背景技术：
：痛风是由嘌呤代谢紊乱，尿酸产生过多或排泄减少引起的一组疾病。当血尿酸浓度过高时，易形成尿酸结晶并沉积在关节、肾脏等处，破坏吞噬细胞的细胞器，溶蚀组织，激发免疫反应，引起并加速组织异物炎性反应发展，而最常见的为沉积在关节、软骨而引起痛风性关节炎，其急性发作时表现为关节的剧烈疼痛、红肿等，成为了许多患者就诊的首要原因。该病在西方国家发病率较高，近年来，随着我国人民生活水平的不断提高，生活方式的改变，饮食结构中高嘌呤、高脂肪、高蛋白成分的变化，痛风的发病率逐年增高，已成为临床常见病、多发病。流行病学调查研究显示，自上世纪八、九十年代起，痛风的患病率在欧洲、北美、澳大利亚、中国等国家和地区成倍地增长。中年男性患者居多，但随着生活方式的改变，患病人群已经呈现年轻化趋势；并且已经有研究发现，绝经期后的女性，且患有肥胖症、代谢性疾病和心血管类疾病的人群患痛风的风险较高。痛风患者兼患其他疾病也对痛风治疗产生了一定的影响。显著上升的痛风发病率，己严重影响了我国人民身心健康和生活质量，引起了医学界的广泛关注。痛风的治疗包括：药物治疗、饮食控制、物理治疗、严重时需手术治疗。内服药物治疗是目前治疗痛风的常用手段。雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等多种活性，作为治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎红斑狼疮等自身免疫性疾病的首选中药，其见效快、疗效确切，在临床应用中具有不可替代的作用，但其毒副作用较大，尤其对肝脏的毒性在相关文献报道中居单味药对肝损伤之首，临床表现多为急性，似急性病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、呕吐、肝脏肿大、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高等症状，所以近年来已引起临床、药学等学科的高度重视，因此，如何对雷公藤治疗痛风进行减毒增效成为一个研究热点问题。祖国医学源远流长，运用中医药治疗痛风已经有2000多年的历史，通过大量临床实践，对痛风的治疗积累了丰富的经验。具有一定优势，治疗手段多元化，包括内服汤剂、中成药、针灸、外敷、熏洗、民族医药等，副作用小，疗效较为肯定，已逐渐成为目前的研究热点。本发明提供一种治疗风热型痛风中药片，通过对雷公藤进行特殊处理，对其进行减毒增效，通过添加一些配伍中药材成分，进一步减轻雷公藤的毒性，通过君臣佐使的配伍，进一步提高药片对风热型痛风的治疗效果，本发明提供的药物是在临床经验基础上，通过扩大临床使用范围，得到详实的临床数据的前提下，通过严谨的科学研究，得到相应的实验数据的基础上，进行中药新药的研制，经过系统的中医理论评价后，提出本发明。技术实现要素：本发明一种治疗风湿热型痛风的减毒增效中药片，结合本病的中医理论认识，结合病人临床表现，通过辨证论治，组方配伍，起到了清热燥湿、利湿化浊、通络止痛的功效，具有良好的治疗作用，明显减少雷公藤的毒副作用，在常规用量下服用，安全，有效。综合评价该发明，具有良好的治疗痛风的作用，在实验证据支持下，应该进行临床推广。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗风湿热型痛风的减毒增效中药片，包括辅料和药效成分，其中所述药效成分包括原料药雷公藤、黄柏、防己、知母、苍术、土茯苓、滑石、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖和生甘草。其中，所述药效成分中各原料药的重量分别为雷公藤30g～40g、黄柏20g～30g、防己10g～20g、知母10g～20g、苍术10g～20g、土茯苓10g～20g、滑石10g～20g、秦艽10g～20g、粉萆薢10g～20g、川牛膝10g～20g、虎杖20g～30g和生甘草20g～30g，将原料药提取，制备成片剂，每片0.5g。其中，所述药效成分中各原料药的重量分别为雷公藤30g～35g、黄柏25g～30g、防己10g～15g、知母10g～15g、苍术10g～15g、土茯苓10g～15g、滑石10g～15g、秦艽10g～15g、粉萆薢10g～15g、川牛膝10g～15g、虎杖25g～30g和生甘草25g～30g。其中，所述药效成分中各原料药的重量分别为雷公藤35g、黄柏25g、防己10g、知母15g、苍术10g、土茯苓10g、滑石10g、秦艽15g、粉萆薢10g、川牛膝10g、虎杖25g和生甘草25g。本发明还提供所述中药片的制备方法，包括：第一步，雷公藤的有效成分处理；第二步，甘草的处理；第三步，其余有效成分的处理；第四步，中药片的制备。其中，所述第一步进一步具体为将雷公藤用黄泥均匀包裹，微波加热煨制，然后将黄泥敲掉，刷去表面黄土，切碎，用10倍体积醇浓度为70％(体积百分浓度)的乙醇回流提取3次，每次提取2小时，提取液合并浓缩，减压蒸干，得到雷公藤提取物干燥粉，该雷公藤提取物干燥粉末中除雷公藤甲素外其他雷公藤二萜内酯的含量之和小于10％。其中，所述黄泥的制备具体为取质量浓度为20％的盐水与无菌处理的干燥黄土，按1∶4比例混匀，然后在无菌环境下低温＜40℃烘干，使黄土的含水量在10％～15％时，获得黄泥。其中，所述第二步进一步具体为将甘草放入超微粉碎机进行超微粉碎30分钟，获得400目以上超微粉碎细末，备用。其中，所述第三步进一步具体为取其他原料药材，分别洗净，粉碎，混合在一起，加入相对于该步混合药材6～8倍质量的水，先武火煮沸，再文火煎煮1小时，煎煮液过滤，滤渣再次加入相对于该步混合药材4～6倍质量的水，先武火煮沸，再文火煎煮30分钟，煎煮液过滤，将两次煎煮液合并，放置在0℃下静止24小时，再次过滤，获得提取药液，减压浓缩除去溶剂，粉碎成粉末。其中，所述第四步进一步具体为将第一步至第三步的药物粉末混合在一起，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，直接压片，获得片剂。有益的技术效果本发明一种治疗风湿热型痛风的减毒增效中药片，结合本病的中医理论认识，结合病人临床表现，通过辨证论治，组方配伍，起到了清热燥湿、利湿化浊、通络止痛的功效，具有良好的治疗作用，明显减少雷公藤的毒副作用，在常规用量下服用，安全，有效。综合评价该发明，具有良好的治疗痛风的作用，在实验证据支持下，应该进行临床推广。具体实施方式本发明提供了一种治疗风湿热型痛风的减毒增效中药片，其包括辅料和药效成分，其中药效成分的原料药由雷公藤、黄柏、防己、知母、苍术、土茯苓、滑石、秦艽、粉萆薢、川牛膝、虎杖和生甘草构成。风湿热型痛风属中医″热痹″、″历节″范畴，多因大量饮酒及过食肥甘厚味，致湿阻中焦，郁而化热，湿热蕴结关节，壅阻血脉所致。治宜清热解毒，祛湿通痹，活血化瘀。中医认为雷公藤性辛凉，大毒，具有祛风除湿、通络止痛的功效，常用于治疗痛风、类风湿性关节炎及肿瘤等疾病。现代药理研究认为，雷公藤多苷治疗痛风主要通过抗炎及免疫抑制实现，通过配伍，能够有效降低尿酸，因此，该药的使用，作为本发明中药制剂的君药；在临床使用雷公藤时，十分注意对于雷公藤的减毒增效的配伍使用，本发明中药制剂在制备工艺上做到了较好的减毒作用，并且最大限度的保留了有效成分，使用生甘草调和诸药，减毒增效，对君药雷公藤的减毒机制，可以认为是甘草通过激活Nrf2-ARE细胞信号转导通路，上调Nrf2的表达，从而调控下游II相解毒酶和药物转运体的表达，发挥多靶点作用优势，促进毒物在体内的代谢和排泄，因此，甘草作为使药使用。土茯苓有清热利湿功效，更有解毒的作用，与甘草配合，减少雷公藤毒性；此外，使用黄柏、防己、知母、秦艽、粉萆薢、虎杖、滑石等药物，配合君药清热利湿，通络止痛，其中黄柏、知母有坚阴清热的作用，虎杖更强于清热泻火，滑石导热下行，与川牛膝同用，效果更强，诸药合用为臣药组；使用川牛膝、知母配合补益肝、肺、肾，为佐药使用。所述药效成分中各原料药的重量分别为雷公藤30g～40g、黄柏20g～30g、防己10g～20g、知母10g～20g、苍术10g～20g、土茯苓10g～20g、滑石10g～20g、秦艽10g～20g、粉萆薢10g～20g、川牛膝10g～20g、虎杖20g～30g和生甘草20g～30g，将原料药提取，制备成片剂，每片0.5g。所述药效成分中各原料药的重量进一步优选分别为雷公藤30g～35g、黄柏25g～30g、防己10g～15g、知母10g～15g、苍术10g～15g、土茯苓10g～15g、滑石10g～15g、秦艽10g～15g、粉萆薢10g～15g、川牛膝10g～15g、虎杖25g～30g和生甘草25g～30g。所述药效成分中各原料药的重量最优选分别为雷公藤35g、黄柏25g、防己10g、知母15g、苍术10g、土茯苓10g、滑石10g、秦艽15g、粉萆薢10g、川牛膝10g、虎杖25g和生甘草25g。所述中药片的制备方法包括：第一步，雷公藤的有效成分处理；第二步，甘草的处理；第三步，其余有效成分的处理；第四步，中药片的制备。所述第一步进一步具体为将雷公藤用黄泥均匀包裹，微波加热煨制，然后将黄泥敲掉，刷去表面黄土，切碎，用10倍体积醇浓度为70％(体积百分浓度)的乙醇回流提取3次，每次提取2小时，提取液合并浓缩，减压蒸干，得到雷公藤提取物干燥粉，该雷公藤提取物干燥粉末中除雷公藤甲素外其他雷公藤二萜内酯的含量之和小于10％。所述黄泥的制备具体为取质量浓度为20％的盐水与无菌处理的干燥黄土，按1∶4比例混匀，然后在无菌环境下低温＜40℃烘干，使黄土的含水量在10％～15％时，获得黄泥。所述微波采用的微波炉(Galanz，220V～50Hz，800W))功率在60％，即480W功率下，炮制10分钟即得。鉴定标准：雷公藤提取物干燥粉水溶液主要成分雷公藤二萜内酯(有效及有毒成分的组合物，主要包括雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤生物碱等8种成分)，其中，有效成分为雷公藤甲素，其他雷公藤二萜内酯成分为毒性成分，雷公藤甲素和其他雷公藤二萜内酯成分在雷公藤同批次原药材的含量变化有所差异。以雷公藤甲素(有效成分)含量基本不变，其他雷公藤二萜内酯(有毒成分)显著减少至之和小于10％，为判定提取物减毒增效制备方法有效。否则该批次药物作废。所述第二步进一步具体为将甘草放入超微粉碎机进行超微粉碎30分钟，获得400目以上超微粉碎细末，备用，将甘草加入到片剂中，甘草可通过激活Nrf2-ARE细胞信号转导通路，上调Nrf2的表达，从而调控下游II相解毒酶和药物转运体的表达，发挥多靶点作用优势，促进毒物在体内的代谢和排泄，起到对雷公藤进一步减毒的作用。所述第三步进一步具体为取其他原料药材，分别洗净，粉碎，混合在一起，加入相对于该步混合药材6～8倍质量的水，先武火煮沸，再文火煎煮1小时，煎煮液过滤，滤渣再次加入相对于该步混合药材4～6倍质量的水，先武火煮沸，再文火煎煮30分钟，煎煮液过滤，将两次煎煮液合并，放置在0℃下静止24小时，再次过滤，获得提取药液，减压浓缩除去溶剂，粉碎成粉末。所述第四步进一步具体为将第一步至第三步的药物粉末混合在一起，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，直接压片，获得片剂。所述药学上可以接受的辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种，其中，稀释剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、β-环糊精、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠中的一种或多种；所述粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆中的一种或多种；所述崩解剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。减毒增效鉴定标准：雷公藤提取物干燥粉水溶液主要成分雷公藤二萜内酯(有效及有毒成分的组合物，主要包括雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤生物碱等8种成分)，其中，有效成分为雷公藤甲素，其他雷公藤二萜内酯成分为毒性成分，雷公藤甲素和其他雷公藤二萜内酯成分在雷公藤同批次原药材的含量变化有所差异。以雷公藤甲素(有效成分)含量基本不变，其他雷公藤二萜内酯(有毒成分)显著减少至之和小于10％，为判定提取物减毒增效制备方法有效。否则该批次药物作废。实施例1药片1取质量浓度为20％的盐水与无菌处理的干燥黄土，按质量比1∶4比例混匀，然后在无菌环境下低温＜40℃烘干，使黄土的含水量在10％～15％时，获得黄泥。将雷公藤35g用黄泥均匀包裹，微波加热煨制10分钟，所采用的微波炉(Galanz，220V～50Hz，800W))功率在60％，即480W功率，然后将黄泥敲掉，刷去表面黄土，切碎，用10倍体积醇浓度为70％(体积百分浓度)的乙醇回流提取3次，每次提取2小时，提取液合并浓缩，减压蒸干，得到雷公藤提取物干燥粉，经高效液相色谱检测，雷公藤提取物干燥粉末中除雷公藤甲素外其他雷公藤二萜内酯的含量之和8.6％。将生甘草25g放入超微粉碎机进行超微粉碎30分钟，获得400目以上超微粉碎细末，备用。取黄柏25g、防己10g、知母15g、苍术10g、土茯苓10g、滑石10g、秦艽15g、粉萆薢10g、川牛膝10g、虎杖25g，分别洗净，粉碎，混合在一起，加入1kg的水，先武火煮沸，再文火煎煮1小时，煎煮液过滤，滤渣再次加入850g的水，先武火煮沸，再文火煎煮30分钟，煎煮液过滤，将两次煎煮液合并，放置在0℃下静止24小时，再次过滤，获得提取药液，减压浓缩除去溶剂，粉碎成粉末。将前面获得的药物粉末混合在一起，取100g混合粉末，加入微晶纤维素10g，1g硬脂酸镁，压片，混合均匀，直接压片，包薄膜衣，获得片剂，每片0.5g。药理学毒性试验一、实验材料：(一)实验动物：ICR清洁级小鼠40只，20±2g，雌雄各半。购入后适应性饲养3d。(二)受试药物1、本发明药物：将本发明中药片剂研碎，震荡溶解在水中制备成待用药业，每1ml药液含生药12.5g。(三)实验方法取ICR小鼠40只，雌雄各半，随机分为2组，每组20只，灌胃体积为0.4ml/10g，2次/d，间隔6小时，连续给药7d，观察给药后所有动物的自主活动、呼吸、食欲、粪便、以及其他指标；观察期间，如有小鼠死亡，则立即进行剖检。(四)试验结果给药后，观察记录小鼠行为活动，连续7d，无明显异常现象，各天然孔腔无异常分泌物，摄食饮水均正常，尿液粪便正常，小鼠无死亡。(五)结论一般认为最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。本发明片剂临床拟用量为3.75g/日，根据实验小鼠最大耐受量50g生药/kg计算，折算成临床人的日摄入量为1500g/kg，此耐受量是本发明片剂临床拟用量的249.6倍。因此，可以肯定，本药品临床应用是安全的。本发明大鼠长期毒性试验二、实验材料(一)受试药物与配药本发明中药片剂研碎后，震荡溶解在水中，配置成生药浓度为12.5g/kg，9.375g/kg，6.25g/kg，4℃保存备用，灌胃体积为4ml/100g，2次/d，间隔6小时。(二)实验动物SPF级SD大鼠，260～300g，30只，雌雄各半。购入后适应性饲养3d。(三)实验方法(1)分组与给药途径SD大鼠30只，雌雄各半，按体重随机分为对照组、本发明高剂量组、中剂量组、低剂量组，相应剂量为12.5g/kg/d，9.375g/kg/d，6.25g/kg/d。各给药组按剂量灌胃给药20mL/kg，对照组同法灌胃给予蒸馏水20mL/kg，试验采用灌胃给药，给药途径与临床口服用药途径一致。(2)给药方法本发明片剂各剂量组给药2次/d，上午10时，按实验要求分别灌胃给药，间隔6小时，按体积20mL/kg，空白对照组灌胃去离子水，按20mL/kg灌胃。每周d称1次体重，并根据体重调整给药量，连续给药42后停药(临床用药1个疗程为7～14天)，恢复观察期为停药后14d。(四)实验结果大鼠灌胃给予本发明高剂量12.5g/kg/d，(临床成人拟用剂量62.4倍)、本发明液中剂量9.375g/kg/d，(临床成人拟用剂量46.8倍)、本发明低剂量6.25g/kg/d，(临床成人拟用剂量31.2倍)，2次/日，连续给药42d后与对照组比较各项检测指标如一般状态、体重、进食量、饮水量、脏器系数和组织病理学等，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官；停药恢复2周后，本发明片剂高、中、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见本发明片剂产生迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。试验结果说明本发明片剂长期应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。临床研究一般资料156例均为门诊病例，其中男94例，女62例；随机分为治疗组和对照组，两组，每组78人，男47例，女31例，其中治疗组平均年龄48.5±4.5岁；对照组平均年龄47.9±4.2岁，两组患者病势无统计学差异。诊断标准参照国内常用诊断标准，即突发跖趾关节、跖跗、踝及膝关节等处剧烈疼痛和触痛，局部红、肿、热，血尿酸高于400μmol/L。治疗方法治疗组：本发明实施例1制备的中药制剂片剂，口服，一片0.5g，3片/次，2次/日，每日7片，直至症状缓解或出现不良反应。30天为一疗程，治疗1个疗程后统计疗效。对照组：使用秋水仙碱，口服首剂1mg，以后1～2小时0.5mg，24h不超过6mg，直至症状缓解或出现不良反应。30天为一疗程，治疗1个疗程后统计疗效。4疗效标准痊愈：症状消失，关节红肿热痛消退，血尿酸恢复正常。显效：症状消失，关节红肿热痛消退，血尿酸恢复正常。有效：症状明显好转，关节红肿热痛基本消退，血尿酸接近正常。无效：症状无明显好转，关节红肿热痛不消退，血尿酸前后无变化，反复发作。5治疗结果表1两组治疗结果比较分组痊愈显效有效无效总有效率治疗组273711396.15％＊对照组1829191284.62％与对照组比较，＊P＜0.05。典型病例王某，男，48岁，2016年7月5日初诊。间歇性发作左踝关节红肿热痛7年，口服秋水仙碱可缓解，昨晨左踝关节又剧烈疼痛，恶寒发热，口苦，尿赤。查左踝关节明显肿胀，皮色潮红，扪之发热、拒按。以左踝外侧为著，舌红苔黄腻，脉滑数。血尿酸670μmol/L。诊断为痛风性关节炎。证属湿热下注、毒淤互结。予通本发明中药制剂片剂，3片/次，2次/日，每日7片，连续给药10天后症状消失，继之随症加减服药1个月，舌脉复常，血尿酸357μmol/L，3年随访未见复发，复查血尿酸344μmol/L。实验研究实验动物雄性SD大鼠，体质量200±20g。按随机区组法设计将大鼠均分为4组：模型组、发明组、雷公藤未减毒组(未减毒组)、秋水仙碱组，每组10只，普通饲料喂养1周后开始局部造模用药。模型制备实验性尿酸盐性踝关节炎动物模型制作参照Coderre及陈氏法改良进行。称取10g水合氯醛，用蒸馏水溶解、稀释至100mL，得到10％水合氯醛溶液对大鼠进行腹腔麻醉。称取0.2g尿酸钠(Sigma公司生产，批号12OK5305，规格：每瓶5g)，充分研细，加入4mL0.9％氯化钠注射液，配成5％尿酸钠混悬液，无菌操作，用4号注射针头，将5％尿酸钠溶液0.2mL注入各组大鼠右后足内踝的胫跗关节腔内，每只动物仅注射1次。针头探及关节囊有落空感为度，注射完成后观察胫跗关节腔肿胀情况。处理方法造模成功6h后开始用药，分别于12、24h换药治疗。模型组：只造模不治疗。发明组：给与本发明中药片剂水溶液上清液，生药浓度3g/ml，灌胃给药，2次/日，按4ml/100g体重。未减毒组：雷公藤未减毒处理制备的与发明组相同浓度及剂型的药物，给与未减毒中药片剂水溶液上清液，生药浓度3g/ml，灌胃给药，2次/日，按4ml/100g体重。秋水仙碱组：制备成1mg/ml秋水仙碱溶液，2次/日，按照4ml/100g体重灌胃给药。检测指标分别用足趾容积测量仪、游标卡尺和皮尺(所用皮尺的宽度是6mm，最小刻度是0.5mm)测量各组大鼠左右后足踝关节下0.5mm处的足趾容积、直径和周长值。造模前测量左右足踝作为0h测量值，造模后12、24、48h分别测量大鼠足踝的周长值和直径以及足趾容积。观察右后足(造模侧)关节炎各时间点肿胀度，肿胀度计算公式：肿胀率(％)＝(Vt-Vn)/Vn×100％，Vn、Vt分别代表致炎前后足趾容积值。统计学处理应用SPSS19.0统计软件。计量资料以(x±s)表示。显著性检验先采用重复测量的方差分析，采用非配对t检验进行组间比较。多组间均数比较用单因素方差分析，组内前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。结果各组足趾肿胀度比较，见表2、表3。表2各组足趾肿胀率雷公藤未减毒组大鼠，在给药后死亡8只，其余2只也有中毒症状，其数据不具有客观性，因此未做统计学分析。与模型组比较，＊P＜0.05，与发明组比较，#P＜0.05表3各组关节直径增加比雷公藤未减毒组大鼠，在给药后死亡8只，其余2只也有中毒症状，其数据不具有客观性，因此未做统计学分析。与模型组比较，＊P＜0.05，与发明组比较，#P＜0.05结论通过实验研究发现，本发明中药制剂具有很好的治疗痛风的作用，并且通过减毒方法，能够很好的祛除雷公藤的有毒成分，为临床安全用药提供了保障。所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。当前第1页1 2 3