本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂。
背景技术：
赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂，它主要通过抑制肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统来降低血压，主要用于治疗原发性高血压。其结构式为：
分子式：c21h35n3o7。
现在国内赖诺普利的制剂主要为薄膜包衣的口服片剂，每次口服5～10mg，一日一次。其口服后血浆峰值浓度一般在服药后7小时左右出现，但急性心肌梗塞病人血浆峰值浓度出现时间有轻微的滞后趋势，多次用药后累积有效半衰期为12.6小时，其血药浓度衰减呈延长末端相，但并不导致药物积聚。
高血压病人的发作具有昼夜节律性的特点。人体血压在24h内呈现节律变化，在清晨醒后迅速升至峰值，半夜至谷值。晨峰现象是血压的两个重要特征，因此理想的降压药，应具有较好的依从性，并应在24小时周期内平稳降压，保证高血压患者安全度过心脑血管事件的各个突发情况，并有效保护心、脑及肾等靶向器官的功能。针对如上所述人体的血压节律变化，选择合适的药物及合理给药时间，使药物作用与高血压发生的节律一致，从而达到最佳的治疗效果和降低药物不良反应的目的成为高血压药物研制时关注的重点。
目前市场中赖诺普利制剂均为普通片剂和胶囊剂，均不能保证服用后24小时内病人血药浓度稳定，达不到理想的降压效果。中国发明专利cn103006612提供了一种赖诺普利的迟释缓释片剂及其制备方法，其公开了一种赖诺普利的缓释制剂，该制剂在药物外的薄膜包衣上进行打孔来制成片剂，并将其主成分通过包衣的孔径来释放出。该专利可达到24小时内平稳降压效果，但其工艺复杂，工艺相关技术参数不易控制，重现性差，释放速度也不稳定。同时对患者而言其服药顺应性不好，每周仍然需要多次给药。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，能长时间的维持平稳的血药浓度，重现性好，释放速度稳定。
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层和保护层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，按质量百分比计，所述药物储库层中各组分含量如下：
赖诺普利2.5％～25％
储库基质70％～97％
促渗透剂0.5％～5％。
在上述技术方案的基础上，所述储库基质为硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、三乙醇胺、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的至少一种。
在上述技术方案的基础上，所述促渗透剂为卵磷脂和氮酮的复配物，所述促渗透剂中卵磷脂和氮酮所占质量百分比的比例为1:2/3～3/2。
在上述技术方案的基础上，所述保护层材料选自聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氯乙烯或经过涂蜡/有机硅隔离处理过的防粘纸。
在上述技术方案的基础上，所述背衬层由对药物不通透的柔性材料制成，所述背衬层选自无纺布、聚氯乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚酯或上述物质组成的复合薄层。
在上述技术方案的基础上，所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂还包括粘贴层，所述粘贴层为空白压敏胶层。
在上述技术方案的基础上，所述粘贴层包括硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶和卡波姆中的一种或几种。
在上述技术方案的基础上，每贴所述缓控释透皮贴剂的药物储库层中含有有效剂量的赖诺普利10mg～80mg，所述储库层中储库基质的含量为50-150mg/cm2。
在上述技术方案的基础上，所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂的药物释放率为95-98％。
在上述技术方案的基础上，所述药物储库层中赖诺普利与促渗透剂所占质量百分比的比例为4:0.5～1.5。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的含赖诺普利的缓控释透皮贴剂与目前市场上的赖诺普利普通片剂、胶囊或口服缓释制剂相比，药物释放更加均匀，重现性好，疗效确定、质量稳定。
(2)本发明的含赖诺普利的缓控释透皮贴剂通过添加卵磷脂和氮酮的复配促渗透剂来使主成分能在长时间内的持续稳定的释放，避免口服用药时肝脏的首过效应和胃肠道刺激反应，较已有赖诺普利普通片剂、胶囊或口服缓释制剂可提供更长的血药浓度平稳期，每1-8天只用给药一次即可，服药顺应性较好。
(3)本发明的含赖诺普利的缓控释透皮贴剂使用方便，将保护层撕下贴于皮肤上即可，用药过程中，如发生药物副作用，撕下即可终止给药，需要时再继续贴上即可，提高了患者用药安全性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层和保护层，药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，按质量百分比计，药物储库层中各组分含量如下：
赖诺普利2.5～25％
储库基质70％～97％
促渗透剂0.5％～5％。
其中，储库基质可为硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、三乙醇胺、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。促渗透剂可为卵磷脂和氮酮的复配物；保护层的材料可选用聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氯乙烯或使用经过涂蜡或有机硅隔离处理过的防粘纸；背衬层可由对药物不通透的柔性材料制成，如可选用无纺布、聚氯乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚酯或上述物质组成的复合薄层。
本发明实施例中的含赖诺普利的缓控释透皮贴剂还可包括粘贴层，粘贴层可为空白压敏胶层。粘贴层的材质可根据实际制药需求选择，如可选用硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶和卡波姆中的一种或几种。
本发明中主要通过赖诺普利与促渗透剂的相互作用来使赖诺普利释放均匀，从而达到长时间的维持血药浓度的稳定的效果。一般来说，本发明实施例中的含赖诺普利的缓控释透皮贴剂的释药时间为1-8天，其释放量为10mg/天。经试验得到的药物储库层中赖诺普利与促渗透剂的质量百分比为4:0.5-1.5，其优选比例范围可为4:0.95-1.05，经试验证明，使用优选范围内配比的本发明含赖诺普利的缓控释透皮贴剂其药物透皮速率较普通配比产品增加5％左右，药物累计透过量提升1-2％。
每贴本发明含赖诺普利的缓控释透皮贴剂的释药面积为1cm2～4cm2，透皮速度为0.05mg/h·cm2～0.15mg/h·cm2，持续释放药物1～8天。可将所述储库层中储库基质用量定为50-150mg/cm2，优选为80-120mg/cm2。给药时取制得的本发明中含赖诺普利的缓控释透皮贴剂贴于皮肤即可，每日用量为10mg，根据时间长短选用不同剂量的贴剂。这种给药方式既可满足一般治疗过程中赖诺普利使用的有效剂量，满足治疗需求；又可如后试验数据所示，在调整不大的前提下，显著提高患者的血药峰值时间和血药浓度半衰期，起到长期稳定给药的效果。
下面，通过6个实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层和保护层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，每贴所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂含有有效剂量的赖诺普利80mg，按质量百分比计，所述药物储库层中含赖诺普利16％、储库基质80％、促渗透剂4％，药物储库层中储库基质的含量为100mg/cm2。
每1000贴该实施例中透皮贴剂的药物储库层内含有：赖诺普利80g、聚异丁烯压敏胶400g、卵磷脂10g、氮酮10g。其背衬层为聚氯乙烯，保护层为聚乙烯。
实施例2
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层、保护层和粘贴层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，每贴所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂含有有效剂量的赖诺普利40mg，按质量百分比计，所述药物储库层中含赖诺普利10％、储库基质87.75％、促渗透剂2.25％，药物储库层中储库基质的含量为87.75mg/cm2。
每1000贴该实施例中透皮贴剂的药物储库层内含有：赖诺普利40g、硅酮压敏胶320g、卡波姆15g、三乙醇胺16g、卵磷脂4.5g、氮酮4.5g。其背衬层为无纺布，保护层为经过涂蜡或有机硅隔离处理过的防粘纸，粘贴层为硅酮压敏胶。
实施例3
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层、保护层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，每贴所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂含有有效剂量的赖诺普利80mg，按质量百分比计，所述药物储库层中含赖诺普利25％、储库基质70％、促渗透剂5％，药物储库层中储库基质的含量为50mg/cm2。
每1000贴该实施例中透皮贴剂的药物储库层内含有：赖诺普利80g、硅酮压敏胶287g、聚维酮5g、甲基纤维素8g、卵磷脂12g、氮酮8g。其背衬层为聚酯膜，保护层为聚四氯乙烯膜。
实施例4
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层、保护层和粘贴层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，每贴所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂含有有效剂量的赖诺普利80mg，按质量百分比计，所述药物储库层中含赖诺普利25％、储库基质70％、促渗透剂5％，药物储库层中储库基质的含量为50mg/cm2。
每1000贴该实施例中透皮贴剂的药物储库层内含有：赖诺普利80g、硅酮压敏胶380g、聚维酮12g、羧甲基纤维素钠8g、卵磷脂11g、氮酮9g。其背衬层为聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯膜组成的复合薄层，保护层为聚苯乙烯膜，粘贴层为硅酮压敏胶。
实施例5
本发明实施例提供一种含赖诺普利的缓控释透皮贴剂，包括药物储库层、背衬层、保护层和粘贴层，所述药物储库层由赖诺普利、储库基质和促渗透剂组成，每贴所述含赖诺普利的缓控释透皮贴剂含有有效剂量的赖诺普利10mg，按质量百分比计，所述药物储库层中含赖诺普利2.5％、储库基质97％、促渗透剂0.5％，药物储库层中储库基质的含量为150mg/cm2。
每1000贴该实施例中透皮贴剂的药物储库层内含有：赖诺普利10g、丙烯酸酯压敏胶880g、乙基纤维素105g、卵磷脂3g、氮酮2g。其背衬层为聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯膜组成的复合薄层，保护层为聚乙烯膜，粘贴层为丙烯酸酯压敏胶和卡波姆的混合物。
实施例6
本发明实施例与实施例4的区别在于：本实施例中没有添加促渗透剂，并将粘贴层换为天然橡胶。
本发明各实施例中压敏胶的制备方法为本领域常规方法，各实施例中透皮贴剂的制备方法如下所示：
s1、取所述储库基质，与卵磷脂和氮酮混合加热至70℃软化，搅拌均匀；
s2、取赖诺普利加适量水溶解后加入步骤s1混合物中，搅拌，混合均匀；
s3、将步骤s2所得混合物涂布于保护层上，控制好厚度，在50℃下烘干，覆上背衬层，剪成每片4cm2即得。
为检测本发明各实施例中含赖诺普利的缓控释透皮贴剂的皮肤渗透效果，进行如下皮肤吸收透过率试验：
取实施例1-6的样品，测定其透过率，具体方法如下：
取小鼠6只，去毛，小鼠皮剥下，去除油脂层。将处理后的小鼠皮置于夹层玻璃瓶中，瓶中盛有体积100ml，ph值为6.8的磷酸盐缓冲液，使用磁力搅拌器进行搅拌，夹层加热温度为32℃，取4cm2样品贴于小鼠皮上，分别于2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、196h取样，然后补足取样量。检测药物透过皮肤量，实施例2取样到96小时、实施例5取样到24小时即可。
赖诺普利透过量的检测方法：
采用色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(0.02mol/l磷酸二氢钠溶液，用氢氧化钠试液调节ph值至5.0)(8:92)为流动相；检测波长为215nm；柱温50℃。赖诺普利的分离度应大于5.0，理论板数按赖诺普利峰计算不低于700。
测定时，取赖诺普利对照品，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取各样品，过滤，取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得赖诺普利透过量的检测结果。
透过率检测结果如下表所示：
表1实施例1-6中赖诺普利透过量
由试验数据可知，本发明各实施例中含赖诺普利的缓控释透皮贴剂使用时其赖诺普利透过量和累计释放时间呈良好的线性关系。在增加由卵磷脂和氮酮的复配物组成的促渗透剂后，与对照组(实施例6)相比，单位时间内的赖诺普利透过量增加了20％左右；同时通过透过量-时间曲线可看出，在增加促渗透剂后，赖诺普利透过量和累计释放时间更趋向线性关系，其药物释放更加平稳。
为检测本发明各实施例中含赖诺普利的缓控释透皮贴剂的血药含量控制效果，进行如下试验：
取实施例1-3的样品，将含赖诺普利的缓控释透皮贴剂样品贴于试验组患者皮肤，按每日用量10mg计算，根据各组样品中赖诺普利的有效剂量订立给药时间及频率，连续给药6天；对照组使用市面上购买的赖诺普利口服片剂(品名：赖诺普利片(商品名捷赐瑞)、生产公司：英国astrazenecauklimited、注册证号：h20091050，2009-12-02、药品特性：化学药品，10mg)，采用每日取赖诺普利有效剂量10mg的量片剂，每隔12h服用5mg的方式进行口服，连续服用6天，并分别于第一次给药/服药后2h、4h、8h、12h、16h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、108h、120h、132h、144h、156h、168h、180h、192h，采用hplc-ms/ms测定其血药浓度，记录服用者的血药含量，并利用das软件对血药浓度-时间数据进行药动学模型拟合和参数计算。
各组血药含量检测结果如下表所示：
表2实施例1-3及对照组中患者的血药含量
由试验数据可知，本发明贴剂与常规口服片剂在连续服药时其血药浓度变化均呈周期波动，最后一次给药后的血药浓度变化趋势基本与单次给药时的情况相似：本发明贴剂给药后的血药浓度缓慢上升，达峰后又缓慢下降；而常规口服片剂的血药浓度则快速上升，达峰后快速下降。在给药后3～24h内的对应时间点二者血药浓度都存在显著差别，本发明贴剂停药后12h的浓度为常规口服片剂停药后12h浓度的近2倍，本发明贴剂停药后24h的浓度是常规口服片剂停药后12h浓度的近4倍，这种显著的差别，表明本发明贴剂的缓释效果。对比本发明实施例和对照组中稳态时的血药浓度值和血药浓度可知，本发明贴剂的制剂工艺并不影响药物的吸收，只是对其吸收速率起到调控作用，达到控释药量，延缓血药浓度衰减的目的。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。