一种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维及其制备方法与流程

技术领域

本发明属于材料学领域，涉及一种药物缓控释纳米材料，具体来说是一种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维及其制备方法。

背景技术：

高压静电纺丝技术（电纺）是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景。

电纺聚合物功能纳米纤维一般以成纤聚合物为基材，通过加入活性成分而赋予纳米纤维功能，并充分利用电纺纳米纤维膜的独特性能而充分发挥活性成分的效用。这些独特的性能包括纤维直径小、纤维表面积巨大、纤维呈三维网状多孔结构、孔隙率高、纤维具有纳米尺度范围的直径却同时具有宏观范围的长度等。在生物医药领域，一般将药物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作为纺丝液，通过普通电纺过程的快速干燥和成型，获得药物均匀分布在整个纳米纤维的载药纳米纤维。绝大部分载药纳米纤维都是该类药物均匀分布的、结构单一的纳米纤维，通过聚合物基材的理化性能和纳米纤维膜的特点而获得所需要的药物缓控释性能。

随着电纺技术的发展，人们逐渐认识到在所有的“top-down”纳米制造技术中，电纺技术的最优势特点是可以通过宏观层次纺丝头结构的设计，单步有效地制备具有相应微观结构特征的纳米纤维，如通过内外两层套管结构纺丝头制备芯鞘结构纳米纤维（DG Yu，LM Zhu，C Branford-White，JH Yang，X Wang， Y Li， W Qian. Solid dispersions in the form of electrospun core-sheath nanofibers. International Journal of Nanomedicine， 2011， 6: 3271-3280.）、通过并排两根毛细管为纺丝头制备并列结构纳米纤维（Jalani G， Jung CW， Lee JS， Lim DW.Fabrication and characterization of anisotropic nanofiber scaffolds for advanced drug delivery systems. International journal of nanomedicine，2014， 9(Suppl 1)， 33.）。目前虽有少量通过同轴电纺和并列电纺调控药物在纳米纤维中的分布，以获得所需药物控释性能的电纺芯鞘纳米纤维和乔纳斯纳米纤维，但是还没有发现应用芯鞘纳米的结构特点和成分调控以获得药物二级脉冲控释的相关报道。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维及其制备方法，所述的这种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维及其制备方法要解决现有技术中的纳米纤维不能有效控制药物二级脉冲控释的技术问题。

本发明提供了一种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维，包括一个内芯部和一个外鞘部，所述的外鞘部包裹所述的内芯部，所述的内芯部和所述的外鞘部沿长度方向延伸，所述的内芯部由药物和聚合物药用辅料构成，所述的聚合物药用辅料在酸性条件下不溶，在中性和碱性条件下能够溶解，所述的药物和聚合物药用辅料的质量比为1：6~10；所述的外鞘部由药物和易溶于水的药用辅料构成，所述的药物和易溶于水的药用辅料的质量比为1：7~15。

进一步的，所述的药物和聚合物药用辅料的质量比为1：7；所述的药物和易溶于水的药用辅料的质量比为1：9。

进一步的，所述的药物为用于疾病治疗的小分子化学合成药物，或者为中药活性成分。

进一步的，所述的药物为布洛芬，所述的易溶于水的药用辅料为聚乙烯吡咯烷酮K60，所述的聚合物药用辅料为成纤聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

本发明还提供了上述的一种具有药物二级脉冲释放功能的纳米纤维的制备方法，包括如下步骤：

1)采用第一有机溶剂，将用于内芯部的聚合物药用辅料和药物调配成共溶溶液，作为内芯部的工作流体；

2)采用第二有机溶剂，将用于外鞘部的易溶于水的药用辅料和药物调配成共溶溶液，作为外鞘部的工作流体；

3)将内芯部的工作流体装入第一注射器，所述的第一注射器安装在第一注射泵上；

4)将外鞘部的工作流体装入第二注射器，所述的第二注射器安装在第二注射泵上；

5)将第一注射器和第二注射器分别和一个同轴纺丝头的两个入口连接；

6)采用一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的同轴纺丝头连接；

7)通过两台注射泵分别控制芯鞘溶液注入同轴纺丝头的速率，开启高压发生器，在高压静电的作用下，以同轴纺丝头出口为模版，通过接地接收平板收集纳米纤维，制备出药物二级脉冲释放纳米纤维。

进一步的，所述的第一有机溶剂为无水乙醇与二氯甲烷组成的混合溶剂，无水乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1，所述的第二有机溶剂为无水乙醇。

本发明的纳米纤维具有芯鞘结构特征，通过纳米纤维鞘部和芯部采用不同溶解性能的聚合物基材，在结构的支撑下，能够调控所载的药物通过二级脉冲方式释放。纤维鞘部药用辅料是易溶于水的，在接触到溶出液后，能够快速脉冲释放出其中所含的部分药物；芯部聚合物辅料在酸性条件下不溶，在中性和碱性条件下能够快速溶解，释放出其中所装载的药物活性成分。因此经过口服后，能够快速脉冲释放出其中所装载的另一部分药物，实现药物的二级脉冲释放模式。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明通过同轴电纺工艺制备，药物在初期脉冲快速释放一次后，经过一定时间的无药物释放阶段，药物进行第二次快速脉冲释放。本发明的制备工艺简单，单步有效、制备的纳米纤维芯鞘结构清晰、而且纳米直径小、线性好、直径分布均匀、纤维表面光滑。本发明的芯鞘结构纳米纤维的思路能够为众多药物的二级脉冲控释提供实施方法，通过将纳米纤维膜剪切成薄片，可以直接开发出药物的经口给药系统，提供安全有效的药物控释方式。

附图说明

图1为本发明的药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的同轴电纺制备过程泰勒锥拍摄图。

图2 为本发明采用的同轴电纺制备工艺示意图。

图3为本发明的药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的扫描电子显微镜图。

图4为本发明的药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的透射电子显微镜图。

图5为本发明的药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的结构示意图。

图6为本发明的药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的药物体外二级脉冲控释图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于解释本发明而不是用于限制本发明。凡采用与本发明相同或相似的方法，或做出的等价修改，均应落入本发明保护范围。

实施例1：同轴电纺工艺实施和芯鞘纳米纤维的制备

将1克药物布洛芬和7克聚乙烯吡咯烷酮K60共溶于100 ml 的无水乙醇中，配制成鞘部工作流体。

将1克药物布洛芬和9克成纤聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯共溶于100 ml 的无水乙醇与二氯甲烷混合溶剂中（体积比1:1)，配制成芯部工作流体。

将上述工作流体分别装入内芯部和外鞘部工作流体的注射器中，安装到相应注射泵上，并分别连接到同轴纺丝头的两个入口中，接通高压纺丝头和高压静电发生器。

通过两台注射泵分别控制芯鞘溶液注入同轴纺丝头的速率，芯鞘流速分别为1.1和1.2 mL/h，纤维接收板离同轴喷丝口距离为15 cm，环境温度为 (23±1) ℃，环境湿度为57±4%。在上述工况下，开启高压发生器，电压15 kV，对电纺过程进行原位放大拍摄，结果如图1所示，从同轴纺丝头出来两股流体形成一个复合泰勒锥体，锥体的顶端发出一个直线射流，开始高压静电纺过程。

本发明制备芯鞘纳米纤维采用的同轴电纺装置的示意图如图2所示，包括高压发生器1；第一注射泵2、第二注射泵3、同轴纺丝头4、纤维接收板5、硅胶软管6、第一注射器7、第二注射器8组成，第一注射器7安装在所述的第一注射泵2上，所述第一注射器7通过所述的硅胶软管6和所述的同轴纺丝头4的一个入口连接，所述的第二注射器8安装在第二注射泵3上，所述第二注射器8和所述的同轴纺丝头4 另外一个入口连接，所述的高压发生器1和所述的同轴纺丝头4连接，所述的同轴纺丝头4下端设置有一个纤维接收板5。

上述的高压发生器1；第一注射泵2、第二注射泵3、同轴纺丝头4、纤维接收板5、硅胶软管6、第一注射器7、第二注射器8均通过市场购买获得。

实施例2：药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的结构和形貌表征

采用场扫描电镜（FESEM）对实施例1所制备纤维进行表面喷金后观察，结果如图3所示。所制备的纤维呈现良好的线性状态、没有串珠结构发生、纤维表面光滑、纤维堆积均匀。直径为 640±90 nm，分布比较均匀，直径分布比较集中。

采用高分辨投射电子显微镜（TEM）对所制备纤维内部结构进行观察，结果如图4所示，芯鞘纳米纤维的内外双层结构清晰，纤维的内部结构如图5所示，药物33在纤维的外鞘部11聚乙烯吡咯烷酮K60和内芯部22羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中均匀分布。

实施例3：药物二级脉冲释放芯鞘纳米纤维的药物控释功能分析

按中国药典2015版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪进行对上述所得的载药纳米纤维进行体外溶出试验。控制转速50rpm，温度为37±0.1℃。在前2h内采用不加酶的人工胃液900mL为溶出介质，后面采用不加酶的人工肠液（pH6.8的磷酸盐缓冲溶液）900mL为溶出介质，考察纳米纤维的药物体外控释性能。按预定时间取样5mL，0.22 µm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λ=257 nm处，采用紫外可见分光光度计进行紫外测定，计算药物布洛芬的溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果如图6所示，从图中可以看出，药物呈现明显的二级脉冲释放效果。由于外鞘部聚乙烯吡咯烷酮K60的聚合物基材易溶于水，在纳米纤维接触人工胃液后，马上脉冲释放第一级的全部药物。在随后的2个小时中，外鞘部消失，由于内芯部聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯不溶于酸，所以其内部所载的布洛芬释放很少。当转入中性的人工肠液之后，由于聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的快速溶解，药物获得第二级的脉冲释放效果。这种药物控释效果不仅仅可以降低药物毒副作用、延长药物治疗效果、减少给药次数并提高生物利用度，而且可以为许多特殊疾病（如许多心血管疾病高血压、缺血性心脏病、心绞痛等具有明显的昼夜节律性疾病，一些夜发性和晨发性疾病）提供一种临睡前服药而凌晨释药的脉冲制剂，用以该类疾病的预防与治疗。

实施例4：中药活性成分阿魏酸的二级脉冲释放芯鞘纳米纤维

按照实施例子1的纺丝液调配方法和实施工艺条件，制备阿魏酸的二级脉冲释放芯鞘纳米纤维，按照实施例3进行药物体外溶出实验，检测纤维对药物的控释性能，结果表明，药物阿魏酸的体外释放具有明显的二级脉冲控释特点。