聚合物包覆纳米药物制备装置与制备方法与流程

本发明涉及纳米药物的制备，尤其是涉及一种利用微米级中空多孔纤维丝束结晶器的聚合物包覆纳米药物制备装置与制备方法。

背景技术：

近年来，随着纳米科技的不断发展，基于纳米技术研发而成的纳米药物制剂的独特性质也逐渐被研究者所了解，如被动靶向性，增强渗透滞留效应等。然而直接使用纳米药物晶体因为各种原因而很难被直接应用于实际治疗中，常在未到达人体有效部位前就被体内免疫系统中的巨噬细胞识别吞没而失效。使用可降解的聚合物(如PLGA，PEG等)对纳米颗粒包覆制成的聚合物纳米载药颗粒有着诸多优势：如可提高药物有效性，控制释放时间，延长药物生物半衰期，更易穿过细胞膜等。因此如何能将药物纳米化，并对其表面进行包覆修饰成为一个急需解决的热门研究问题。现阶段，很多研究者从各个领域采取了不同方法对纳米药物进行制备与聚合物包覆。如Azad等([1]Azad M,Arteaga C,Abdelmalek B,et al.Spray drying of drug-swellable dispersant suspensions for preparation of fast-dissolving,high drug-loaded,surfactant-free nanocomposites.Drug Development and Industrial Pharmacy,2015,41(10):1-15)首先使用湿法纳米球磨机将药物灰黄霉素(Griseofulvin)制备成纳米悬浊液，随后加入聚合物与表面活性剂，利用喷雾干燥技术将纳米药物悬浊液包覆干燥成为聚合物纳米复合颗粒；li等([2]Li J,Hwang I C,Chen X,et al.Effects of chitosan coating on curcumin loaded nano-emulsion:Study on stability and invitrodigestibility.Food Hydrocolloids,2016,60:138-147)利用O/W纳米乳化法，先将药物分散在油相体系中，再将其滴入壳聚糖的乙酸溶液中并使用超声进行乳化，制备成聚合物包覆的纳米颗粒悬浊液；Paisana等([3]Paisana M C,Müllers K C,Wahl M A,et al.Production and Stabilization of Olanzapine Nanoparticles by Rapid Expansion of Supercritical Solutions(RESS).Journal of Supercritical Fluids the,2015,109(1):124-13)利用超临界快速膨胀法(RESS)在高温高压下使用超临界CO₂制备纳米药物颗粒。但是这些包覆方法都存在一些问题。基于O/W的纳米乳化法容易在制备过程中由于纳米颗粒的独特性质(高比表面能，强烈范德华力)而在溶液中产生软团聚现象，生产的聚合物包覆住多个纳米颗粒而造成的硬团聚无法被分开；超临界CO₂技术则因聚合物或药物颗粒的低溶解度使得药物的大规模生产受到限制；喷雾干燥技术需要高温等高能耗条件，且对制备的纳米粒径有限制，很难制备出小于10nm的颗粒；且现阶段绝大多数的制备方法都是批次生产(batch process)，导致生产效率低下，每一批次的质量参差不齐，难以在实际应用进行有效调控。因此如何能够连续性的生产出粒度可控，反应条件温和并且质量稳定的聚合物包覆纳米药物颗粒成为目前研究的重点和难点。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种利用微米级中空多孔纤维丝束结晶器的聚合物包覆纳米药物制备装置。

本发明的另一目的在于提供一种聚合物包覆纳米药物的制备方法。

所述聚合物包覆纳米药物制备装置设有分溶剂瓶、第1蠕动泵、纤维丝束结晶器、溶解药物瓶、第2蠕动泵和真空过滤系统；所述纤维丝束结晶器设有外管和内管，内管设在外管内，分溶剂瓶与第1蠕动泵的入口连接，第1蠕动泵的出口与纤维丝束结晶器的内管入口连接，纤维丝束结晶器的内管出口封堵，溶解药物瓶与第2蠕动泵的入口连接，第2蠕动泵的出口与纤维丝束结晶器的外管入口连接，纤维丝束结晶器的外管出口接真空过滤系统；所述纤维丝束结晶器的内管由中空多孔纤维丝束组成。

所述第1蠕动泵的出口与纤维丝束结晶器的内管入口之间可设第1压力计，所述第2蠕动泵的出口与纤维丝束结晶器的外管入口之间可设第2压力计；单根中空多孔纤维丝的孔隙率可为80％。

所述聚合物包覆纳米药物的制备方法，采用所述聚合物包覆纳米药物制备装置，所述制备方法包括以下步骤：

1)制备纤维丝束结晶器：将单捆中空多孔纤维丝裁剪，将其装入套管内，构成纤维丝束，封闭纤维丝束结晶器的内管出口，以阻止流体从纤维丝束结晶器的内管出口流出；

在步骤1)中，所述单捆中空多孔纤维丝可采用30根PDVF中空多孔纤维丝，单根PDVF中空多孔纤维丝的长度可为20cm，内径可为600μm，内壁的孔隙率可为80％，孔径可为500nm(参数可调以适应纳米药物的可控合成)；所述套管可采用PP套管，套管的内径可为3cm。

2)纳米药物的制备与聚合物包覆：在分溶剂瓶中装入分溶剂，由第1蠕动泵将分溶剂送入纤维丝束结晶器的内管入口，由于纤维丝束结晶器的内管出口被封堵，使得分溶剂由纤维丝束结晶器的内管中的纤维丝束的内壁小孔处往外挤出；纤维丝束结晶器的外管在同一时间由第2蠕动泵引入溶解药物瓶中的溶解药物和聚合物的丙酮溶液，纤维丝束结晶器的内管往外挤出的分溶剂在纤维丝束结晶器的外管的大量小孔所创造出的微混合环境中与外管处药物溶液均匀混合，因为分溶剂能有效降低溶解药物和聚合物的丙酮溶液中的溶质溶解度，使得药物从丙酮溶液中先析出为纳米药物晶体，而后聚合物由于异质成核而析出并包覆在纳米药物晶体上，实现纳米药物的制备与聚合物包覆；

在步骤2)中，所述分溶剂可采用去离子水；所述由第1蠕动泵将分溶剂送入纤维丝束结晶器的内管入口的速度可为5ml/min；所述纤维丝束结晶器的外管在同一时间由第2蠕动泵引入溶解药物瓶中的溶解药物和聚合物的丙酮溶液的速度可为5ml/min；所述药物可采用灰黄霉素(Griseofulvin)，所述聚合物可采用丙烯酸树脂(Eudragit)；纤维丝束结晶器的结构参数和反应条件都可以精确控制纳米药物颗粒的粒径大小与包覆层厚度。

3)后处理：聚合物包覆的纳米药物晶体与过量的溶解药物和聚合物的丙酮溶液与分溶剂由纤维丝束结晶器的外管出口被排出，进入真空过滤系统进行产物收集，收集到的纳米滤饼经过超声过滤后进行真空干燥，即得聚合物包覆纳米药物。

在步骤3)中，所述真空过滤系统可采用纳米滤膜，所述纳米滤膜可采用PVDF滤纸，所述PVDF滤纸可采用Millipore 220nm的PVDF滤纸GVWP04700；所述超声过滤的时间可为20min。

与现有的聚合物包覆纳米药物制备装置和制备方法相比，本发明具有以下突出优点：

1)精确控制纳米药物的粒径与聚合物包覆层厚度：微米级中空纤维丝束因其特殊构造性质可提供利于结晶需要的微环境。其中多孔纤维丝的细孔(大于80％孔隙率)造成大量引入点可为分溶剂的通过与有机溶液的混合提供均匀的径向混合区域。对于分溶剂引导的沉淀过程，两流体之间的快速混合过程影响着沉淀区域的局部过饱和度，而高效精确的混合过程可以导致爆炸性成核并令晶体成核后均匀生长，从而达到精确控制纳米晶体粒径与包覆层厚度(10nm)的目的。

2)本发明采用的纤维丝束结晶器是一种连续型结晶器，纤维丝束结晶器内部反应为连续型反应过程，相比批次生产而言，可及时通过调控反应参数一体化生产粒径可控的聚合物纳米药物晶体，有利于增加产率与控制产品质量，可有效消除批次间条件差异而导致的产品质量不稳定等问题。

3)易于放大生产：本发明的纤维丝束结晶器由于内部的纤维丝束的特殊结构，可以通过简单地增加内部丝束数量来达到放大生产的目的。

附图说明

图1是本发明所述聚合物包覆纳米药物制备装置实施例的单根中空多孔纤维丝结构示意图。

图2是本发明所述聚合物包覆纳米药物制备装置实施例的纤维丝束结晶器结构示意图。

图3是本发明所述聚合物包覆纳米药物制备装置实施例的结构示意图。

具体实施方式

以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。

参见图1～3，所述聚合物包覆纳米药物制备装置实施例设有分溶剂瓶1、第1蠕动泵2、纤维丝束结晶器、溶解药物瓶4、第2蠕动泵5和真空过滤系统6；所述纤维丝束结晶器设有外管301和内管302，内管302设在外管301内；分溶剂瓶1与第1蠕动泵2的入口连接，第1蠕动泵2的出口与纤维丝束结晶器的内管入口31连接，纤维丝束结晶器的内管出口32封堵，溶解药物瓶4与第2蠕动泵5的入口连接，第2蠕动泵5的出口与纤维丝束结晶器的外管入口33连接，纤维丝束结晶器的外管出口34接真空过滤系统6；所述纤维丝束结晶器的内管302由中空多孔纤维丝束组成。所述第1蠕动泵2的出口与纤维丝束结晶器的内管入口31之间可设第1压力计7，所述第2蠕动泵5的出口与纤维丝束结晶器的外管入口33之间可设第2压力计8；单根中空多孔纤维丝的孔隙率可为80％。

以下给出所述聚合物包覆纳米药物的制备方法，采用所述聚合物包覆纳米药物制备装置，所述制备方法包括以下步骤：

1)制备纤维丝束结晶器：将单捆中空多孔纤维丝束裁剪，将其装入套管内，构成纤维丝束，封闭纤维丝束结晶器的内管出口，以阻止流体从纤维丝束结晶器的内管出口流出；所述单捆中空多孔纤维丝束采用30根PDVF中空多孔纤维丝，单根PDVF中空多孔纤维丝的长度为20cm，内径为600μm，内壁的孔隙率为80％，孔径为500nm(参数可调以适应纳米药物的可控合成)；所述套管采用PP套管，套管的内径为3cm。

2)纳米药物的制备与聚合物包覆：在分溶剂瓶中装入去离子水，由第1蠕动泵将分溶剂送入纤维丝束结晶器的内管入口，由于纤维丝束结晶器的内管出口被封堵，使得去离子水由纤维丝束结晶器的内管中的纤维丝束的内壁小孔处往外挤出；纤维丝束结晶器的外管在同一时间由第2蠕动泵引入溶解药物瓶中的溶解药物和聚合物的丙酮溶液，纤维丝束结晶器的内管往外挤出的去离子水在纤维丝束结晶器的外管的大量小孔所形成的微混合环境中与外管处药物溶液均匀混合，因为去离子水能有效降低溶解药物和聚合物的丙酮溶液中的溶质溶解度，使得药物从丙酮溶液中先析出为纳米药物晶体，而后聚合物由于异质成核而析出并包覆在纳米药物晶体上，实现纳米药物的制备与聚合物包覆；所述由第1蠕动泵将去离子水送入纤维丝束结晶器的内管入口的速度为5ml/min；所述纤维丝束结晶器的外管在同一时间由第2蠕动泵引入溶解药物瓶中的溶解药物和聚合物的丙酮溶液的速度可为5ml/min；所述药物采用灰黄霉素(Griseofulvin)，所述聚合物采用丙烯酸树脂(Eudragit)；纤维丝束结晶器的结构参数和反应条件都可以精确控制纳米药物颗粒的粒径大小与包覆层厚度。

3)后处理：聚合物包覆的纳米药物晶体与过量的溶解药物和聚合物的丙酮溶液与去离子水由纤维丝束结晶器的外管出口被排出，进入真空过滤系统进行产物收集，收集到的纳米滤饼经过超声过滤后进行真空干燥，即得聚合物包覆纳米药物；所述真空过滤系统采用纳米滤膜，所述纳米滤膜为Miliopore 220nm的PVDF滤纸GVWP04700；所述超声过滤的时间为20min。