本发明涉及一种改善骨密度的组合物及其制备方法，属于保健组合物
技术领域：
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背景技术：
：骨质疏松症流行病学调查证实，骨强度及骨折的发生与骨矿含量(bonemineralcontent，bmc)有关。影响bmc的最重要因素是钙，钙摄入不足将导致骨钙动员增加，骨密度峰值下降或骨质丢失加速。影响骨质丢失的因素有高龄、绝经、钙摄入减少、体力活动少、嗜烟酒及药物等。与高龄有关的主要因素是成骨细胞功能和肠钙吸收能力下降。骨质疏松病理机制的一个重要方面是成骨细胞的增殖与分化受到抑制，不能形成足量的骨胶原蛋白和非胶原性蛋白，从而使骨小梁变得稀松、断裂，骨质量和骨量均下降。成骨细胞不仅决定骨的形成，同时也调节破骨细胞对骨的吸收，是骨代谢的主要功能细胞，其增殖在很大程度上决定最终形成的骨量。因此，为机体补充适量钙质和提高成骨细胞的功能是增加骨密度，预防骨质疏松症的基本途径。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种改善骨密度的组合物，该组合物以多种有利于改善骨密度的成分协同作用，提高骨密度的改善效率。实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：一种改善骨密度的组合物，包括按重量份计的以下成分：作为优选，所述改善骨密度的组合物包括按重量份计的以下成分：作为优选，所述改善骨密度的组合物包括按重量份计的以下成分：本发明的第二个目的在于提供一种上述改善骨密度的组合物的制备方法。实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：一种如上所述的改善骨密度的组合物的制备方法，包括：将原料混合的步骤；及，将混合后的原料制备成溶液、粉剂、颗粒或片粒的步骤。作为优选，所述制备方法包括以下步骤：1)过筛：将原料分别过相同目的筛；2)混料制粒：以等量递增的方式先将维生素d3与羧甲基纤维素钠混合，然后加入d-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、碳酸钙和微晶纤维素，混合均匀后制粒，过筛，得颗粒；3)压片：将颗粒与硬脂酸镁混合，然后压片，得到改善骨密度的组合物。作为优选，步骤1)中，将原料分别过60目筛。作为优选，步骤2)中，将制粒后的颗粒过18目筛。作为优选，步骤3)中，压片后调节每片的片重为0.85g。本发明的配方设计原理如下：相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明立足于骨质疏松症的发病机理，在现代医药学研究成果的基础上，研究得到一种改善骨密度的组合物，该组合物通过更加优良的成分配比，促进成分间的协同作用，提高骨密度的改善效率。具体实施方式下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：一种改善骨密度的组合物，包括按重量份计的以下成分：以上的改善骨密度的组合物通过以下步骤制备得到：1)过筛：将原料分别过60目筛；2)混料制粒：以等量递增的方式先将维生素d3与羧甲基纤维素钠混合，然后加入d-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、碳酸钙和微晶纤维素，混合均匀后制粒，过18目筛，得颗粒；3)压片：将颗粒与硬脂酸镁混合，然后压片，压片后调节每片的片重为0.85g，得到改善骨密度的组合物。本发明中，d-氨基葡萄糖盐酸盐是由天然的甲壳质提取并经盐酸水解得到的一种海洋生物制剂，对人体有重要的生理作用。研究表明，氨基葡萄糖盐酸盐参与肝肾解毒，可发挥抗炎、护肝作用；刺激婴儿肠道中双歧杆菌的增生等；在医药上作为抗菌消炎药物，用于治疗风湿性关节炎症和胃溃疡疾病。有研究表明，用不同剂量的氨基葡萄糖对绝经骨质疏松动物模型进行的试验结果显示，模型组碱性磷酸酶(alp)、抗酒石酸酸性磷酸酶(trap)、甘油三酯(tg)、胆固醇(cho)、低密度脂蛋白(ldl)、肌酐(cr)都明显升高，氨基葡萄糖中剂量(0.25g/kg)能明显降低上述6个指标的水平(p<0.05)，这表明氨基葡萄糖对去势大鼠过高的骨转换有明显的抑制作用，并能提高骨再建能力，对去卵巢致骨质疏松有明显的对抗作用。本发明中，硫酸软骨素是存在于人和动物结缔组织中的酸性粘多糖，主要分布于软骨、骨、肌腱、肌膜和血管中。他是结缔组织中天然存在的成分，能够结合水分子用于润滑和支撑关节，使关节活动自如，减轻关节疼痛。现代药理研究发现，硫酸软骨素还有一个重要的作用就是促进成骨细胞增殖，增加骨密度，从而对防治骨质疏松症有一定的作用。其中，钙是人体骨组织的主要成分，人体中的钙99％存在于骨骼和牙齿中。机体内的钙通常是在血液及骨骼间保持动态平衡的，即骨钙不断从破骨细胞中释出进入血液，而血液中的钙又不断沉积于成骨细胞中，以保持人体生理活动的正常进行。这种动态平衡主要有甲状旁腺素、降钙素和1,25-(oh)2-d3中激素组成钙含量，因此本发明添加碳酸钙，以维持使用者体内钙的平衡。实施例1-3：实施例1-3公开了一种改善骨密度的组合物，其成分如表格1所示：表格1实施例1-3的成分成分实施例1实施例2实施例3d-氨基葡萄糖盐酸盐230g260g252g硫酸软骨素210g190g195g碳酸钙185g195g190g维生素d30.4g0.5g0.35g微晶纤维素185g170g185g羧甲基纤维素钠25g27g24g硬脂酸镁4g3.5g2.8g并以具体实施方式中所述的制备步骤制备成片。对实施例1-3得到的改善骨密度的组合物进行检测，检测项目和标准如表格2所示：表格2实施例1-3检测结果以实施例3得到的片剂，进行增加骨密度功能试验：一、材料：来源：由吉林大学白求恩医学院动物实验中心提供的清洁级动物；品系：清洁级wistar大鼠，雄性50只，批准证号：scxk-(吉)2007-0003；体重：60.3-75g；饲养条件：本实验动物环境设施合格证：吉动设字10-1005，实验动物使用许可证号：syxk-(吉)2010-0011；温度20-22℃、湿度55-65％；饲料由长春市亿斯实验动物技术有限责任公司提供，合格证号：scxk-(吉)2010-0001；剂量选择：以成人(体重60kg计)摄入实施例3的片剂为每日3次，每次两片，0.85g/片，即5.1g/60kgbw。样品含钙量9.4％。本实验设低、中、高三个剂量，即0.43、0.85、2.55g/kgbw，相当于成人推荐剂量的5倍、10倍、30倍，另设低钙对照组(基础饲料组，含钙量为1.5g/kg)与高剂量钙对照组(含钙量为40％的碳酸钙)。样品配制：根据本实验剂量设计要求，分别取25.5g、8.5g、4.25g受试物溶于蒸馏水至100ml混匀定容，采用经口灌胃方式给予受试物；低钙对照组给予基础饲料同时每日给予蒸馏水灌胃；高剂量钙对照组为含钙量为40％的碳酸钙6g溶于蒸馏水至100ml制成混悬液经口灌胃反式给予；各组每次灌胃量均为1ml/100gbw。基础饲料：用以下配方的基础饲料配制高剂量钙对照组以及各剂量组。基础饲料配方(ca2+计，调整为150mg/100g饲料)表格3基础饲料配方成分质量百分比(％)酪蛋白10黄豆粉15小麦面粉54花生油4纤维素2混合盐2.6混合维生素1氯化胆碱0.2d1-蛋氨酸0.2淀粉11黄豆粉需要高压处理后用，每kg混合盐中组分含量：kh2po4501.4g；nacl74g；mgco350.2g；乳酸亚铁5.4g；乳酸锌4.16g；mnco33.5g；cuso4·5h2o0.605g；na2seo36.6mg；ki7.76mg；cr3cl·6h2o0.292g；加蔗糖到1kg。混合维生素：每kg混合维生素中各组分含量：维生素a：400000iu；维生素d3:100000iu；维生素e：500iu；维生素k：5mg；维生素b1:600mg；维生素b2:600mg；维生素b6:700mg；维生素b12:1mg；尼克酸：3g；叶酸：200mg；泛酸钙：1.6g；生物素：20mg；加蔗糖至1kg。给样途径：采用经口灌胃方式给予受试物，每周称重调整灌胃量。二、实验方法：出生四周的断乳大鼠经适应期三天后，禁食12小时称体重，按体重随机分组，每组10只，分笼饲养。饮用去离子水以避免从饮水中获得钙。各组按计量设计给予样品三个月，每周记录各组动物体重。钙代谢实验：第三周做钙吸收实验，然后继续喂养。钙吸收实验：出生四周的断乳大鼠饲养四周。每周测量体重、体长一次。实验三周后进行三天钙代谢实验。记录三天进食量，收集72小时粪便，测定饲料及粪便中钙含量。饲料样品经均匀混合并过20目筛；鼠粪样品在105℃烘箱中烘干，置干燥器中冷却后磨细。注意防止在样品制备过程中的污染。准确称取烘干磨细的一定量的样品，置于150ml三角瓶中，上盖小漏斗，加入混合酸(硝酸：高氯酸＝4:1)15ml，在电热板上加热消化直至冒白烟并透明无色。酸液不够时可以再加入少量混合酸。消化液透明无色后加数毫升去离子水，煮沸以赶除剩余的酸，重复两次，最后消化液的体积不超过1ml。消化样品时应同时作空白试验，加入与样品消化时相同体积的混合酸，在相同条件下消化。按照原子吸收分光光度计仪器说明书的步骤进行。测定液、标准溶液和空白均用0.5％氧化镧溶液稀释，定容。按下列公式计算：钙的表观吸收率％＝(摄入钙-粪钙)/摄入钙×100％股骨骨密度测定：解剖大鼠，剖离左侧股骨，应用吉林大学中日联谊医院法国产双能x线骨密度仪，型号为lexxosdexa型骨密度仪测量大鼠股骨中点及股骨远心端骨密度。将股骨烤干至恒重，称量骨干重。骨钙含量测定：采用原子吸收法测量，原子吸收仪为aa6401f型。取大鼠一侧股骨在105℃烘箱中烘干至恒重。准确称取一定量样品，置于150ml三角瓶中，上盖小漏斗，加入混合酸(硝酸：高氯酸＝4:1)15ml，在电热板上加热消化直至冒白烟并透明无色。酸液不够时可以再加入少量混合酸。消化液透明无色后加数毫升去离子水，煮沸以赶除剩余的酸，重复两次，最后消化液的体积不超过1ml。消化样品时应同时作空白试验，加入与样品消化时相同体积的混合酸，在相同条件下消化。按照原子吸收分光光度计仪器说明书的步骤进行。测定液、标准溶液和空白均用0.5％氧化镧溶液稀释，定容。计算公式：c：测定试样液中元素浓度(μg/ml)；v：定容体积，v＝25ml；f：稀释倍数，f＝250；m：取样量(g)。统计方法：数据的统计处理采用spss11.5统计软件中单因素方差分析进行均值比较，方差齐时，各组间两两比较用lsd法，方差不齐时，各组间两两比较采用tamhane法。三、实验结果对大鼠体重的影响，如表格4所示：表格4大鼠体重检测p1值：各实验组与基础饲料组比较。p2值：各实验组与高剂量钙对照组比较。与基础饲料组或高剂量钙对照组比较p＜0.05。由表格4可见，各实验组与高剂量钙对照组、基础饲料组比较大鼠始重无显著性差异(p＞0.05)。经口给予大鼠实施例3的片剂3个月后，2.55g/kgbw剂量组终重与增重高于基础饲料组，且差异有显著性(p＜0.05)；其他剂量组分别与基础饲料组、高剂量钙对照组比较无显著性差异(p＞0.05)。对大鼠身长的影响：表格5大鼠身长检测p1值：各实验组与基础饲料组比较。p2值：各实验组与高剂量钙对照组比较。从表格5可见，各实验组分别与基础饲料组、高剂量钙对照组比较无显著性差异(p＞0.05)。对大鼠钙代谢的影响：表格6大鼠钙代谢检测p值：各实验组与高剂量钙对照组表观吸收率比较。从表格6可见，经口给予大鼠实施例3的片剂3个月后，2.55g/kgbw剂量组的表观吸收率与高剂量钙对照组比较无显著差异(p＞0.05)；中、低剂量组的表观吸收率明显高于高剂量钙对照组，且差异有显著性(p＜0.05)。说明实施例3的表观吸收率不低于高剂量钙对照组，可作为补钙剂。对大鼠股骨的重量、骨钙及股骨骨密度的影响：表格7大鼠股骨骨重、骨钙和骨密度检测p1值：各实验组与基础饲料组比较。p2值：各实验组与高剂量钙对照组比较。从表格7可见，经口给予大鼠实施例3的片剂3个月后，2.55g/kgbw剂量组的股骨干重、股骨远心端骨密度、股骨中点骨密度、骨钙含量明显高于基础饲料组，且差异有显著性(p＜0.05)；高剂量钙对照组与2.55g/kgbw剂量组比较无显著性差异(p>0.05)。说明实施例3股骨远心端骨密度与中点骨密度显著高于基础饲料组且不低于高剂量钙对照组。小结：经口给予大鼠实施例3的片剂0.43、0.85、2.55g/kgbw，(相当于成人推荐剂量的5倍、10倍、30倍)90天，2.55g/kgbw剂量组终重与增重高于基础饲料组差异有显著性(p＜0.05)，2.55g/kgbw剂量组钙的表观吸收率不低于高剂量钙对照组；2.55g/kgbw剂量组股骨干重、股骨远心端骨密度、股骨中点骨密度显著高于基础饲料组差异有显著性(p＜0.05)且不低于高剂量钙对照组。可判定本实验剂量范围内该样品具有增加骨密度功能。对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12