓度响应曲线的2倍变化[相当于50％占有率]的拮抗剂浓度的负对数)值，并且显示v81444是有效的a2a受体拮抗剂，a2a受体处的pa2值为8.49(3.2nm)(表2)。表2cpi-444腺苷受体拮抗剂活性.受体pa2均值pa2以化学浓度nm表示针对a2a的选择性腺苷a16.53295x92腺苷a2a8.493.2腺苷a2b6.36436x136腺苷a35.652,240x700相对于其他腺苷受体，cpi-444对a2a受体的选择性超过90倍。cpi-444对camp产生的作用(cpi-rsr-003)通过a2ar的腺苷信号传送导致camp水平增加。该研究评估了cpi-444在用neca(其为腺苷的稳定类似物)刺激的原代人t细胞中预防camp产生的能力(cpi-rsr-003)。通过阴性选择从人pbmc分离t细胞，并通过cd3/cd28刺激活化48小时以诱导a2ar表达。然后通过去除cd3/cd28刺激，将受刺激的t细胞“休息”24小时，以使camp的本底水平最小化。在使用基于lanceultracampfret的测定法(perkinelmer)测量camp之前，在neca和cpi-444或媒介物对照的存在下孵育休息的t细胞10分钟。在neca测试的所有水平(10-5至10-9m)下，cpi-444在neca处理后完全阻断了camp的产生。cpi-444还以剂量依赖性方式阻止neca刺激后camp的产生(图6)。这些结果证实cpi-444是能够抑制腺苷信号传送诱导camp的a2ar拮抗剂。cpi-444对il-2和ifn-γ分泌物的作用(cpi-rsr-002)本研究的目的是确定cpi-444是否消除腺苷对t细胞活化和th1细胞因子在体外释放的免疫抑制作用(cpi-rsr-002)。在a2ar激动剂(neca或cgs21680，1μm)存在下培养原代人pbmc1小时，以模拟腺苷对免疫细胞功能的作用。然后加入纯化的抗cd3和抗cd28单克隆抗体(1μg/ml)以活化t细胞48小时。在该研究中，根据制造商的说明，在envisionmultilabelreader上分析的alphalisa测定(perkinelmer)用于测量细胞因子释放。neca和cgs21680抑制th1细胞因子il-2和ifnγ的释放，模拟腺苷信号传送的免疫抑制作用(图7)。在t细胞活化之前用cpi-444(1μm)阻断a2ar中和了neca和cgs21680的免疫抑制作用，并使il-2和ifnγ分泌恢复到在不存在外源腺苷信号传送(dmso对照)的情况下观察到的水平。这些结果表明，t细胞功能的恢复是cpi-444在体内实现抗肿瘤反应的重要机制。cpi-444不抑制体外肿瘤细胞增殖(cpi444-rsr-006)cpi-444在同源小鼠肿瘤模型中的原发性(mc38、ct26)或转移性(el4)位点抑制mc38、ct26和el4肿瘤的生长。该研究评估了cpi-444对小鼠肿瘤细胞增殖和活力的影响。将mc38、ct26和el4细胞在cpi-444存在下以10μm至1pm的浓度培养24小时。星状孢子素(一种充分表征的细胞凋亡诱导物)被包括作为细胞死亡的阳性对照。通过xtt测量细胞活力/增殖。在该测定中，xtt盐被代谢活性(存活)细胞裂解，从而在培养基中产生比色变化，其可通过在分光光度计上测量405nm和620nm处的吸光度来定量。在任何测试的cpi-444浓度下，mc38、ct26或el4培养物中未观察到吸光系数(a450test-a450blank-a620test)的显着降低(代表性结果，图8)。这些结果表明，在体内观察到的cpi-444的功效可能不是由于对肿瘤细胞增殖的直接作用。cpi-444对人cd4+细胞中perk水平的作用(cpi-rsr-008)该研究表明，用腺苷类似物(neca)刺激a2ar可缓冲tcr交联后人pbmc的erk活化(cpi-rsr-008)。在neca存在下，cpi-444和a2ar特异性拮抗剂zm241385恢复erk信号传送。在neca(1μm)存在下，显示tcr介导的erk磷酸化的cd4+t细胞的百分比降低。cpi-444的添加以剂量依赖性方式恢复了perk水平(图9)。该发现支持了cpi-444在存在其他免疫抑制水平的腺苷的情况下，恢复t细胞活化中的作用。cpi-444对camp反应元件结合蛋白磷酸化的作用(pcreb；cpi-rsr-007)通过a2ar的腺苷信号传送导致细胞内camp的增加和随后的creb磷酸化。该研究表明，腺苷类似物neca激活新鲜pbmc中的磷酸化creb，主要在b细胞群中(cpi-rsr-007)。此外，这种磷酸化事件被cpi-444以及已知的a2ar拮抗剂zm241385完全抑制(图10)。该发现表明cpi-444通过a2ar抑制neca介导的细胞信号传送，并提供了cpi-444活性的功能测定。体内研究与同源宿主中的媒介物对照相比，口服给药100mg/kg或10mg/kg的cpi-444显著抑制mc38结肠肿瘤的生长。以10、30或100mg/kg口服给药cpi-444对el4同源小鼠淋巴瘤模型中已建立的原发性肿瘤产生治疗反应。在cpi-444治疗的小鼠中观察到在区域淋巴结内肿瘤生长的显著剂量依赖性抑制。cpi-444(100mg/kg)或抗pd-1抗体单一疗法抑制同源宿主中ct26结肠肿瘤的生长。在几乎所有小鼠中，cpi-444+抗pd-1联合疗法消除了ct26肿瘤。与单独给药的任一药剂相比，联合疗法还使长期存活率显著增加。同源el4小鼠淋巴瘤模型(cpi-rsr-001)该研究评估了cpi-444对移植的cd4+小鼠t细胞淋巴瘤模型中肿瘤生长和转移的抗肿瘤作用(cpi-rsr-001)。用el4细胞注射(通过皮下途径)同源c57bl/6雌性小鼠(8-10周龄)。在形成可测量的肿瘤(140±55mm3)后，每天通过口服管饲法向携带肿瘤的小鼠给药对照媒介物(40％羟丙基β-环糊精)或cpi-444溶液。评估10、30和100mg/kg的cpi-444剂量。cpi-444治疗对已建立的原发性肿瘤产生最小的治疗反应。观察到剂量反应，但所有剂量水平均未能显著抑制肿瘤生长。相反，对于扩大的区域淋巴结的数量和大小，有观察到显著的剂量依赖性降低(图11)，这表明cpi-444在该模型中抑制或消除肿瘤转移。同源mc38小鼠结肠癌模型(cpi-rsr-004)该研究的目的是评估cpi-444在小鼠结肠癌模型中的抗肿瘤活性(cpi-rsr-004)。将mc38结肠癌细胞皮下注射到同源c57bl/6小鼠的背部。在肿瘤细胞植入后一天，通过口服强饲法每天给药媒介物对照(40％羟丙基β-环糊精)或cpi-444，持续28天。给药1mg/kg的cpi-444不抑制肿瘤生长，然而10mg/kg和100mg/kg的剂量则会显著抑制肿瘤生长(图12)。值得注意的是，在用cpi-444治疗的所有群组中的小鼠子集中有观察到完全肿瘤消退(图12)。在更长时间给药cpi-444的其他小鼠中可以实现完全肿瘤根除。这些结果表明mc38对cpi-444治疗有反应。将cpi-444联合抗pd1用于同源ct26小鼠结肠癌模型(cpi-rsr-005)本研究的目的是评估cpi-444与阻断性抗pd-1单克隆抗体联合在移植的小鼠结肠癌模型中的作用(cpi-rsr-005)。将ct26小鼠结肠癌细胞移植到同源雄性balb/c小鼠的背部。在植入肿瘤的当天(第0天)，开始口服给药对照媒介物(羟丙基-β-环糊精的40％溶液)或cpi-444(100mg/kg)。治疗持续12天。媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠在第7、9、11和13天接受抗pd-1mab(rmp1-14，100ug/小鼠，ip)。给药抗pd-1或cpi-444会抑制肿瘤生长，然而两种治疗均未完全根除肿瘤(图13)。给药cpi-444与抗pd-1的组合在8/9小鼠中稳定或消除肿瘤，在最后一次给药cpi-444或抗pd-1抗体后，总体存活率改善超过3周(图13)。实施例2cpi-444(其为新的a2a受体(a2ar)小分子抑制剂)在晚期癌症的ph1b研究中的的生物标志物和临床活性腺苷是免疫抑制性的，并且通过cd73和肿瘤细胞的直接释放在肿瘤中以高浓度产生。腺苷激活a2ar(其为导致效应t细胞的直接抑制和调节性t细胞的刺激的免疫检查点)。cpi-444是口服、选择性的a2ar抑制剂，其在非肿瘤适应症的1和2期(ph)研究中具有良好的耐受性。cpi-444显示作为单一药剂在多种临床前肿瘤模型中的活性，以及当与其他检查点抑制剂(包括抗pd-l1)组合给予时的协同功效。cpi-444，与或不与研究药物阿特朱单抗(抗pd-l1)，在正进行的实体肿瘤患者(pts)ph1b试验中进行研究。将患有肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、肾癌或头颈癌的患者用不同剂量的单一药剂cpi-444或与阿特朱单抗联合治疗。在剂量选择阶段后，将患者在10个疾病特异性群组(5个单一药剂和5个组合)中进行治疗。可以基于反应标准展开群组：完全反应、部分反应或稳定疾病(sd)。通过流式细胞术在外周血和治疗前/后肿瘤活组织检查以及通过免疫组织化学和基因表达调节腺苷途径来评估包括免疫细胞的生物标志物。在迄今为止接受治疗的7例患者中，cpi-444耐受性良好，没有3级或4级治疗相关的不良事件。2例患者(1种组合和1种单一药物)通过ct检测达到第一次疗效评估，其均显示sd(在2个月时未证实)；这2例患者和其他4例尚未达到疗效评估的患者继续接受治疗。在具有sd的两例患者中，外周血显示pd-1+cd8+细胞增加(与基线相比为1.7和2.4倍)。这与临床前模型一致并且反映了效应t细胞活化，类似于在其他人报告的使用抗pd-l1治疗的患者。cpi-444耐受性良好，并表现出表明t细胞免疫活化的生物活性。这是接受腺苷拮抗剂的癌症患者中与治疗相关的免疫调节的首次证明。实施例3腺苷a2a受体拮抗剂(cpi-444)阻断腺苷相关的t细胞抑制，并且单独以及与抗pd-1和抗pd-l1组合显示出抗肿瘤活性在肿瘤微环境中升高的细胞外腺苷产生免疫抑制性生态位，这促进肿瘤生长和转移。通过免疫细胞上的a2a受体(a2ar)的腺苷信号传送抑制抗肿瘤免疫，并且还可能具有对免疫疗法如抗pd-l1和抗pd-1抗体的限制功效。cpi-444是有效的口服、选择性a2ar拮抗剂，其在非肿瘤适应症的ph1和2研究中具有良好的耐受性。cpi-444的功效在mc38和ct26同源小鼠肿瘤模型中评估。在mc38中，用cpi-444(1、10、100mg/kg)每日处理小鼠导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制，这导致9/30小鼠中的肿瘤消除。在mc38中将cpi-444与抗pd-l1处理组合在一起协同抑制肿瘤生长并在90％的受治疗小鼠中消除肿瘤。在其它的模型中，单独的ct26、cpi-444或单独的抗pd-1导致肿瘤生长的非显著减少；然而，与单独的任一种药剂相比，cpi-444和抗pd-1的组合则导致肿瘤生长的协同抑制以及生存期的延长。当之后用mc38细胞再次攻击治愈的小鼠时，肿瘤生长被完全抑制，这表明cpi-444诱导了全身性抗肿瘤免疫记忆。cd8+t细胞耗竭消除了cpi-444±抗pd-l1治疗的功效，这证明了cd8+t细胞在介导原发性和继发性免疫应答中的作用。cpi-444±抗pd-l1的抗肿瘤功效与mc38肿瘤组织中cd8+细胞浸润和活化的增加相关。此外，免疫检查点的水平通过cpi-444(包括gitr、ox40和lag3)对肿瘤浸润淋巴细胞和循环t细胞的治疗进行调节，表明腺苷介导的免疫抑制具有广泛的作用。基于这些结果和其他结果，申请人已开始进行1b期临床试验，以检查在实体瘤患者中，cpi-444作为单一药剂和与研究性抗pd-l1抗体阿特朱单抗组合的安全性、耐受性、生物标志物和初步功效。实施例4cpi-444：腺苷2a受体(a2ar)的有效和选择性抑制剂单独和与抗pd-l1组合诱导抗肿瘤反应。腺苷是免疫抑制性的，通过在细胞毒性、辅助性和调节性t细胞以及nk、树突和髓样衍生抑制细胞上表达的腺苷2a受体(a2ar)起作用。cpi-444是a2ar的口服选择性抑制剂，其在多种同源小鼠模型中作为单一药剂具有活性，并且当在这些模型中与抗pd-1或抗pd-l1抗体组合时具有协同作用。在非肿瘤学试验中，对75名个体之前给药了cpi-444治疗，并且cpi-444耐受良好，没有注意到明显的不良事件。开始进行1/1b期研究，以探讨在选择组织学中，cpi-444作为单一药物以及与抗pd-l1抗体(阿特朱单抗)组合的安全性和有效性。在试验的第1步，向患者给药剂量为在28天周期内的14天给药100mgbid、100mgbid持续28天、200mgqd持续14天，或者50mg或100mgbid持续14天与(840mgq2w)组合。对外周血细胞进行药效学分析以得到剂量选择。在1/1b期的步骤1完全招募(n＝48)，并基于a2ar途径的药效动力学分析来选择剂量(100mgbid)。在28天连续给药群组中维持100mgbid剂量时观察到完全抑制。在用单一药剂cpi-444治疗以及与组合治疗的患者中观察到活化的cd8细胞频率的增加，这表明响应于治疗的免疫活化(图19a)。在患者亚类(包括之前抗pd-1疗法难治的患者)中，单一药剂cpi-444在外周血中诱导了tcr库变化(图20a-20c)。基线时的高tcr多样性(低克隆性)和治疗后tcr库的变化表明与抗pd-1原始和难治性患者的早期功效数据相关。在抗pd-1难治性患者以及pd-l1为阳性和阴性的患者亚类中均观察到类似的稳定疾病比率(图21a和21b)。这是接受腺苷拮抗剂的患者中免疫细胞活化和抗肿瘤活性的首次证明。实施例5将mc38小鼠结肠癌细胞移植到同源c57bl/6小鼠的背部。在移植肿瘤(第0天)后的第9天开始口服给药对照媒介物或cpi-444(100mg/kg)。治疗持续12天。在第9、12、15和18天，媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠接受抗pd-l1mab(10f.9g2，200ug/小鼠，ip)。在第8、11、14和17天给药100μg抗mcd4(克隆gk1.5)，并在第8和15天给药500μg抗mcd8(克隆53-6.72)。通过流动分析验证t细胞耗竭。图23a和23b显示给药群组植入后不同时间点的肿瘤体积。这些结果表明对于cpi-444单独或与抗pd-l1联合的功效，需要cd8+t细胞。实施例6将mc38小鼠结肠癌细胞移植到同源c57bl/6小鼠的背部。在移植肿瘤(第0天)后的第7天开始口服给药对照媒介物或cpi-444(100mg/kg)(图23c)。治疗持续超过9天。在第7、10、13和16天，媒介物对照组中的一半小鼠以及cpi-444治疗组中的一半小鼠接受抗pd-l1mab(10f.9g2，200ug/小鼠，ip)。在第6天给药100μg抗mcd4(克隆gk1.5)和/或500μg抗mcd8(克隆53-6.72)。通过流动分析验证t细胞耗竭。图23a和23b显示了给药群组植入后不同时间点的肿瘤体积。这些结果表明对于cpi-444单独或与抗pd-l1联合的功效，需要cd8+t细胞。实施例7材料和方法全血处理血液样品来自患者，并使用以下方案进行处理：●肝素中的全血过夜，并在第二天早晨开始测定●每孔67.5μl等分部分血液并在37℃下恢复1小时●每孔加入7.5ulneca或pma并在37℃下保持15分钟○neca为1、3或10um●根据制造商采用1.5mlbd裂解/固定缓冲液固定细胞●旋转并重悬于1ml冷meoh中，并储存于-80℃。抗体染色使用以下方案染色来自患者血液的固定细胞：●旋出meoh●用facs缓冲液(含有1％牛血清白蛋白和0.1％叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水)洗涤2次●染色1小时○抗体鸡尾酒：■pcrbalexaflour647(细胞信号传送技术cat.no.14001s)■cd3horizonv500(bdcat.no.561416)■cd4艳紫421(bdcat.no.562424)■cd8percp-cy5.5(bdcat.no.560662)■cd27fitc(bdcat.no.340424)■cd20pe(bdcat.no.561174)■cd45rape-cy7(bdcat.no.649457)■cparpalexaflour700(bdcat.no.560640)●用facs缓冲液冲洗2次●在环境温度下用1.6％多聚甲醛(pfa)固定细胞5分钟●旋转，吸出并使细胞达到1.6％pfa的采集量●在流式细胞仪上获取细胞。实施例8监测从全血中获取并如上所述染色的b细胞中neca所致的pcreb诱导。测定了两名个体，在治疗前和治疗14天后的2个时间点，用200qdcpi-444治疗一名患者(图27)，用50bidcpi-444+阿特朱单抗(atezo)治疗一名患者(图28)。neca用于通过腺苷受体途径刺激creb活化，浓度为1umneca(亚饱和，其中预期抑制)和10umneca(饱和，其中neca可能超过cpi-444从而导致抑制)。用佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(pma)处理对照样品。neca治疗后pcreb的基线诱导显示在治疗前的c1d1。当循环血液中的cpi-444浓度最低时(参见图26)，在cpi-444或cpi-444+阿特朱单抗处理之前0小时(波谷)，于c1d14监测pcreb的neca诱导。第二个时间点是给药cpi-444或cpi-444+atezo治疗后1.5小时的c1d14。在图27中，通过抑制用1μmneca处理的b细胞中neca诱导的pcreb的增加，可以看到cpi-444对腺苷受体活化的部分抑制。在图28中，通过抑制用1μmneca处理的b细胞中neca诱导的pcreb的增加，可以看出cpi-444+阿特朱单抗几乎完全抑制腺苷受体活化。实施例9监测在从全血中获取并如上所述染色的b细胞(图29和图30)和t细胞(图31)中neca所致的pcreb诱导。测定两名个体，一名用200qdcpi-444治疗，另一名个体在治疗前和治疗14天后的多个时间点用50bidcpi-444+阿特朱单抗(atezo)治疗。neca用于通过腺苷受体途径以1um、3um和10um的浓度刺激creb活化。用佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(pma)处理未刺激的对照样品。在治疗前第1天和治疗第14天的波谷(治疗给药前)、在给药cpi-444或cpi-444+阿特朱单抗后的1.5小时、3小时、5小时和8小时测量pcreb诱导。在cpi-444和cpi-444+阿特朱单抗处理14天后，neca所致的pcreb诱导减弱。在b细胞中亚饱和neca(1um和3um)处理时，这种衰减是最明显的。在14天时间点显示了1.5小时-3小时的最大抑制和波谷的最小抑制，从而显示出随时间的抑制程度(例如，是否随时间保持最大抑制)。实施例10在记录的肿瘤组织和连续活组织检查以及外周血中分析生物标志物以确定cpi-444是否影响外周和肿瘤内免疫激活以及t细胞库，并鉴定与功效相关的标志物。实施例11在第1天的药物治疗之前，收集血液并用neca刺激以诱导creb磷酸化(pcreb)(图24和25)，并测定b细胞和t细胞中未抑制的信号传送水平(图26-28)。在第14天的给药前(0小时，波谷)和给药后的时间进程(1.5、3、5.5、8小时)时收集血液(图26-28)。测定信号传送水平，并计算与第1天预处理相比，第14天时的抑制百分比。评估每个给药群组的pcreb抑制的相对量。100mgbid群组中的大多数患者在早晨服药后，在谷底和接近完全抑制时具有最高的pcreb抑制(图34b)。观察到100mgbid给药组中从波谷到波峰的波动很小，这表明通过药物波谷保持峰值抑制(在峰值血浆药物水平的3小时处)，因此100mgbid是连续功能抑制的合适剂量(图34d)。50mgbid不足以持续抑制(图34a)，并且因为cpi-444每天仅给药一次，200mgqd剂量会达到高峰水平但不保持在波谷(图34c)。评估药物代谢动力学和药效动力学揭示了pcreb百分比抑制与cpi-444的血浆水平之间的关系。对于大于2,000ng/ml的cpi-444血浆水平，在b细胞(图35a)和t细胞(图35b)中均观察到接近完全抑制pcreb。申请人观察到b细胞中pcreb的抑制与cd4+t细胞中pcreb的抑制之间的强相关性(图36)。在该测定中，pcreb信号在b细胞中比cd4+t细胞更强，因此b细胞中的信噪比更好。这表明在群体水平上，b细胞中的pcreb抑制是直接测量t细胞中pcreb的合适替代物，t细胞是对于cpi-444活性所关注的细胞类型。文献antoniolil，blandizzic，pacherp，haskog.immunity，inflammationandcancer：aleadingroleforadenosine.natrevcancer.2013dcc；13(12)：842-57.blankc，gajewskitf，mackensena.interactionofpd-l1ontumorcellswithpd1ontumor-specifictcellsasamechanismofimmuneevasion：implicationsfortumorimmunotherapy.cancerimmunolimmunother2005；54：307-14.blankc，mackensena.contributionofthepd-l1/pd-1pathwaytot-cellexhaustion：anupdateonimplicationsforchronicinfectionsandtumorevasion.cancerimmunolimmunother2007；56：739-45.chalminf，mignotg，bruchardm，chevriauxa，vegranf，hichamia等人stat3andgfi-1transcriptionfactorscontrolth17cellimmunosuppressiveactivityviatheregulationofectonucleotidaseexpression.immunity.2012；36(3)：362-73.csokab，himerl，selmeczyz，vizies，pacherp，ledentc等人adenosinea2areceptoractivationinhibitsthelper1andthelper2celldevelopmentandeffectorfunction.fasebj.2008；22(10)：3491-9.d’addiof，riellalv，mfarrejbg等人thelinkbetweenthepdl1costimulatorypathwayandth17infetomaternaltolerance.jimnunol2011；187：4530-41.gaozw，dongk，zhanghz.therolesofcd73incancer.biomedresint.2014；2014：4606-54.guleriai，khosroshahia，ansarimj等人acriticalrolefortheprogrammeddeathligand1infetomaternaltolerance.jexpmed2005；202：231-7.habichta，dadas，jurewiczm等人alinkbetweenpdl1andtregulatorycellsinfetomaternaltolerance.jimmunol2007；179：5211-9.haskog，lindenj，cronsteinb，pacherp.adenosinereceptors：therapeuticaspectsforinflammatoryandimmunediseases.natrevdrugdiscov.2008；7(9)：759-70.herbstrs，soriajc，kowanetzm等人predictivecorrelatesofresponsetotheantipd-l1antibodvmpdl3280aincancerpatients.nature2014；515：563-7.hodifs，o′daysj，mcdermottdf等人improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma.nengljmed2010；363：711-23.iwaiy，ishidam，tanakay等人involvementofpd-l1ontumorcellsintheescapefromhostimmunesystemandtumorimmunotherapybypd-l1blockade.proenatlacadsciusa2002；99：12293-7.keirme，buttemj，freemangj等人pd-1anditsligandsintoleranceandimnunity.annualrevimnunol2008；26：677-704.lois，pomneys，haibe-kainsb，beavispa，darcypk，smythmj等人cd73promotesanthracyclineresistaneeandpoorprognosisintriplenegativebreastcancer.procnatlacadsciusa.2013；110(27)：11091-6.marzecm，zhangq，goradiaa等人oncogenickinasenpm/alkinducesthroughstat3expressionofimmunosuppressiveproteincd274(pd-l1，b7-h1).proenatlacadsciusa.2008dec30；105(52)：20852-7.mittald，younga，stannardk，yongm，tengmw，allardb等人antimetastaticeffectsofblockingpd-1andtheadenosinea2areceptor.cancerresearch.2014；74(14)：3652-8.ohtaa，gorelike，prasadsj，ronchesef，lukashevd，wongmk等人a2aadenosinereceptorprotectstumorsfromantitumortcells.procnatlacadsciusa.2006；103(35)：131327.raskovalovat，huangx，sitkovskym，zacharialc，jacksonek，gorelike.gsprotein-coupledadenosinereceptorsignalingandlyticfunctionofactivatednkcells.jimmunol.2005；175(7)：4383-91.schadendorfd，hodifs，robertc等人pooledanalysisoflong-termsurvivaldatafromphaseiiandphaseiiitrialsofipilimumabinmetastaticorlocallyadvanced，unresectablemelanoma[abstract].eurcancercongress2013lba24.sicaa.roleoftumour-associatedmacrophagesincancer-relatedinflammation.exponcol.2010；32(3)：153-8.staggj，divisekerau，mclaughlinn，sharkeyj，pommeys，denoyerd等人anti-cd73antibodytherapyinhibitsbreasttumorgrowthandmetastasis.procnatlacadsciusa.2010；107(4)：1547-52.staggj，lois，divisekerau等人anti-erbb-2mabtherapyrequirestypeiandiiinterferonsandsynergizeswithanti-pd-1oranti-cd137mabtherapy.procnatlacadsciusa2011；108：7142-7.stromese，dongh，tamurah等人b7-h1blockadeaugmentsadoptivet-cellimmunotherapyforsquamouscellcarcinoma.cancerres2003；63：6501-5.waickmanat，almea，senaldil，zarekpe，hortonm，powelljd.enhancementoftumorimmunotherapybydeletionofthea2aadenosinereceptor.cancerimmunolimmunother.2012；61(6)：917-26.实施方案i实施方案1.治疗需要其的个体中的癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。实施方案2.实施方案1的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案3.实施方案2的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o、)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。实施方案4.实施方案1-3之一的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案5.实施方案1-4之一的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂或pd-1拮抗剂。实施方案6.实施方案5的方法，其中所述程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂为抗体或小分子。实施方案7.实施方案6的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为抗体。实施方案8.实施方案7的方法，其中所述抗体为阿特朱单抗。实施方案9.实施方案5的方法，其中所述pd-1拮抗剂为抗体或小分子。实施方案10.实施方案1-9中任一项的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量给药。实施方案11.实施方案1-10之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时或顺序给药。实施方案12.实施方案1-11之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。实施方案13.实施方案12的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。实施方案14.实施方案12或13的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。实施方案15.实施方案1-11中任一项的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第一时间点给药，并将所述a2a受体拮抗剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。实施方案16.实施方案15的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或l天内。实施方案17.实施方案15或16的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。实施方案18.实施方案1-17之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量给药。实施方案19.实施方案1-18之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg的量给药。实施方案20.实施方案1-18之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,300mg的量给药。实施方案21.实施方案1-20之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约1,200mg的量给药。实施方案22.实施方案1-21之一的方法，其中所述癌症选自肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌和恶性血液病。实施方案23.治疗需要其的个体中的癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案24.实施方案23的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o、)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。实施方案25.实施方案23或24的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案26.实施方案23-25之一的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案27.实施方案26的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量给药。实施方案28.实施方案26-27之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂同时或顺序给药。实施方案29.实施方案26-18中任一项的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。实施方案30.实施方案29的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。实施方案31.实施方案29或30的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。实施方案32.实施方案26-28之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第一时间点给药，并将所述a2a受体拮抗剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。实施方案33.实施方案32的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。实施方案34.实施方案32或33的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的约8、10或12天内。实施方案35.实施方案23-34之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂以约0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg的量给药。实施方案36.实施方案23-35之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂以约1mg/kg的量给药。实施方案37.实施方案23-35之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,300mg的量给药。实施方案38.实施方案23-37之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂以少于约1,200mg的量给药。实施方案39.实施方案23-38之一的方法，其中所述癌症选自肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌和恶性血液病。实施方案40.活化t细胞的方法，所述方法包括将所述t细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案41.实施方案40的方法，其还包括将所述t细胞与pd-1信号传送途径抑制剂接触。实施方案42.实施方案41的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为抗体或小分子。实施方案43.实施方案40-42之一的方法，其中所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。实施方案44.实施方案40-43之一的方法，其中所述t细胞为腺苷-抑制的t细胞。实施方案45.实施方案40-44之一的方法，其中所述t细胞为cd8t细胞。实施方案46.实施方案45的方法，其中所述cd8t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。实施方案47.实施方案40-42之一的方法，其中所述t细胞为cd4t细胞。实施方案48.实施方案47的方法，其中所述cd4t细胞为cd45ra-阴性cd4t细胞。实施方案49.实施方案40-48之一的方法，其中所述t细胞在个体内。实施方案50.实施方案49的方法，其中所述个体为癌症个体。实施方案51.实施方案50的方法，其中所述癌症个体为抗pd-1难治性个体。实施方案52.抑制细胞的a2a受体活性的方法，所述方法包括将所述细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案53.实施方案52的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案54.实施方案52或53的方法，其中所述接触包括使所述a2a受体拮抗剂结合至所述细胞的a2a受体。实施方案55.实施方案52-54中任一项的方法，其中所述细胞为t细胞。实施方案56.实施方案55的方法，其中所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。实施方案57.实施方案55的方法，其中所述t细胞为cd8t细胞。实施方案58.实施方案57的方法，其中所述cd8t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。实施方案59.实施方案55的方法，其中所述t细胞为cd4t细胞。实施方案60.实施方案59的方法，其中所述cd4t细胞为cd45ra-阴性cd4t细胞。实施方案61.实施方案55-60中任一项的方法，其中所述t细胞在个体内。实施方案62.实施方案61的方法，其中所述个体为癌症个体。实施方案63.实施方案62的方法，其中所述癌症个体为抗pd-1难治性个体。实施方案64.提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。实施方案65.提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案66.实施方案65的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案67.实施方案65或66的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案68.实施方案67的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。实施方案69.实施方案68的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。实施方案70.在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。实施方案71.在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案72.实施方案71的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案73.实施方案71或72的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案74.实施方案73的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。实施方案75.实施方案74的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。实施方案76.减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。实施方案77.减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案78.实施方案77的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案79.实施方案77或78的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案80.实施方案79的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。实施方案81.实施方案80的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。实施方案82.增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传送途径抑制剂。实施方案83.增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案84.实施方案83的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案85.实施方案83或84的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案86.实施方案85的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。实施方案87.实施方案86的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。实施方案88.提高需要其的个体中的总体免疫活化的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案89.实施方案88的方法，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案90.实施方案88或89的方法，其还包括给药治疗有效量的pd-1信号传送途径抑制剂。实施方案91.实施方案90的方法，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为pd-l1拮抗剂。实施方案92.实施方案91的方法，其中所述pd-l1拮抗剂为小分子或抗体。实施方案93.实施方案88-92之一的方法，其中所述方法包括活化所述个体中的cd4t细胞。实施方案94.实施方案93的方法，其中所述cd4t细胞为记忆t细胞。实施方案95.实施方案93的方法，其中所述cd4t细胞为效应t细胞。实施方案96.实施方案88-95之一的方法，其中所述个体中的cd45ra-阴性cd4t细胞的相对量升高。实施方案97.实施方案88-95之一的方法，其中所述个体中的cd4t细胞的相对量升高。实施方案98.实施方案88-95之一的方法，其中所述个体中的记忆t细胞的相对量升高。实施方案99.实施方案88-95之一的方法，其中所述个体中的效应t细胞的相对量升高。实施方案100.实施方案88-95之一的方法，其中所述方法包括提高所述个体中的pd-1阳性细胞的数目。实施方案101.实施方案88-92之一的方法，其中所述方法包括活化所述个体中的cd8t细胞。实施方案102.实施方案101的方法，其中所述个体中的cd8t细胞的相对量升高。实施方案103.实施方案88-102之一的方法，其中tcr重组的相对频率升高。实施方案104.实施方案1、23、64、65、70、71、76、77、82、83或88之一的方法，其中所述个体为抗pd-1难治性个体。实施方案105.实施方案1、26、64、67、76或79之一的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂以约100mgbid的量给药。实施方案106.实施方案105的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂给药连续28天。实施方案107.实施方案1、26、64、67、76、79、105或106之一的方法，其中将所述pd-1信号传送途径抑制剂以约840mg的量给药。实施方案108.实施方案105-107中任一项的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂在第一时间点给药，并将所述pd-1信号传送途径抑制剂在第二时间点给药，其中所述第一时间点在所述第二时间点之前。实施方案109.实施方案108的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的少于约120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2或1天内。实施方案110.实施方案108或109的方法，其中所述第二时间点在自所述第一时间点的约14或28天内。实施方案111.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括活化所述个体中的t细胞。实施方案112.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括抑制所述个体中的a2a受体活性。实施方案113.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括提高个体中的抗肿瘤免疫应答。实施方案114.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括在所述个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量。实施方案115.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括增强所述个体中的抗肿瘤免疫记忆。实施方案116.实施方案1、23、64或65之一的方法，所述方法包括提高所述个体中的总体免疫活化。实施方案117.药物组合物，其包含a2a受体拮抗剂、pd-1信号传送途径抑制剂和药学上可接受的赋形剂。实施方案118.实施方案117的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r1独立地为氢、卤素、-cxa3、-cn、-so2cl、-son1r9、-sov1nr9r10、-nhnh2、-onr9r10、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr9r10、-n(o)m1、-nr9r10、-nh-o-r9、-c(o)r9、-c(o)-or9、-c(o)nr9r10、-or9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r2独立地为氢、卤素、-cxb3、-cn、-so2cl、-son2r11、-sov2nr11r12、-nhnh2、-onr11r12、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr11r12、-n(o)m2、-nr11r12、-nh-o-r11、-c(o)r11、-c(o)-or11、-c(o)nr11r12、-or11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r3独立地为氢、卤素、-cxc3、-cn、-so2cl、-son3r13、-sov3nr13r14、-nhnh2、-onr13r14、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nr13r14、-n(o)m3、-nr13r14、-nh-o-r13、-c(o)r13、-c(o)-or13、-c(o)nr13r14、-or13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；r9、r10、r11、r12、r13和r14独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；xa、xb和xc独立地为-f、-cl、-br或-i；n1、n2和n3独立地为0至4的整数；m1、m2和m3独立地为1至2的整数；并且v1、v2和v3独立地为1至2的整数。实施方案119.实施方案118的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：其中r6、r6.1和r6.2独立地为氢、卤素、＝o、＝s、-cf3、-cn、-ccl3、-cooh、-ch2cooh、-conh2、-oh、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-no2、-nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。实施方案120.实施方案117-119之一的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案121.实施方案117-120之一的药物组合物，其中所述pd-1信号传送途径抑制剂为程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂或pd-1拮抗剂。实施方案122.实施方案121的药物组合物，其中所述程序性死亡配体1(pd-l1)拮抗剂为抗体或小分子。实施方案123.实施方案121的药物组合物，其中所述pd-l1拮抗剂为抗体。实施方案124.实施方案122或123的药物组合物，其中所述抗体为阿特朱单抗。实施方案125.实施方案121-124之一的药物组合物，其中所述pd-1拮抗剂为抗体或小分子。实施方案126.实施方案117-125之一的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂和所述pd-1信号传送途径抑制剂以组合协同量存在，其中所述组合协同量为有效治疗需要其的个体中的癌症的量。实施方案ii实施方案1.检测哺乳动物个体的b细胞或t细胞中的磷酸化camp应答元件结合蛋白(pcreb)的方法，所述方法包括：(i)获得来自哺乳动物个体的血液样品；(ii)将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触；(iii)将所述血液样品与pcreb检测剂和血细胞检测剂接触，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂，从而形成t细胞检测剂络合物或b细胞检测剂络合物；以及(iv)检测所述t细胞检测剂络合物或所述b细胞检测络合物，从而检测t细胞或b细胞中的所述pcreb。实施方案2.实施方案1的方法，其中所述腺苷受体激动剂包括腺苷、5′-n-乙基甲酰胺基腺苷(neca)或其类似物。实施方案3.实施方案1或2中任一项的方法，其中所述pcreb检测剂包括针对pcreb的抗体。实施方案4.实施方案1-3中任一项的方法，其中所述b细胞检测剂包括针对cd19的抗体和/或针对cd20的抗体。实施方案5.实施方案1-4中任一项的方法，其中所述t细胞检测剂包括针对cd3、cd4的抗体和/或针对cd8的抗体。实施方案6.实施方案1-5中任一项的方法，其还包括在将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触后且在将所述血液样品与pcreb检测剂接触前，将所述血液样品与固定剂和细胞通透化剂接触。实施方案7.实施方案1-6中任一项的方法，其还包括将所述血液样品与凋亡细胞检测剂接触。实施方案8.实施方案7的方法，其中所述凋亡细胞检测剂包含针对cparp的抗体。实施方案9.实施方案1-8中任一项的方法，其还包括在获得所述血液样品前，向所述哺乳动物个体给药腺苷受体拮抗剂。实施方案10.实施方案9的方法，其中所述腺苷受体拮抗剂包括a2a受体拮抗剂或a2b受体拮抗剂。实施方案11.实施方案1-10的方法，其还包括在获得所述血液样品前，向所述哺乳动物个体给药抗癌剂。实施方案12.实施方案11的方法、其中所述抗癌剂包括pd-l1拮抗剂。实施方案13.实施方案12的方法，其中所述pd-l1拮抗剂包括阿特朱单抗。实施方案14.实施方案1-13中任一项的方法，其还包括将所述血液样品与细胞亚群检测剂接触。实施方案15.实施方案14的方法，其中所述细胞亚群检测剂包括稚细胞检测剂、记忆细胞检测剂或效应细胞检测剂。实施方案16.实施方案14的方法，其中所述细胞亚群检测剂包括针对cd27的抗体或针对cd45ra的抗体。实施方案17.实施方案1-16中任一项的方法，其中所述血液样品收集自循环血液。实施方案18.实施方案1-16中任一项的方法，其中所述血液样品包括瘤内样品。实施方案19.治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包括：(i)由患有癌症的个体获得血液样品；(ii)检测所述样品中由腺苷受体激动剂诱导的pcreb水平；(iii)向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂。实施方案20.实施方案19的方法，其中所述检测所述样品中诱导的所述pcreb水平包括：(a)将所述血液样品与腺苷受体激动剂接触；以及(b)将所述血液样品与pcreb检测剂和血细胞检测剂接触，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂。实施方案21.实施方案20的方法，其中所述pcreb检测剂包括针对pcreb的抗体。实施方案22.实施方案20的方法，其中所述b细胞检测剂包括针对cd19和/或针对cd20的抗体。实施方案23.实施方案20的方法，其中所述t细胞检测剂包括针对cd3、cd4的抗体和/或针对cd8的抗体。实施方案24.实施方案20-23的方法，其中所述检测所述个体中诱导的所述pcreb水平包括在所述向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂前测量b细胞或t细胞中的pcreb水平。实施方案25.实施方案24的方法，其还包括：(iv)在所述向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂后检测所述样品中诱导的pcreb水平。实施方案26.实施方案25的方法，其中所述检测所述样品中诱导的pcreb水平包括在所述向所述个体给药有效量的腺苷受体拮抗剂后，测量b细胞或t细胞中诱导的pcreb水平。实施方案27.实施方案26的方法，其还包括基于所述b细胞中诱导的pcreb水平提高腺苷受体拮抗剂的剂量。实施方案28.透化血细胞，其包含pcreb检测剂和血细胞检测剂，其中所述血细胞检测剂包括b细胞检测剂或t细胞检测剂，并且所述透化血细胞包括透化b细胞或透化t细胞。实施方案29.实施方案28的透化血细胞，其还包含凋亡细胞检测剂。实施方案30.实施方案29的透化血细胞，其中所述凋亡细胞检测剂包含针对cparp的抗体。实施方案31.实施方案28的透化血细胞，其还包含成熟细胞检测剂。实施方案32.实施方案31的透化血细胞，其中所述成熟细胞检测剂包含针对cd27的抗体或针对cd45ra的抗体。实施方案33.容器，其包含腺苷受体激动剂与实施方案28的透化细胞的组合。实施方案34.流式细胞仪，其包含实施方案28的透化血细胞。实施方案iii实施方案1.治疗需要其的个体中的癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：和治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案2.实施方案1的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述阿特朱单抗以组合协同量给药。实施方案3.实施方案1或2的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg给药。实施方案4.实施方案1-3之一的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂每天两次(bid)给药。实施方案5.实施方案1-4之一的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg给药。实施方案6.实施方案1-5之一的方法，其中将所述阿特朱单抗每两周一次(q2w)给药。实施方案7.实施方案1-4或6之一的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg给药。实施方案8.实施方案1-7之一的方法，其中将所述阿特朱单抗每三周一次(q3w)给药。实施方案9.实施方案1-8之一的方法，其中所述癌症为结肠癌、肺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、前列腺癌、膀胱癌或肾癌。实施方案10.实施方案1-9之一的方法，其中所述癌症为结肠癌。实施方案11.实施方案1-9之一的方法，其中所述癌症为肺癌。实施方案12.药物组合物，其包含下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：和药学上可接受的赋形剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg存在。实施方案13.实施方案12的药物组合物，其还包含阿特朱单抗。实施方案14.实施方案13的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂和所述阿特朱单抗以组合协同量存在。实施方案15.实施方案13-14之一的药物组合物，其中所述阿特朱单抗以840mg存在。实施方案16.实施方案13-14之一的药物组合物，其中所述阿特朱单抗以1200mg存在。实施方案17.实施方案12-16之一的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。实施方案18.药物组合物，其包含下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：阿特朱单抗和药学上可接受的赋形剂。实施方案19.实施方案18的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂和所述阿特朱单抗以组合协同量存在。实施方案20.实施方案18或19的药物组合物，其中所述a2a受体拮抗剂以100mg存在。实施方案21.实施方案18-20中任一项的药物组合物，其中所述阿特朱单抗以840mg存在。实施方案22.实施方案18-20中任一项的药物组合物，其中所述阿特朱单抗以1200mg存在。实施方案23.实施方案18-22中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。实施方案24.治疗需要其的个体中的癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的下式的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂：其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。实施方案25.实施方案24的方法，其中所述癌症为结肠癌、肺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、前列腺癌、膀胱癌或肾癌。实施方案26.实施方案24或25的方法，其中所述癌症为结肠癌。实施方案27.实施方案24或25的方法，其中所述癌症为肺癌。实施方案28.实施方案24-27中任一项的方法，其中所述方法还包括向所述个体给药治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案29.实施方案28的方法，其中将所述a2a受体拮抗剂和所述阿特朱单抗以组合协同量给药。实施方案30.实施方案28或29的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg给药。实施方案31.实施方案28-30之一的方法，其中将所述阿特朱单抗每两周一次(q2w)给药。实施方案32.实施方案28或31的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg给药。实施方案33.实施方案28-32中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗每三周一次(q3w)给药。实施方案34.活化t细胞的方法，所述方法包括将所述t细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案35.实施方案34的方法，其中所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。实施方案36.实施方案34或35的方法，其中所述t细胞为腺苷-抑制的t细胞。实施方案37.实施方案34或35的方法，其中所述t细胞为cd8t细胞。实施方案38.实施方案37的方法，其中所述cd8t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。实施方案39.实施方案34-38中任一项的方法，其中所述t细胞在个体内。实施方案40.抑制细胞的a2a受体活性的方法，所述方法包括将所述细胞与a2a受体拮抗剂接触，其中所述a2a受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案41.实施方案40的方法，其中所述接触包括使所述a2a受体拮抗剂结合至所述细胞的a2a受体。实施方案42.实施方案40-41中任一项的方法，其中所述细胞为t细胞。实施方案43.实施方案42的方法，其中所述t细胞为效应t细胞或自然杀伤细胞。实施方案44.实施方案42的方法，其中所述t细胞为cd45ra-阴性cd8t细胞。实施方案45.实施方案42-44中任一项的方法，其中所述t细胞在个体内。实施方案46.实施方案45的方法，其中所述个体为癌症个体。实施方案47.实施方案46的方法，其中所述癌症个体为抗pd-1难治性个体。实施方案48.提高需要其的个体中的抗肿瘤免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案49.实施方案48的方法，其还包括给药治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案50.实施方案48或49的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。实施方案51.实施方案48-50中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg每两周一次(q2w)给药。实施方案52.实施方案48-50中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg每三周一次(q3w)给药。实施方案53.在需要其的个体中相对于调节性t细胞的量提高cd8-阳性细胞的量的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案54.实施方案53的方法，其还包括给药治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案55.实施方案53或54的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。实施方案56.实施方案53-55中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg每两周一次(q2w)给药。实施方案57.实施方案53-55中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg每三周一次(q3w)给药。实施方案58.减小需要其的个体中的肿瘤体积的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案59.实施方案58的方法，其还包括给药治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案60.实施方案58或59的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。实施方案61.实施方案58-60中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg每两周一次(q2w)给药。实施方案62.实施方案58-60中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg每三周一次(q3w)给药。实施方案63.增强需要其的个体中的抗肿瘤免疫记忆的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂，其中所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂为下式的化合物：实施方案64.实施方案63的方法，其还包括给药治疗有效量的阿特朱单抗。实施方案65.实施方案63或64的方法，其中将所述腺苷-a2a(a2a)受体拮抗剂以100mg每天两次(bid)给药。实施方案66.实施方案63-65中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以840mg每两周一次(q2w)给药。实施方案67.实施方案63-65中任一项的方法，其中将所述阿特朱单抗以1200mg每三周一次(q3w)给药。当前第1页12当前第1页12