控制释放的骨骼肌松弛药物剂型的制备的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求于2008年6月20日提交的美国临时申请系列号61/074,464的优先权益，出于所有目的将其披露的内容通过引用以其全文结合在此。发明背景对用于适应症(比如心血管疾病类、慢性疼痛、肌肉痉挛的缓解、以及特别是在老年人中相关联的症状)的控制释放的剂型进行研发以及商品化的一个主要目标是递送这种药物使得保持该药物处于治疗学上有效浓度经过一个延长的时间段，由此提高患者配合性以及治疗效果，由此降低治疗成本以及副作用二者。许多治疗剂当在吸收部位上或其附近以一种恒定速率可供使用时是最有效的。因此被使得能获得的治疗剂吸收一般产生所希望的血浆浓度，导致最大的疗效以及最小的毒副作用。已经非常努力地致力于研发用于口服应用的基于骨架片的以及基于多微粒胶囊的药物递送系统。授予Colombo等人(转让给JagotecAG)的美国专利号4,839,177广义上提及活性物质的控制释放，这些活性物质包括药剂以及任何类型的将以一种控制的速率释放进入一种水流体的物质。该专利是针对用于控制-速率释放活性物质的一种系统，该系统由一种沉积内芯组成，该沉积内芯包括一种活性物质以及以下的至少一种：(a)一种聚合材料，该聚合材料一经与水接触就具有高度的肿胀，以及一种可胶凝的聚合材料，或(b)一种单一聚合材料(该单一聚合材料具有肿胀以及胶凝化作用特性二者)、以及应用于该沉积内芯上的一种支持平台，其中该支持平台由一种不溶于水的聚合材料组成。两者都授予Zentner等人(转让给Merck&Company)的美国专利号4,851,228和4,968,507提及一种用于控制释放一种药用活性剂的多微粒渗透泵，各渗透泵元件实质上由一种内芯组成，这种内芯包含一种活性剂以及一种控制速率的不溶于水的壁，该不溶于水的壁包括一种半渗透性聚合物以及至少一种pH不敏感的分散遍及该壁的成孔添加剂。授予Jang(转让给TechTradeCorporation)的美国专利号4,590,062以及授予Jang的美国专利号4,882,167是针对一种压制的产品，这种压制的产品包含通过与一种疏水聚合物(如乙基纤维素)与一种蜡、脂肪酸、中性脂类、或它们的组合物的一种基质组合物干混而产生的一种活性。授予Kelleher(转让给Richardson-Vicks)的美国专利号4,996,047是针对一种处于离子交换树脂颗粒的单位剂型的口服药物组合物，这些离子交换树脂颗粒具有结合在其上的一种药理学活性药物，其中这些药物-树脂复合物颗粒已经用一种不透水的扩散阻挡层包被以提供该活性药物的控制释放。授予McClelland等人(转让给Merck&Company)的美国专利号5,120,548是针对一种控制释放药物递送装置，该控制释放药物递送装置包括：一种聚合物的一种组合物(一旦暴露于一种水性的环境就溶胀)、多个控制释放溶胀调节剂、至少一种活性剂、以及围绕该组合物的一种不溶于水的聚合物包衣或围绕该组合物的一种微孔性壁。授予McClelland等人(转让给Merck&Company)的美国专利号5,350,584涉及一种方法，该方法用于生产不含微晶纤维素的多颗粒，这些不含微晶纤维素的多颗粒包括一种药物以及一种带电荷的树脂。所产生的滚圆的珠粒可被用于某些控制释放的剂型。授予Rork等人(转让给Merck&Company)的美国专利号5,366,738是针对一种药物递送装置，用于一种活性剂的控制释放。该药物递送装置包括一种压制的内芯，该压制内芯具有一种活性剂以及一种聚合物(一旦水合就形成凝胶状的微观颗粒)，以及一种不溶于水的、不透水的聚合物包衣(包括一种聚合物以及增塑剂)，该包衣围绕并且粘合到该内芯上。授予Rork等人(转让给Merck&Company)的美国专利号5,582,838涉及一种药物递送装置，用于一种有益剂(beneficialagent)的控制释放。该药物递送装置包括一种压制的内芯，该压制的内芯具有至少两层：至少一层是一种有益剂与一种聚合物的一种混合物(一旦水合就形成微观聚合物凝胶珠粒)；以及至少一个外层，该外层包括一种聚合物，该聚合物一旦水合就形成微观聚合物凝胶珠粒。一种不溶于水的、不透水的包衣被施用到该内芯上，并且该包衣具有孔，这些孔暴露了约5％-75％之间的内芯表面。授予Stella等人(转让给Cydex)的美国专利号5,874,418是针对一种药物组合物，该药物组合物包括一种载体以及一种磺烷基醚-环糊精与一种治疗剂的一种混合物，其中该治疗剂的一个主要部分没有复合到该磺烷基醚-环糊精衍生物上。还描述了延迟的、持续的、或控制释放的配制品，其中该药物内芯是用一种薄膜包衣包被的，该薄膜包衣包括一种成膜剂(fileformingagent)和一种成孔剂。授予Rork等人(转让给Merck&Company)的美国专利号5,882,682是针对一种药物递送方法，该药物递送方法包括以下步骤：制备一种聚合物(一旦水合就形成凝胶状的微观颗粒)、该有益剂和在该内芯的制备中所使用的其他赋形剂的均匀混合物；将这种混合物压制成内芯；用一种不溶于水的、不透水的聚合物的包衣对整个的内芯进行包被，该包衣包括一种聚合物和一种增塑剂；并且形成通过该包衣的孔。授予Zhao(转让给GuilfordPharmaceuticals)的美国专利号5,952,451是针对一种方法，该方法用于制备高分子量的聚(磷酸酯)组合物，该组合物包括一种生物活性物质以及一种聚(磷酸酯)，并且针对由此产生的高分子量的组合物。这样产生的聚合物在延长释放的药物递送系统中是有用的。授予Faour等人(转让给LaboratoriosPhoenixU.S.A.)的美国专利号6,004,582是针对一种多层渗透装置，该多层渗透装置包括：一种压制的内芯，该压制的内芯包括一种第一活性剂与一种渗透剂，一种围绕该内芯并且其中具有一种预成型的通道的半透膜，其中在使用的环境中该膜对于一种流体是可渗透的，而对于该第一活性剂基本上是不可渗透的。该半透膜优选地基本上由醋酸纤维素与聚(乙二醇)组成。该外部的包衣可以包含聚(乙烯吡硌烷酮)和聚(乙二醇)，并且可以进一步包含以下材料：比如HPMC、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、CMC、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及它们的组合。授予Kleinbart等人(Merck&Company)的WO99/18937是针对一种组合物，该组合物包括：一个药用有效量的环苯扎林与磷酸氢钙水合物，其中该片剂在一小时内释放这种活性组分的大部分。授予RonE.S.的WO99/30671是针对一种口服递送的运载体，该运载体包括：一种涉及此方面的颗粒，该颗粒包括一种药用的活性组分以及赋形剂，其中该运载体被配制以提供该药用的活性组分的受控制的递送。该运载体可以进一步包含一种包衣以提供持续的药物递送到该颗粒。授予Faour等人(LaboratoriosPhoenixUSA)的WO98/53802是针对一种多层渗透装置，该多层渗透装置能够将在一种外层中的一种第一活性剂递送进入一个使用环境，并且将在该内芯中的一种第二活性剂递送进入另一个使用环境。在一种内部的半透性膜与一种包含第二活性剂的外部的包衣之间的一种可侵蚀的聚合物包衣包括聚(乙烯基吡硌烷酮)-乙酸乙烯酯)共聚物。在该内芯中的这种活性剂经由一种包含可侵蚀的塞的孔被递送。授予VanLengerich的WO98/18610是针对包含一种活性剂的颗粒，该包含一种活性剂的颗粒提供这种活性成分的控制释放，而基本上没有损坏该基体材料。一种控制释放率的组分被结合进入一种基体以控制来自这些颗粒的胶囊剂的释放率。一种疏水的组分或一种具有高度结合水能力的组分可以被用于延长释放时间。释放特性还可以通过对该胶囊剂进行预包被和/或用一种成膜剂组分对这些颗粒进行包被而控制。授予Oedemoed的WO98/06439(Osteotech)是针对一种组合物，该组合物包含一种包囊入一种基体中的生物活性剂，该基体包括一种聚醚酯共聚物，比如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物。这些聚醚酯共聚物保护该活性剂免于降解并且由此有助于该药物递送。盐酸环苯扎林(一种骨骼肌松弛药)是一种中枢性起作用的药物，它在超张力的状态时作为对抗超相位障碍(hyperphasicdisorder)减少或消除了过度的张力肌活性。是处于一种包衣片剂形式的一种立即释放的环苯扎林组合物。片剂的制备是通过对这种环苯扎林与多种赋形剂(乳糖、淀粉、硬脂酸镁、以及着色剂)进行混合并且压制，然后用一种水溶性的药学上可接受的聚合物溶液(羟丙基纤维素/羟丙基甲基纤维素)包被这种生成的片剂。片剂是以5mg或10mg剂量可供使用的，并且典型地是一天给药三次以产生这种所希望的治疗效果。包含10mg的环苯扎林HCl的IR(立即释放)片剂是一天给药三次以缓解局部产生的骨骼肌痉挛而不干扰肌肉功能。这种每天三次口服给药是患者配合性的一个问题，特别是对于老年人。因此，对于适合于每日一次单一给药的改进释放的骨骼肌松弛药存在一种需求，特别是以15mg及30mg的剂型，以使受试者之间可变性实质上最小化并且改进生命质量，特别是在老年人群体中。此外，重要的是具有一种制造方法，该制造方法可重复的并且一致的产生具有递送特异性的药物代谢动力学特性的药用剂型，并且在现实的世界中运输和存储条件之下执行。不能始终如一地递送满足被批准的规范的产品的一种方法对于商业目的是没有实用性的。超出规范的产品必须被丢弃因为它们不能确保递送经管理机构批准的药物代谢动力学的和稳定性的性能。制造方法典型地包括很多步骤，其中任一项可以影响所产生的产品的药物代谢动力学性能特性。技术实现要素：在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)制备立即释放的(IR)珠粒，这些珠粒包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯；并且b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在其他实施方案中，这种方法进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用一种密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的溶于水的聚合物。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；并且b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这种方法进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用一种密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的溶于水的聚合物。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的溶于水的聚合物，由此形成IR珠粒；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒；并且c)在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下、在大约60℃下使这些ER珠粒固化约4-12小时。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：用一种药物层组合物对约20-25目的惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂(如一种水性的有机溶剂)；使这些包被的惰性颗粒干燥，由此形成药物分层的珠粒；用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物和水；使这些包被的药物分层的珠粒干燥，由此形成IR珠粒；并且用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，本方法是针对一种药物组合物进行制备的方法，该方法包括：用一种大约25wt.％固体含量的药物层组合物对约20-25目的惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林或它的药学上可接受的盐类、溶剂化物类、和/或酯类、以及一种水性有机溶剂；使这些包被的惰性颗粒干燥，由此形成药物分层的珠粒；用一种大约8wt.％-10wt.％固体含量的密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物和水；使这些包被的药物分层的珠粒干燥，由此形成IR珠粒(如、药物载荷：25％w/w)；用一种大约6wt.％固体含量的ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物以及一种任选的增塑剂；使包被的IR珠粒在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下干燥，由此形成ER珠粒；并且可任选地在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下、在大约60℃下使这些分筛的ER珠粒固化长达4小时。附图简要说明本发明将参照附图进行进一步详细说明，其中：图1显示对于盐酸环苯扎林MR(改进释放)胶囊的所推荐的目标释放特征曲线。图2显示一天3次给予1x10mg的剂量以及每日一次给予1x30mg环苯扎林HClMR胶囊后的模拟的第1天血浆水平。图3显示一种环苯扎林HClMR胶囊生产方法的流程图。图4显示在前瞻性PK临床研究中所测试的每日三次给予环苯扎林HCl改进释放(MR)胶囊(30mg)对比Fexeril(环苯扎林HCl立即释放(IR)片剂，10mg)的血浆浓度-时间特征曲线。图5显示对于CMR30mg的真实的以及模拟的体外释放特征曲线(使用来源于临床研究的PK参数获取模拟特征曲线)。图6显示环苯扎林HCl改进释放(MR)胶囊(30mg，在40℃/75％RH下存储在密闭式感应HDPE瓶中)的药物释放特征曲线。本发明的详细说明出于所有的目的，在此引用的所有文件通过引用以其全文结合在此。对任何文件的引用不得被解释为相对于本发明承认它是现有技术。这些术语“药物”、“活性物”、“有活性的药用成分”、等等可以互换地使用。对于一种具体的药物或活性的所有引用在此包括它们的药学上可接受的盐类、溶剂化物类、酯类、异构体类、等等，除非另外明确的表明。在它的不同的实施方案中，本发明是针对制备如在此所述的药物组合物的方法，即用于对骨骼肌松弛药(例如环苯扎林)的口服剂型进行制备的方法。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)制备立即释放的(IR)珠粒，这些珠粒包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯；并且b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这种方法进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用一种密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性的聚合物。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；并且b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这种方法进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用一种密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性的聚合物。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物，由此形成IR珠粒；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这些惰性颗粒具有约20-25目的一种粒度。在另一个实施方案中，在这个药物层组合物中这种药学上可接受的溶剂包括一种水性的有机溶剂。在另一个实施方案中，这种密封包衣组合物进一步包括水作为一种溶剂。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒；并且c)在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下、在大约60℃下使这些ER珠粒固化约4-12小时。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物，由此形成IR珠粒；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在又一个实施方案中，本发明进一步包括使来自步骤c)的这种ER珠粒在具有大约5℃至20℃的一种露点范围的气氛下、在大约60℃以上进行固化。这个固化步骤可以进行约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、或约2小时。在另一个实施方案中，本发明进一步包括在形成这些药物分层的珠粒后的一个干燥步骤。例如，这种包括对一种药物组合物进行制备的方法，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯，以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；(a1)使这些药物分层的珠粒干燥；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物，由此形成IR珠粒；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这个干燥步骤(a1)是在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行的。在另一个实施方案中，本发明进一步包括在形成这些IR珠粒后的一个干燥步骤。例如，这种方法包括对一种药物组合物进行制备，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物，由此形成IR珠粒；(b1)使这些IR珠粒干燥；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。在另一个实施方案中，这个干燥步骤(b1)是在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下被实施的。在另一个实施方案中，本发明进一步包括在形成这些ER珠粒后的一个干燥步骤。例如，这种方法包括对一种药物组合物进行制备，该方法包括：a)用一种药物层组合物对惰性颗粒进行包被，这些药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种药学上可接受的溶剂，由此形成药物分层的珠粒；b)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物，由此形成IR珠粒；并且c)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行；(c1)使这些包被的立即释放的珠粒干燥，由此形成ER珠粒。在一个实施方案中，本发明涉及对一种药物组合物进行制备的一种方法，该方法包括：(a)用一种药物层组合物对约20-25目的惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及一种水性的有机溶剂；b)使这些包被的惰性颗粒干燥，由此形成药物分层的珠粒；c)用一种密封包衣组合物对这些药物分层的珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括一种药学上可接受的水溶性聚合物和水；d)使这些包被的药物分层的珠粒干燥，由此形成IR珠粒；e)用一种ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物；f)在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下、使这些包被的立即释放的珠粒干燥，由此形成ER珠粒。在一个实施方案中，药学上可接受的惰性颗粒首先用一种药物层组合物包被。适合的药学上可接受的颗粒的非限制性实例包括：具有适合的粒度或粒度分布的(如大约20-25目)的糖球或珠粒(如)、纤维素球、二氧化硅球、酸性的缓冲颗粒、碱性的缓冲颗粒、或类似物。在一个实施方案中，这些惰性颗粒是具有约20-25目的一种粒度的糖珠粒(药用空白丸芯(non-pareilseeds))。在另一个实施方案中，这些包含药物的颗粒可以通过进行造粒和碾磨、通过在Granurex40中进行控制的球化作用、或通过造粒和挤出/球化作用而制备，以形成IR球粒。这种药物层组合物包括溶解在或分散在一种水性的有机溶剂中的药物(如环苯扎林和它的药学上可接受的盐类、溶剂化物类、和/或酯类)。非限制性的水性的有机溶剂包含水性的酮类或水性的醇类，例如水性的丙酮。在一个实施方案中，这种水性的有机溶剂是1:1水/丙酮，并且这种药物是盐酸环苯扎林，如溶解至一种固体含量约为25wt.％。在其他的实施方案中，这种药物层组合物进一步包括一种可任选的粘合剂，例如一种药学上可接受的水溶性聚合物，比如聚乙烯吡咯酮(PVP)、羧烷基纤维素类、聚环氧乙烷、多糖类(比如右旋糖酐、玉米淀粉)、纤维素衍生物类(比如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素)。在一个实施方案中，这种药物层组合物包含如在此所述的一种粘合剂。在另一个实施方案中，这种药物层组合物不包含一种粘合剂。这个药物层组合物的包衣重量(即沉积在这些惰性颗粒上的溶解在这种水性的有机溶剂中的固体的重量，表示为在进行包被和干燥后这些珠粒的一种重量增大百分数)可以取决于所希望的药物的剂量而变化，并且其范围可以从大约5wt.％到大约30wt.％，包括约5wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、或约30wt.％。在一个实施方案中，该药物层组合物的包衣重量是大约25wt.％。这种药物层组合物可以通过任何适合的方法而被应用，该方法包含一种连续的或批次型流化床包衣装置，比如由Glatt制造的那些。例如，这种药物层可以在一种装备有一种18英寸底部喷射Wurster插件(如，使用一种“C”型空气分布板，该板在中心具有1.5mm的孔，并且在外围具有2.0mm的孔；或一种“D”型空气分布板，该板在中心具有2.0mm的孔，并且在外围具有3.5mm的孔)的GlattGPCC120上进行。这种流化床包衣装置可以在任何适合的条件下操作，这些适合的条件使得这些药物分层的珠粒在包衣过程中的附聚作用最小化，并且提供了在此所述的包衣重量。例如，距离这个分布板的分区高度可以是大约53mm，范围从大约45mm到大约55mm。在一个实施方案中，距离这个分布板的分区高度可以是大约53±2mm。同样，这种药物层组合物被喷射到这些惰性颗粒上的速率以及工艺用风量(以及其他的操作参数)可以被改进，例如以获取所希望的包衣重量。例如，在一个实施方案中，该喷射速率范围从100g/分钟到大约400g/分钟，并且工艺用风量范围从大约800-1500CFM。在一个实施方案中，这些干燥的药物分层的珠粒然后可以用一种密封包衣组合物包被，例如以改善这些药物分层的珠粒的机械强度。可以使用任何适合的密封包衣组合物，该适合的密封包衣组合物不妨碍在随后的步骤中添加的延长释放包衣的特性。适合的密封包衣组合物包括一种溶解在或分散在水中的药学上可接受的水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括：聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、以及它们的混合物。在一个实施方案中，该水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素(如Clear)。这种密封包衣组合物的固体含量可以是范围从大约2wt.％到大约10wt.％，例如约2wt.％、约3wt.％、约4wt.％、约5wt.％、约6wt.％、约7wt.％、约8wt.％、约9wt.％、或约10wt.％。在一个实施方案中，这种密封包衣组合物的固体含量是大约8wt.％-10wt.％。在另一个实施方案中，这种密封包衣组合物的这种固体含量是大约8wt.％。在一个实施方案中，这个密封包衣步骤可以例如使用如在此所述的一种流化床包衣装置来进行，并且可以在适合的条件下干燥，例如在如在此所述的温度条件下在一种流化床包衣装置中。例如，这个密封包衣组合物可以被应用到一种大约200g/分钟的喷射速率，并且在在范围从大约35℃到大约60℃的生产温度下干燥。在一个实施方案中，这种生产温度是大约42℃。这些生成的密封包被的药物分层的珠粒然后被称为“立即释放”(IR)珠粒，因为一旦溶解或给药这种药物基本上被立即释放。在用该药物层组合物分层以后，使这种生成的药物分层的珠粒干燥以去除该水性有机溶剂。可以使用任何适当的不降解该药物(如环苯扎林或它的药学上可接受的盐类、溶剂化物类、和/或酯类)的干燥条件。例如，可以使这些药物分层的珠粒在该包衣装置中(如，一种流化床包衣装置，比如一种装备有一种Wurster插件的Glatt流化床包衣机)进行干燥。适合的干燥温度是大约50℃，例如在大约45℃到大约55℃的范围内。若希望，在使这些IR珠粒干燥后，可以任选地将其“按尺寸分类”以去除细粉(即、非常细小的颗粒)或附聚物类。例如，可以用14-目和24-目筛来将这些IR珠粒“按尺寸分类”以去除尺寸过小以及过大的颗粒。然后用一种“延长释放”(ER)包衣组合物包被这些IR珠粒，该(ER)包衣组合物包括一种药学上可接受的不溶于水的聚合物。适合的药学上可接受的不溶于水的聚合物的非限制性实例包括：蜡、不溶于水的纤维素衍生物类(如乙基纤维素、纤维素的醚类、纤维素的酯类、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙基纤维素混合的纤维素酯、等等)、具有3000-5600cps或更高的2wt.％的水溶液的一种粘度的高分子量羟丙基甲基纤维素、酰化的多糖类、聚氨酯类、聚乙酸乙烯酯(如来自BASF的KollicoatSR30D)、聚丙烯酸酯以及聚甲基丙烯酸酯聚合物类以及衍生物类、包含丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸甲酯的重复单元的中性共聚物类(比如EudragitNE)、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物类、丙烯酸与具有季铵基团的甲基丙烯酸酯类的不溶于水的共聚物类(比如EudragitRS、RS30D、RL、或RL30D、以及类似物)、以及它们的组合。在这个ER包衣组合物中的不溶于水的聚合物可以被增塑或不增塑。在本发明的另一个实施方案中，这个ER包衣组合物包括一种不溶于水的聚合物和一种增塑剂。适合的增塑剂的非限制性的实例包括：甘油和其酯类(如，乙酰化的甘油单酯类或甘油二酯类，包括可商购获得的9-45)、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、乙酰柠檬酸三丁基酯、乙酰柠檬酸三乙基酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁基酯、柠檬酸三乙酯、甘油三丁酸酯；癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯、壬二酸二丁酯、苯甲酸二丁酯、三氯叔丁醇、聚乙二醇、植物油、富马酸二乙酯、苹果酸二乙酯、草酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二丁基丁酸酯、鲸蜡醇酯类、丙二酸二乙酯、蓖麻油、聚山梨酸酯、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及它们的混合物。该增塑剂可以构成这种ER包衣的大约3wt.％到30wt.％(例如大约3wt.％、约5wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、或约30wt.％)，并且更典型的约10wt.％到25wt.％(相对于不溶于水的聚合物的量值)。该ER包衣组合物可以处于一种溶液的形式(如这种不溶于水的聚合物与可任选的增塑剂在一种适合的药学上可接受的溶剂中)、或处于一种分散体的形式(如这种不溶于水的聚合物和/或可任选的增塑剂在一种适合的药学上可接受的液体中)。在一个实施方案中，这个ER包衣组合物包括乙基纤维素与一种增塑剂(如癸二酸二丁酯)的一种水性分散体。在另一个实施方案中，这个ER包衣组合物包括乙基纤维素(如EthocelPremium标准品10cps)与一种增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯)在丙酮/水中的一种溶液。在一个另外的实施方案中，这种ER包衣包括乙基纤维素与邻苯二甲酸二乙酯在98:2的丙酮:水中的一种溶液。在又一个实施方案中，这种ER包衣包含大约90％乙基纤维素和大约10wt.％邻苯二甲酸二乙酯。在又另一个实施方案中，这个ER包衣组合物包括乙基纤维素与邻苯二甲酸二乙酯在一种丙酮:水混合物中的一种溶液，该混合物包括大约85wt％到98wt.％的丙酮以及15wt.％到2wt.％的水，包括丙酮:水的重量比约88/12、约90/10、约92/8、以及约95/5到大约98/2。在又一个另外的实施方案中，这种ER包衣包括乙基纤维素与邻苯二甲酸二乙酯在约98:2的丙酮:水中的一种溶液。在另一个实施方案中，这个ER包衣组合物包括乙基纤维素在约98:2丙酮中的一种溶液。这个ER包衣组合物的固体含量可以从大约5wt.％到大约10wt.％变化。在一个实施方案中，这个ER包衣组合物的固体含量是大约6wt.％-7wt.％。在又另一个实施方案中，这个ER包衣组合物的固体含量是大约6wt.％。在又另一个实施方案中，这种ER包衣组合物包括乙基纤维素与邻苯二甲酸二乙酯在丙酮:水中的一种溶液，具有大约6wt.％的固体含量。这个ER包衣组合物是通过对如在此所述的一种药学上可接受的不溶于水的聚合物(如乙基纤维素)、任选地一种如在此所述的增塑剂、以及一种药学上可接受的溶剂(如在此所述的，如一种水性的有机溶剂)的一种混合物进行搅拌而制备。在一个实施方案中，这个ER包衣组合物是通过对一种药学上可接受的不溶于水的聚合物(如乙基纤维素)、一种增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯)、以及一种药学上可接受的溶剂(如丙酮/水)的一种混合物进行搅拌而制备，其中在这种增塑剂的添加之后对所生成的溶液搅拌长达8小时，但不少于一小时(如达约1-2小时、达约2-6小时、达约3-4小时、或约1小时)以确保正常的均化作用。这个ER组合物包衣步骤可以例如使用一种流化床包衣装置、以约75-700g/分钟的喷射速率、使用700-1500CFM的工艺用风量来进行。这些ER包被的珠粒可以在适合的条件下干燥，例如在这种流化床包衣装置中在如在此所述的温度和湿度条件下，例如在27℃至40℃的生产温度(典型地在稳态下33℃至34℃)，以及约5℃至20℃的露点下(包括约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃、约12℃、约13℃、约14℃、约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、或约20℃，包括其间所有的值、范围、以及子范围；典型地在稳态下10℃)。若希望，在使这些ER珠粒干燥后，可以任选地将其“按尺寸分类”以去除细粉(即、非常细小的颗粒)或附聚物类。例如，可以用14-目和24-目筛来将这些ER珠粒“按尺寸分类”以去除尺寸过小以及过大的颗粒。可任选地，使这些ER珠粒的固化或进一步干燥可以例如在一种常规的烘箱中、更具体地说在一种盘式干燥烘箱中进行。还可以使用在本领域中已知的其他干燥或固化方法(如，在一种气体流下干燥)。在一个实施方案中，使这些ER珠粒在一个确定的露点下干燥以给出一种所希望的药物释放特征曲线(如在2小时后，不超过约40％的总活性物被释放；在4小时后，从约40％-65％的总活性物被释放；在8小时后，从约60％-85％的总活性物被释放；以及可任选地在12小时后，从约75％-85％的总活性物被释放)。在另一个实施方案中，使这些ER珠粒在约5℃至20℃的露点下干燥(包括约5℃、约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃、约12℃、约13℃、约14℃、约15℃、约16℃、约17℃、约18℃、约19℃、或约20℃，包括其间所有的值、范围、以及子范围)，例如约6℃至17℃或约8℃至10℃。任何适当配备的烘干装置的可以被用于在露点受控制的条件下进行干燥。例如，可以将监测并且校正露点的一种条件单元添加到该烘干装置中。另一种适当的方法包括使用一种干燥气体(使用任何干燥/去湿润装置干燥的)，其中该干燥气体被干燥到所希望的露点。一种更低的露点与更干燥空气相关联。因此，可替代地，可以监测这种干燥过程并且将其调整以保持一种所希望的相对湿度。在另一个实施方案中，使这些ER珠粒在一种确定的相对湿度下干燥以给出一种所希望的药物释放特征曲线(如在2小时后，不超过约40％的总活性物被释放；在4小时后，从约40％-65％的总活性物被释放；在8小时后，从约60％-85％的总活性物被释放；以及可任选地在12小时后，从约75％-85％的总活性物被释放)。在另一个实施方案中，在大气压下在大约0％-20％(包括大约2％-10％以及大约4％-8％)的相对湿度下使这些ER珠粒干燥。另外，可以改变进行干燥或固化的时间以及温度，只要这些条件产生具有一种所希望的药物释放特征曲线的ER珠粒。在一个实施方案中，这种固化温度是大约60℃±5℃。还可以采用其他的固化温度，比如大约50±5℃。同样地，可以变化固化时间，包括例如高达24小时、大约2-24小时、大约2-12小时、大约2-6小时、以及大约4小时。在一个实施方案中，使这些ER珠粒在大约60℃下固化大约4小时。在另一个实施方案中，在该流化床单位本身中在一种入口空气温度约为60℃下进行流化约15分钟时，使这些ER珠粒固化。如上说明所制备的ER珠粒具有一种药物释放特征曲线，当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在900mL的0.1NHCl(或一种适合的溶出介质)中在37℃下进行测试时，基本上与以下模式对应：2小时后，释放不超过大约40％的总活性物；4小时后，释放从大约40％-65％的总活性物；8小时后，释放从大约60％-85％的总活性物；并且可任选的是，12小时后，释放从大约75％-85％的总活性物。当用这个ER包衣组合物在包被条件下(如在一种流化床包衣装置中)对IR珠粒进行包被时，其中这种温度和湿度被保持以提供约5℃至20℃的露点，并且任选地在约5℃至20℃(如7℃-16℃)的露点下固化，所生成的ER珠粒显示改进的稳定性特性。例如，按这种方式而制备并且封装在瓶中的经受长期稳定性试验条件(如在存储长达48个月以后在25％RH下)的来自商品化的胶囊的ER珠粒，当体外条件下测试时，恒定地提供基本上一致的溶出特征曲线。在一个实施方案中，如此制备的ER珠粒提供了溶出特征曲线，其中在存储大约3个月、6个月、12个月、24个月、36个月、或48个月以后的任何所测试的时间点的药物浓度与初始的溶出特征曲线相比不会偏离超过10％。使用其他的加工条件而制备的延长释放珠粒不能一致的展示可比的稳定性特性。例如，通过用一种ER包衣组合物对IR珠粒进行包被并且可任选地在一些条件下(其中该露点没有被控制)或在大约5℃至20℃的露点范围之外(如7℃至16℃)的一种大气压下固化而制备的ER珠粒没有一致的提供溶出特征曲线，这些溶出特征曲线贯穿存储期限的预期的期限(如、存储在仓库或药房中在12个月、24个月、36个月、或高达48个月以后)是稳定的。另外，还发现对于ER珠粒(其中这种ER包衣包括增塑剂)，这种释放特征曲线的一致性取决于如何制备该ER包衣溶液。在一个实施方案中，这种ER包衣是通过以下来制备的：将不溶于水的聚合物(如乙基纤维素)溶解在一种适合的溶剂(如一种水性的有机溶剂，比如水性的丙酮)中，然后将这种增塑剂添加到这种溶液中，并且在添加这种增塑剂之后对不溶于水的聚合物与增塑剂的这种溶液进行搅拌达至少一小时。在一些实施方案中，这种不溶于水的聚合物与增塑剂的溶液在添加这种增塑剂之后被搅拌达至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时。若这种不溶于水的聚合物与增塑剂的溶液在添加这种增塑剂之后被搅拌小于一小时，这些生成的ER珠粒不会一致的提供随着时间的过去而稳定的溶出特征曲线(如，在存储条件下)。通过本发明的方法而制备的环苯扎林组合物对于治疗肌肉痉挛以及与肌肉痉挛相关联的疼痛、连同纤维肌痛(一种慢性的症候群，该症候群的特征为弥漫性或特异性的肌肉、关节、或骨骼疼痛、疲劳、以及其他的症状)是有用的，并且用于治疗下背痛。本发明的剂型的活性内芯可以包括一种惰性的颗粒或一种酸性的或碱性的缓冲晶体，这种活性内芯是用一种包含药物的成膜配制品并且优选一种水溶性的成膜组合物进行包被以形成一种水溶性的/可分散的颗粒。可替代地，可以通过进行造粒以及碾磨和/或通过将包含这种药物物质的一种聚合物组合物挤出以及滚圆而制备这种活性。在这种内芯中药物的量值将取决于所要求的剂量，并且典型地从大约5重量％到60重量％而变化。总体上，取决于所要求的释放特征曲线的类型和/或所选择的聚合物以及包衣溶剂，在这个活性内芯上的这种聚合物包衣将是基于这种包衣颗粒的重量的从大约4％到20％。本领域的普通技术人员将能够选择一种适当的药物的量值用于包被在这个内芯上或结合进入这个内芯以获得这种所希望的剂量。在一个实施方案中，这种无活性的内芯可以是一种糖球或一种缓冲晶体或一种装入胶囊的缓冲晶体，比如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸、等等，它们改变药物的微环境以有助于其释放。可以用一种延长释放(ER)包衣来包被这种包含药物的颗粒，该ER包衣包括一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种水溶性聚合物的一种组合，以提供ER珠粒。根据某些实施方案，这种不溶于水的聚合物与这种水溶性聚合物可以按从100/0到65/35的重量比率存在；更具体地说从大约95/5到70/30，以及又更具体地说按从大约85/15到75/25的比率。这种延长释放包衣是按一种必要的量值施用的以提供所希望的释放特征曲线。这种延长释放包衣典型地构成这些包被的珠粒的按重量计从大约1％到15％、更具体地说从大约7％到12％。本发明还提供了对一种改进释放剂型进行制造的一种方法，该改进释放剂型包括两个珠粒群的一种混合物。根据一个实施方案，该方法包括以下这些步骤：制备一种包含药物的内芯，通过用一种药物以及一种聚合物粘合剂对一种惰性颗粒(比如一种药用空白丸芯)、一种酸性的缓冲晶体、或一种碱性的缓冲晶体进行包被或通过成粒作用和研磨或通过挤出/滚圆，以形成一种立即释放(IR)珠粒；用一种不溶于水的聚合物(可任选地为增塑的)单独(比如乙基纤维素)或与一种水溶性聚合物(比如羟丙基甲基纤维素)组合对这种IR珠粒进行包被以形成一种延长释放(ER)珠粒；将ER珠粒单独或与IR珠粒按一种适当的比率组合填充进入硬明胶胶囊以产生提供了所希望的释放特征曲线的MR(改进释放)胶囊。当根据随后的步骤进行测试时，IR珠粒在30分钟内释放至少约70％、更确切地说至少约90％的活性。溶出步骤：溶出装置：USP装置2(桨叶在50rpm下)，溶出介质：900mL0.1NHCl(或一种适合的溶出介质)在37℃下并且通过HPLC测定药物释放)。可以使用一种水性的或一种药学上可接受的溶剂介质来制备包含药物的内芯颗粒。用于将这种药物结合到这种惰性的糖球上的成膜粘合剂的类型不是关键性的，但是通常使用水溶性的、醇溶性的、或丙酮/水可溶的粘合剂。粘合剂比如聚乙烯吡咯酮(PVP)、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、多糖类如右旋糖酐、玉米淀粉可以按从大约0.5到5重量％的浓度被使用，虽然其他的浓度或许是有用的。取决于这种包衣配制品的粘度，这种药物物质可以存在于处于溶液形式的包衣配制品中、或可以按高达约35重量％的固体含量被分散。用于包衣应用的适合的聚合物的实例包括：蜡、不溶于水的纤维素衍生物类(如乙基纤维素、纤维素的醚类、纤维素的酯类、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙基纤维素、混合的纤维素酯、等等)、酰化的多糖类、聚氨酯类、聚乙酸乙烯酯(如来自BASF的KollicoatSR30D)、聚丙烯酸酯以及聚甲基丙烯酸酯聚合物类以及衍生物类、包含丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸甲酯的重复单元的中性共聚物类(比如EudragitNE)、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物类、丙烯酸与具有季铵基团的甲基丙烯酸酯类的不溶于水的共聚物类(比如EudragitRS、RS30D、RL、或RL30D、以及类似物)、以及它们的组合物。优选的包衣厚度范围是从大约1微米到大约1000微米，最优选地在大约20微米与大约500微米之间。根据某些实施方案，将这种药物物质、可任选地一种粘合剂(比如PVP)、一种溶出速率控制聚合物(若使用的话)，以及可任选地其他药学上可接受的赋形剂在一种行星式的混合器或一种高剪切造粒机(比如Fielder)中一起共混，并且通过添加/喷射一种造粒液体(比如水或醇)使之成为粒状。可以使用一种挤出机/制药丸机将湿的块挤出并且滚圆以生成球形颗粒(珠粒)。在这些实施方案中，这种药物载荷可以高达基于这种挤出的/滚圆的内芯的总重量的按重量计的90％。代表性的肌肉松弛药包含环苯扎林、丹曲洛林钠、美索巴莫、美他沙酮、卡立普多、地西泮、以及它们的药学上可接受的盐类、溶剂化物类、和/或酯类。盐酸环苯扎林是一种特别有用的肌肉松弛药。如在此使用的，这种有用的肌肉松弛药包括基础物、它们的药学上可接受的盐类(比如盐酸化物)、它们的立体异构体、以及它们的混合物。在该ER包衣中有用的不溶于水的聚合物的代表性例子包括：蜡类(如脂肪酸酯类，比如甘油二十二烷酸酯或巴西棕榈蜡(carnaubawax))、乙基纤维素粉末或一种水性分散体(比如ECD-30)、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯(来自BASF的KollicoatSR#30D)、基于丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(比如EudragitNE)、具有季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的不溶于水的共聚物(比如EudragitRS以及RS30D、RL、或RL30D以及类似物。在此有用的水溶性聚合物的代表性的例子包括：低分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)、以及它们的混合物。这种延长释放包衣将典型地按从大约1重量％到高达15重量％的厚度范围被施用，这取决于活性物在水和溶剂或所使用的基于胶乳悬浮液的包衣配制品中的溶解度。在这些膜的成型中所使用的包衣组合物可任选地是被增塑的。可以用于使这些膜增塑的增塑剂的代表性的例子包括：三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、癸二酸二丁酯，乙酰化的甘油单酯以及类似物，或它们的混合物。基于该聚合物，该增塑剂可以构成约3wt.％到30wt.％并且更典型地约10wt.％到25wt.％。增塑剂的类型以及它的含量取决于这种或这些聚合物、这个包衣系统的特性(例如基于水或溶剂，基于溶液或分散液，以及总固体)。总体而言，所希望的是在施用一种延长释放膜包衣之前为该颗粒的表面上底漆或通过施用一种薄的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Clear)薄膜将这些不同的膜层分开。虽然典型地是使用HPMC，还可以使用其他的底漆，比如羟丙基纤维素(HPC)。使用在制药行业中常用的任何包被技术可以将这些膜包衣施用到这个内芯上，但是流化床包衣是特别有用的。本发明被应用于多-剂型，即，处于多颗粒剂型(球粒、珠粒、粒料、或小片剂)或处于适合于口服给药的其他形式的药物产品。如在此使用的，这些术语可交换地用于指多颗粒剂型。本发明还提供了对一种延长释放剂型进行制造的一种方法，该延长释放剂型包括两个或多个珠粒群的一种混合物。根据本发明的一个方面，该方法包括以下这些步骤：用一种药物以及聚合物粘合剂对一种惰性颗粒进行包被(比如一种药用空白丸芯，一种酸性缓冲晶体或一种碱性缓冲晶体)以形成一种活性药物颗粒(IR珠粒)，这种活性药物颗粒可以是以单位剂型存在以作为一种丸药剂量；用一种不溶于水的聚合物或一种水溶性的与一种不溶于水的聚合物的混合物的一种溶液或悬浮液包被这种活性药物颗粒以形成一种延长释放包被的药物颗粒(ER珠粒)；将ER珠粒单独以及可任选地与IR珠粒按范围从95/5到70/30(ER珠粒/IR珠粒)的一种适当的比率组合填充进入一种硬明胶胶囊以产生展示了一种目标药物释放特征曲线的一种MR(改进释放)胶囊。本发明的这些方法提供一种骨骼肌松弛药的一种改进释放的多-颗粒剂型，包括一个或多个珠粒群，这些珠粒群提供了在体外条件下(密切模仿来自药物代谢动力学模型模拟的特征曲线)该活性物的一种延长释放特征曲线。这些珠粒群的至少一个是一种ER(延长释放)珠粒群，这种ER珠粒群典型地包括单独一种不溶于水的聚合物或它与一种水溶性聚合物的组合的一种包衣，应用到包含活性物的内芯上。本发明的剂型的有活性的内芯可以包括一种惰性的颗粒比如一种糖球、或一种酸性的或碱性缓冲晶体，用一种骨骼肌松弛药将它们包被，比如包含盐酸环苯扎林的成膜配制品、优选一种水溶性的成膜组合物。这种第一包衣配制品可以还包含(除这种活性物之外)一种粘合剂，比如羟丙基纤维素。可以用Clear的一种保护性的密封包衣包被这些药物分层的珠粒以产生IR珠粒。可替代地，这种内芯颗粒可以通过进行造粒并且干燥研磨和/或通过将包含该活性物的一种药物组合物挤出以及滚圆而形成。在这种内芯中药物的量值将取决于所要求的剂量，并且典型地从按重量计大约5％到60％而变化。通过本发明的这些方法而制备的ER珠粒包括在IR珠粒上的一种有功能的膜(如延长释放膜)，该膜包括单独一种不溶于水的聚合物或与一种水溶性聚合物的组合。根据本发明制备的用于一天一次口服给予一种骨骼肌松弛药的胶囊配制品包括ER珠粒，这些ER珠粒包含这种活性物质以及可任选地IR珠粒。IR(立即释放)珠粒允许这种活性物的立即释放而ER珠粒允许这种活性经过若干小时的一种延长释放特征曲线。一旦口服给药，这样一种胶囊配制品提供了经过一种延长的时间期限的对于治疗学上有效的血浆特征曲线，由此产生改进的患者配合性。通过本发明的这些方法而制备的这些剂型包括一个或多个珠粒群并且提供一种改进的释放特征曲线。这些珠粒群的至少一个包括延长释放(ER)珠粒，其中，这些ER珠粒包括一种内芯颗粒(IR(立即释放)珠粒)(包括一种骨骼肌松弛药)以及包括一种不溶于水的聚合物的围绕这种内芯的一种ER(延长释放)包衣。根据某些实施方案，当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在900mL的0.1NHCl(或一种适合的溶出介质)中在37℃下进行溶出测定时，这种剂型展示一种基本上与以下模式对应的药物释放特征曲线：2小时后，不超过大约40％的总活性物释放；4小时后，从大约40％-65％的总活性物释放；8小时后，从大约60％-85％的总活性物释放；并且可任选的是，12小时后，从大约75％-85％的总活性物释放。该剂型由此提供了经过一种延长的时间期限的一种治疗学上有效的血浆浓度、典型地超过24小时的期限以治疗在人类中与疼痛的肌骨胳的病况相关联的肌肉痉挛。可替代地，通过本发明的这些方法制备的这些剂型可以被用于治疗纤维肌痛或失眠症。以下非限制性的实例展示了根据本发明使用盐酸环苯扎林作为一种测试例制造的胶囊剂型，它们展示了体外药物释放特征曲线、类似于通过实行模型而完成的预测。这类剂型在口服给药时，将能够在经过延长的时间期限保持治疗学上有效水平的药物血浆浓度，由此显著地改进患者配合性。实例1在口服给药以后环苯扎林被完全吸收，但是在血浆水平中有一种大的受试者之间变化的情况。它被相当缓慢的消除，具有长达一到三天的一种半寿期。目前这种每天三次10mg的治疗方案是患者配合性的一个问题，特别是对于老年人。因此，一种改进释放剂型(胶囊)被设计为具有一种如图1所示的释放特征曲线。为确定是否这是这种适当的释放特征曲线，从这些文献中取出一天3次给予片剂10mg的一种单一剂量之后的环苯扎林的药物代谢动力学的资料。使用WinNonlinTM版本1.5从这种资料研发了一种药物代谢动力学的模型。这些产生的模型参数如以下所列：使用以上给出的药物代谢动力学模型以及如图1中给出的目标体外释放速率来模拟理论上的血浆水平。图2显示了一天3次给予1x10mg片剂的剂量以及每日一次给予30mg推荐的环苯扎林HClMR胶囊后的一天的模拟的血浆水平。实例2A一种制造方法流程图表是如图3所示，用于制备环苯扎林HClMR胶囊。(见美国专利7,387,793，出于所有的目的通过引用将其全文结合在此。)被用于不同的临床研究(如前瞻性研究以及阶段性临床试验)的胶囊以及注册稳定性的批次还根据实例2A的这种方法而被制备。包括盐酸环苯扎林(20.0kg)的一种药物溶液(25重量％固体)的制备是在50/50丙酮/净化水(各30.0kg)中并且在一种Glatt流化床包衣机GPCG120(装备有一种18寸的底部喷射Wurster插件、空气分布板D(100目)、距离该分布板大约53mm的一种区分高度)中被包被到20-25目糖球(58.4kg)上，按以下条件：喷嘴直径：3.0mm；露点大约8℃；雾化气压：2巴；初始的喷射速率：100g/分钟倾斜到高达大约400g/分钟；生产温度：49℃，降低到43℃；工艺用风量：950-1100CFM。这些生成的药物分层的珠粒被提供有Clear的一种保护性密封包衣，以2wt.％的一种包衣水平，在Glatt流化床包衣机上、通过以一种大约200g/分钟的喷射速率在8℃的一种露点下在42℃的一种生产温度下喷射水性溶液(8wt.％固体)、然后在一种8℃的露点下在大约50℃下干燥5分钟以提供“立即释放”(IR)珠粒。一种ER包衣组合物(6.0wt.％固体)(包括一种98/2丙酮/水溶液中的乙基纤维素(6.9kg，EthocelPremiumStd，10cps)与邻苯二甲酸二乙酯(0.75kg))的制备是通过在850±25rpm下混合达不少于一个小时。这是指混合时间可以在制造环境中根据该操作者的酌情考虑而变化。然后将这种包衣组合物应用到IR珠粒上(77.4kg)，条件为：在一种10℃的露点下以大约250g/分钟的一种初始的喷射速率倾斜到高达500g/分钟、1000CFM的工艺用风体积、工艺用风温度46℃、雾化气压2.5巴、在一种GlattGPCG120中、装备有一种18寸底部喷射Wurster插件、空气分布板C(100目)、距离该分布板的大约50mm的一种区分高度、喷嘴口尺寸3mm。这种ER包衣在10℃的露点下被施用以提供9％包衣重量。在10℃的露点下在50℃下使这些生成的ER珠粒在单元中干燥达大约5分钟以去除残余溶剂。然后使这些ER珠粒通过14-目和24-目筛，丢弃留存在14目筛上的任何珠粒，然后在60℃下在一种烘箱内固化达4小时。然后使用生产规模的胶囊填充设备，MGFutura，将所要求的延长释放珠粒的量值(131.9mg相当于30mg的环苯扎林HCl)填充进入尺寸4胶囊(空胶囊重量：37mg)以提供环苯扎林HClMR胶囊30mg作为前瞻性临床试验材料(CTM)。使用相同的胶囊填充器，使这种所要求的延长释放珠粒的量值(65.9mg相当于15mg的环苯扎林HCl)以及当量的20-25目的糖球也填充进入尺寸4白色不透明的胶囊中以产生环苯扎林HClMR胶囊15mg作为前瞻性CTM。采用具有一种主体以及帽(颜色不同)以及一种识别标记的尺寸4硬明胶胶囊来生产商品，为环苯扎林HClMR胶囊，15mg&30mg。实例2B根据实例2A研发了一种改进的方法，具有对这种ER包衣和烘箱-固化步骤的改进。在这种改进方法中，如在实例2A中而制备这些IR珠粒。在这种ER包衣步骤中，包括丙酮/水溶液中的乙基纤维素与邻苯二甲酸二乙酯的这种ER包衣组合物(如在实例2A中所制备)是通过在邻苯二甲酸二乙酯的添加以后以850±25rpm混合达不小于1小时来制备的。然后将这种包衣组合物在10℃的露点下被施用到这些IR珠粒上以提供9％包衣重量。在10℃的露点下在50℃下使这些生成的ER珠粒在这种单元中干燥达大约5分钟以去除残余溶剂。在进行筛选以后(14-目以及24-目筛)，使这些ER珠粒在8℃至10℃的露点下(目标10℃)在60℃下在一种烘箱内固化达4小时。实例3使根据实例2A的步骤而制备的组合物在以下研究中进行测试：药物代谢动力学的(PK)以及3阶段临床研究(禁食对比使用CMR30mg剂量的饲喂状态研究)、在健康的志愿者中环苯扎林HClMR30mg以及每日三次环苯扎林HCl10mg的多剂量的安全性以及生物利用率研究、在患有由于局部起源的肌肉痉挛的疼痛患者中环苯扎林HClMR15mg以及30mg对比安慰剂的效力以及安全性研究、以及在健康的志愿者中一种随机化的、双盲的、两阶段交叉试验(每7天为评估周期)。后者试验在18位健康志愿者的两个亚组(年龄18岁到45岁以及年龄65岁到75岁)中比较了每日一次30mg的环苯扎林HCl改进-释放(CMR)与每日三次10mg的Flexeril(环苯扎林HCl)的安全性以及药物代谢动力学。每7天的评估周期由以下组成：血液收集以及在预剂量下的安全评估，在给药以后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、36、48、72、96、120、144、以及168小时进行，并且通过证实的LC-MS/MS进行生物分析试验。图4显示了对健康的禁食过夜的成人志愿者给予环苯扎林HClMR(CMR30mg)以及(10mgx3次)的血浆浓度-时间特征曲线。表1A：在健康的成人受试者中目标药物代谢动力学(PK)参数的概述。参数平均值±SDCMR15mgCMR30mgAUC0-168(ng·小时/mL)318.3±114.7736.6±259.4AUC0-∞(ng·小时/mL)354.1±119.8779.9±277.6Cmax(mg/ml)8.3±2.219.9±5.9Tmax(小时)8.1±2.97.1±1.6t1/2(小时)33.4±10.332.0±10.1因此，本发明的一个方面涉及一种用于制备环苯扎林HCl剂型的方法，用于提供在表1A中所列的、在如上说明的临床研究中所获取的药物代谢动力学的(PK)参数，并且，在另一个方面中，涉及生物等价的剂型，提供在表1A中所列的80％到125％的一个或多个平均药物代谢动力学的参数(如、Cmax以及AUC)。包含盐酸环苯扎林的各MR剂型将遵循这种调整的批准用于商业分销而被制造，若在健康志愿者中测试，在口服给予一种单一30mg环苯扎林HClMR胶囊之后，应当提供在19.851±5.8765ng/mL的环苯扎林HCl的大约80％到125％范围内的一种最大血浆浓度(Cmax)以及在736.60±259.414ng·小时/mL的约80％到125％范围内的一种AUC0-168。类似地，在一种单一15mg的环苯扎林HClMR胶囊口服给药之后，该环苯扎林MR剂型应当提供8.315±2.1635ng/mL的环苯扎林HCl的约80％到125％的范围内的一种最大血浆浓度(Cmax)、以及大约318.3±114.657ng·小时/mL的约80％到125％的范围内的一种AUC0-168。如在表1B中所列的在年龄18-45岁的健康的成人受试者(在禁食条件之下)中以及表1C中所列的在年龄65-75岁的健康的成人受试者(在禁食条件之下)中，30mg的根据实例2A所制备的环苯扎林HClMR胶囊提供80％到125％的平均药物代谢动力学的值。AUC0-168是指通过线状梯形法则计算的在血浆浓度-时间曲线直到最后可测量的时间点(168小时)下的面积，AUC0-∞是指在浓度-时间曲线直到无穷大下的面积，Cmax是指最大血浆浓度，并且Tmax是指到环苯扎林的最大血浆水平的时间。对于环苯扎林10mgTID，使用在该第一剂量之后并且在第二剂量之前的血浆水平评价Cmax(第一)和Tmax(第一)值，而对于CMR30mg，使用整体研究期间并且使这个值进行剂量调整为一种10mg剂量。对于这两种研究药物，在整个研究期间过程中使用血浆水平来评价Tmax。表1B：在安全群体中对于年龄为18到45岁的受试者的平均(±SD)PK参数a对于环苯扎林10mgTID，使用在第一剂量之后并且在第二剂量之前的血浆水平来评价；对于CMR30mg，使用整体研究期间并且使这个值进行剂量调整为一种10mg剂量。b对于这两种研究药物，在这种整个研究期间过程中使用血浆水平来评价。表1C：在安全群体中对于年龄为65到75岁的受试者的平均(±SD)PK参数图5显示实际的体外药物释放特征曲线与使用Gastro-Plus软件以及从如上所述的研究所获得的PK参数而计算的模拟的体外药物释放特征曲线的比较。这两个特征曲线是显著地非常相近的。图6显示了在加速的稳定状态之下(40C/75％RH(相对湿度))存储在60-ct密封式感应HDPE瓶中的前瞻性生物批次(30mg，根据实例2A制备)的药物释放特征曲线。15mg(PF307EA001)以及全部注册稳定性批次(PF312(15mg)以及PF313(30mg)，也根据实例2A制备)在ICH稳定状态下(如在25℃/60％RH下36个月、在30℃/65％RH下12个月、以及在40℃/75％RH下6个月)存储在60-ct密封感应HDPE瓶时展示了类似的严格的药物释放特征曲线。实例4表2概述了对于环苯扎林(Cylcobenzaprine)HClMR胶囊15mg以及30mg(如PF312EA001V到PF312EA003V(15mg)以及PF313EA001V到PF313EA003V，根据实例2A制备)的一系列工艺验证批次的稳定性结果。该第一验证批次(PF313EA001)以及另一个批次(PF313EA006)在释放时(即，在零时间下)对应地具有相对高以及低的溶出度(见表3)。批号#PF3130001V在以下情况不能溶解：40℃/75％RH(相对湿度)下1个、3个、以及6个月，在25℃/60％RH下3个、6个月，以及在30℃/65％RH下3个月时间点。这些规范溶出度点之外的是4小时和/或8小时时间点。其他五个验证批次在释放时(即在零时间)满足溶解、测定、降解规范(见表2)。此外，对于这些验证批次的稳定性资料还满足产品规格说明。该研究表明：对于PF3130001V所观测到的规范之外的(OOS)溶出结果不是由于一种伴随该产品的稳定性问题，而是由于对于这种具体的批次在释放时(即在零时间下)比典型溶出特征曲线更高的一种溶出特征曲线。这种零时间点以及随后时间的溶出资料没有表明在溶出值方面的一种上升趋势，而是典型分析的和/或批-与-批的可变性。表2：对于环苯扎林HClMR胶囊15mg&30mg(工艺验证批次)的分析数据对于实例2A的方法做了两个改进。第一，在这种ER包衣溶液中添加增塑剂以后的搅拌时间被一致的控制到至少一个小时，具有一种上限，例如2小时。第二，装入一个干燥剂轮以在干燥/固化过程中严格控制露点。对于药物层、ER珠粒包衣、以及ER珠粒固化的一种目标露点被设置在8℃至10℃。表3概述了在新的控制被一致地被采用(即实例2B的搅拌时间以及固化露点控制)以后对于商业化批次(环苯扎林HClMR胶囊30mg(PF313)的7个批次以及环苯扎林HClMR胶囊15mg(PF312)的32个批次)的具有标准误差的平均值、测定的极大和极小值、溶解、湿度、总的降解、以及剂量单位的一致性。显示出非典型的(即高或低)溶出值的以上涉及的较早工艺验证批次PF3130001V以及第一3个商品化的批次(PF3130006)的一个(根据实例2A制造)在表3中被分开地显示。清楚的是，这些测定以及溶出值是严格的，表明这些制造方法是充分健全的。表3：对于15mg&30mg环苯扎林HClMR胶囊的分析数据虽然已经详细地说明了本发明并且参照了其具体实例，对于在本领域中的一个普通技术人员将会清楚的是在没有背离其精神以及范围下可以做出不同的改变和改进。综上所述，本发明涉及以下具体技术方案：1.一种制备药物组合物的方法，该方法包括：a)用药物层组合物对惰性颗粒进行包被，该药物层组合物包括环苯扎林或它的药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯、以及药学上可接受的溶剂，由此形成IR珠粒；并且b)用ER包衣组合物对这些IR珠粒进行包被，该ER包衣组合物包括药学上可接受的不溶于水的聚合物，在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行，由此形成ER珠粒。2.如技术方案1所述的方法，该方法进一步包括：c)在大约60℃下、在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下、使这些ER珠粒进行固化约4-12小时。3.如技术方案1所述的方法，进一步包括在所述ER包衣步骤b)之前用密封包衣组合物对步骤a)的这些IR珠粒进行包被，该密封包衣组合物包括药学上可接受的溶于水的聚合物。4.如技术方案3所述的方法，其中，所述惰性颗粒具有约20-25目的粒度。5.如技术方案1所述的方法，其中，所述密封包衣组合物进一步包括水。6.如技术方案1所述的方法，其中，所述包被步骤a)和b)是在具有从大约5℃至20℃的露点范围的气氛下进行的。7.如技术方案1所述的方法，其中，该ER包衣组合物进一步包括增塑剂。8.如技术方案7所述的方法，其中，该ER包衣组合物是通过在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后，将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂进行搅拌达至少约1小时来制备的。9.如技术方案8所述的方法，其中，在将该增塑剂添加到该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及药学上可接受的溶剂以后，将该药学上可接受的不溶于水的聚合物、增塑剂、以及药学上可接受的溶剂进行搅拌达至少约3小时。10.如技术方案1所述的方法，其中该药物层组合物进一步包括盐酸环苯扎林、以及约50:50的丙酮:水。11.如技术方案1所述的方法，其中，该药学上可接受的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。12.如技术方案1所述的方法，其中，该药学上可接受的不溶于水的聚合物是选自下组，其构成为：乙基纤维素、纤维素的醚类、纤维素的酯类、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、基于丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物类、丙烯酸与具有季铵基团的甲基丙烯酸酯类的共聚物类、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物类、蜡类、乙酰化的多糖类、聚氨酯类、高分子量羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸酯聚合物类、以及它们的混合物。13.如技术方案1所述的方法，其中，该药学上可接受的不溶于水的聚合物包括乙基纤维素。14.如技术方案7所述的方法，其中，该增塑剂是选自下组，其构成为：邻苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙酰化的单甘油酯以及乙酰化的二甘油酯类、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类、甘油三丁酸酯；癸二酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、三氯叔丁醇、聚乙二醇、植物油、橄榄油、蓖麻油、矿物油、富马酸酯类、苹果酸酯类、草酸酯类、琥珀酸酯类、丁酸酯类、鲸蜡醇酯类、丙二酸酯类、聚山梨酸酯、甘油、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及它们的混合物。15.如技术方案7所述的方法，其中，该增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯。16.如技术方案7所述的方法，其中该ER包衣组合物包括溶解在溶剂中的乙基纤维素以及邻苯二甲酸二乙酯，该溶剂包括丙酮和水，丙酮/水重量比的范围为从约85/15到约98/2。17.如技术方案7所述的方法，其中，不溶于水的聚合物与增塑剂的比率是约9:1。18.如技术方案1所述的方法，其中，该药物层组合物包括盐酸环苯扎林，并且在干燥后，这些药物分层的珠粒包括从大约20wt.％到大约30wt.％的盐酸环苯扎林。19.如技术方案18所述的方法，其中，该药物层组合物包括盐酸环苯扎林，并且在干燥后，这些药物分层的珠粒包括大约25wt.％的盐酸环苯扎林。20.如技术方案1所述的方法，其中，这些IR珠粒包括大约2％的该药学上可接受的水溶性聚合物。21.如技术方案1所述的方法，其中，这些ER珠粒包括大约7％到大约12％的该药学上可接受的不溶于水的聚合物。22.如技术方案7所述的方法，其中，这些ER珠粒包括大约9％的该药学上可接受的不溶于水的聚合物以及增塑剂。23.如技术方案1所述的方法，其中，这些ER珠粒提供了在以下溶出模式中的任何时间点不偏离超过约10％的药物释放特征曲线：当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1NHCl中进行测试时：2小时后，不超过大约40％的总活性物被释放；4小时后，从大约40％-65％的总活性物被释放；8小时后，从大约60％-85％的总活性物被释放；并且可任选的是，12小时后，从大约75％-85％的总活性物被释放。24.如技术方案1所述的方法，其中，当使用美国药典装置2(桨法@50rpm)在37℃下在900mL的0.1NHCl中进行测试时，这些ER珠粒在2小时后提供了大约20％到大约50％的药物释放。25.如技术方案1所述的方法，其中，所述包被步骤b)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。26.如技术方案2所述的方法，其中，所述固化步骤c)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。27.如技术方案1所述的方法，其中，所述包被步骤a)是在具有从大约6℃至17℃的露点范围的气氛下进行的。28.如技术方案1所述的方法，其中，该药物组合物包括30mg的环苯扎林HCl，并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80％到125％的大约19.9ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax)、以及在约80％到125％的大约736.6ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。29.如技术方案1所述的方法，其中，该药物组合物包括15mg的环苯扎林HCl，并且在其一次单一口服给药之后提供了在约80％到125％的大约8.3ng/mL的环苯扎林HCl范围之内的最大血浆浓度(Cmax)，以及在约80％到125％的大约318.3ng·hr/mL范围之内的AUC0-168。当前第1页1 2 3