一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺的制作方法

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，特别涉及一种磷酸氢钙辅助优化甲状腺原料粉体性质作用和冷冻干燥辅助粉碎技术的协同应用，制备可直接进行粉末直压的甲状腺粉。

背景技术：

甲状腺激素对人体的生长发育和代谢水平有非常重要的影响。近年来，与甲状腺相关的内分泌系统疾病发生率呈现出了逐年升高的趋势。甲状腺功能减退(hypothyroidism简称“甲减”)属于临床上常见的一种内分泌系统疾病，主要由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足引起机体代谢水平降低的综合征，以交感神经兴奋降低和代谢率降低为主要表现，以皮肤和组织中粘多糖等堆积为病理特征，严重者甚至可出现粘液性水肿。临床治疗甲减多以激素替代疗法为主，其中以动物甲状腺提取物为主要有效成分的甲状腺片，在甲减的临床治疗上取得了非常出色的疗效。

根据中国药典(2015年版，198-199页)所述，甲状腺片的原料药是甲状腺粉，由猪、牛、羊等食用动物的甲状腺腺体的提取物和适量稀释剂混合而成，主要药效成分为碘塞罗宁(liothyronine，t3)和左甲状腺素(levothyroxine，t4)两种甲状腺激素。甲状腺片可以保护受损的甲状腺体，又具有一定的抗原修复功能；同时，甲状腺片可以直接补充人体缺乏的甲状腺素，非常适应于脱碘酶活性低的重症甲减患者的临床应用。

根据研究，甲状腺片的临床疗效得到了一致的肯定，同时也指出临床疗效与其生物效价极其相关，生物效价缺乏稳定性是造成临床疗效差异大的主要因素。为保证甲状腺片的稳定性和临床有效性，2015版中国药典明确规定以主要药效成分t3、t4作为质控指标，规定了甲状腺片主要成分的标准限度，并要求进行t3、t4含量均匀度的检查，与原有以碘的含量作为质控指标相比，该项标准更加严格。

根据中国药典(2015年版，199页)规定：甲状腺片按甲状腺粉的标示量计算，每1mg中含左甲状腺素(c15h11i4no4，t4)和碘塞罗宁(c15h12i3no4，t3)应分别为0.52～0.64μg和0.13～0.15μg。以规格为40mg计，在理论片重为90mg的甲状腺片中应含左甲状腺素(t4)20.8μg～25.6μg，碘塞罗宁(t3)5.2μg～6.0μg，主要药效成分t4、t3占制剂片重的比例分别为0.028％和0.007％。同时，2015版中国药典中增加了含量均匀度的考察，规定每片甲状腺片中t4和t3的含量均匀度应符合a+2.2s≤20。该标准对一个动物来源的生化药、且药物含量极低的产品来讲，十分严苛且极具挑战。就目前国内现行生产工艺和制剂质量的现状而言，大多数厂家的产品不符合规定，处于停产状态。因此，制剂工艺的改进和产品质量的提升刻不容缓。

片剂的制备方法大致可以分为制粒压片法和全粉末直接压片法两大类。与制粒压片法相比，全粉末直接压片的工艺简单、避免药物在制备过程中长时间暴露在湿、热、光环境中，从而减少药物的降解、疗效降低。粉末直接压片法对原辅料的可压性和流动性要求很高，大多数药物粉末的流动性和可压性不能满足全粉末直接压片的工艺要求。

甲状腺原料是通过将食用动物的甲状腺腺体通过脱水、脱脂、干燥等工艺而获得。甲状腺原料的细微结构为明显的絮状物，呈纤维状相互缠绕，难以粉碎，并且流动性差。甲状腺原料与辅料粒径差别大，混合不均匀，造成甲状腺片t3、t4含量不均一。一般粉碎处理，难以将甲状腺原料粉碎至达粉末直压所需的粒度，且与辅料混合后的混粉流动性差。因此，国内大多数厂家制备甲状腺片通常采用的工艺是湿法制粒，该制备工艺复杂，药物在制备过程中长时间受到湿、热等因素的影响，造成药物降解、失活，致使药物效价不稳定。粉末直接压片工艺步骤少、操作简单；避免物料与湿、热的直接接触，避免药物降解、失活；产品质量高、性质稳定，但对原料、辅料的粉体性质和质量、设备的性能要求较高。

因此，通过改变甲状腺原料的粉体性质，提高原辅料的混合均匀性，进一步优化甲状腺片的处方工艺，采用粉末直接压片工艺生产甲状腺片，在提高甲状腺片的含量均匀度的同时，避免甲状腺原料在生产过程中的降解、失活，提高甲状腺片的生物效价的稳定性，是极具研究开发价值的。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，特别提供一种磷酸氢钙辅助优化甲状腺原料粉体性质作用和冷冻干燥辅助粉碎的协同应用，制备可直接进行粉末直压的甲状腺粉，以克服现有技术所存在的缺点和不足。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，其特征在于，按照含量百分比计，其处方包括以下组份：

所述甲状腺粉是由甲状腺混合粉碎物和稀释剂组成。

所述甲状腺混合粉碎物是采用协同应用磷酸氢钙辅助优化甲状腺粉体性质作用和冷冻干燥辅助粉碎技术制备，具体是将甲状腺原料与磷酸氢钙按一定比例混合、润湿、冻干、粉碎即得；所述磷酸氢钙选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙中的一种或多种的组合；所述甲状腺原料与磷酸氢钙混合比例范围选择1∶0.5～1∶3.5，优选比例为1∶2，1∶2.5。

甲状腺原料含絮状物，单纯机械粉碎后，原料易再次聚集；且堆密度小，药物蓬松，韧性大，不易粉碎，很难达到可粉末直接压片的粉体性质要求。

根据上述甲状腺原料特有的物料性质，选择下述两种技术对甲状腺原料的粉体性质进行优化。

颗粒状物质辅助优化甲状腺原料的粉体性质：向甲状腺原料中加入一定量的颗粒状物质，阻断原料的纤维状黏连，起到辅助甲状腺原料粉碎的目的，制备符合粉末直接压片要求的甲状腺粉。

冷冻干燥技术辅助粉碎：通过物料自身或外加的水份，物料内部在预冻过程中形成骨架结构，干燥后，骨架结构基本保持不变，形成均一的多孔结构，增加物料的脆性，使得物料更易粉碎，辅助甲状腺原料的粉碎。

根据以下具体实施方案，对上述两种技术的可行性以及作用规律进行研究。

具体方案为：向甲状腺原料中加入不同的颗粒状物质，具体实施的颗粒状物质为乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素，经多次实验可知，不同颗粒状物质对辅助甲状腺原料粉碎效果的影响不同，以60目、100目和200目的筛分率作为主要评价指标，目数大的筛分率越大，粉碎效果越好。结果显示，磷酸氢钙的辅助粉碎作用更加优异。

磷酸氢钙表面粗糙、密度大、无引湿性，是制剂上常用的填充剂。进一步对磷酸氢钙辅助粉碎的作用考察可知，单独将磷酸氢钙与甲状腺原料混合均匀后进行机械粉碎，磷酸氢钙能够预先充分分散在甲状腺原料组织纤维中间，在机械粉碎过程中，具有粗糙表面的磷酸氢钙与甲状腺原料相互摩擦，阻断甲状腺原料之间的纤维状黏连；同时，甲状腺原料能附着在磷酸氢钙的粗糙表面上，有助于增大整体的堆密度，获得更优的粉碎效果。但是，该方法处理对甲状腺原料粉体性质的改善仍没有达到全粉末直接压片的粉体性质要求，存在流动性差、原料轻微聚集、密度仍过小和其他辅料混合均匀性差等问题。

通过考察冷冻干燥辅助甲状腺原料粉碎的效果可知，甲状腺原料的内部会在预冻过程中形成骨架结构，干燥结束后，混合物料内部的骨架结构基本保持不变，形成均一的多孔结构，增加物料的脆碎性，更易粉碎，颗粒粒径小。但是，该方法处理后的甲状腺原料没有从根本上改变组织纤维状的性状，放置一段时间或者有轻微吸湿现象出现的时候，纤维状物质会再次出现，物料再次聚集。同时，该方法处理后的原料流动性也没有改善达到可粉末直接压片的粉体性质要求。

在具体实施方案中发现，上述二种方法单独使用所具备的优缺点具有相互弥补和协同的趋势，由此可知，将两种技术协同使用，具有进一步优化甲状腺原料粉碎效果的可行性的。具体实施方案为：预先将磷酸氢钙与甲状腺混合均匀后，将混合物冻干后进行粉碎。结果显示，将两种技术协同使用，可以发挥两种技术单独使用时的优点，更能相互弥补两种技术自身的缺陷，改善甲状腺原料的粉体性质，获得流动性好，不易聚集、分层，不易吸湿，易与其他辅料混合均匀的甲状腺混合粉碎物，从而获得可以全粉末直接压片制备的甲状腺粉。

所述甲状腺混合粉碎物的制备方法，其具体步骤如下：

(1)甲状腺原料的制备：除去甲状腺腺体上的结缔组织和脂肪组织后，对腺体进行脱水、脱脂、干燥和初步粉碎处理，获得甲状腺原料；

(2)混合物料的制备：将甲状腺原料与磷酸氢钙按一定比例混合均匀；

(3)混合物料的润湿：用溶剂将混合物料润湿；所述溶剂包括纯化水、混合溶剂；所述混合溶剂是由乙醇、丙酮和水组成，其中水的比例范围为0～99％；所述溶剂可加入润湿剂如泊洛沙姆、吐温、十二烷基硫酸钠中一种或多种的组合，润湿剂的比例范围为0～15％。

(4)冷冻-干燥：将已经润湿的混合物料装入冻干盘中，装盘厚度不得超过2cm，置于冻干机中冻干，其具体步骤包括：

a.预冻阶段：在冻干机中，将温度迅速降至物料共晶点以下5～10℃，预冻温度为-40℃以下，保持该温度2～6h；或将混合物料放置在-20℃冰箱内预冻，至混合物料全部固定成型，置于冻干机中保持预冻温度为-40℃以下2～4h；

b.一次升华阶段：开真空泵，温度控制在-40℃～-5℃之间，使物料中的冰升华，至样品无水迹，该阶段结束。

c.二次升华阶段：升高温度，将混合物料温度升至10～30℃，持续4～8h；

d.保温阶段：将混合物料温度控制在40℃以下，保温2～6h后结束冻干；

(5)粉碎：冻干后的混合物料粉碎、过筛后获得粒径在250μm以下的甲状腺混合粉碎物，优选为150μm以下，更优选为75μm以下。

所述粉碎是通过向物料外加冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力中一种或多种的组合将冻干后的混合物料的粒径降低。

所述甲状腺混合粉碎物，其粒径超过98％在250μm以下，优选粒径为150μm以下，更优选为75μm以下。

所述稀释剂为蔗糖、乳糖、氯化钠、甘露醇中一种或多种的组合，优选为乳糖；稀释剂用量以甲状腺混合粉碎物中t3、t4的含量为基准，用稀释剂将t3、t4含量稀释，每1mg甲状腺粉中含左甲状腺素(c15h11i4no4，t4)和碘塞罗宁(c15h12i3no4，t3)应分别为0.52μg～0.64μg和0.13μg～0.15μg。

一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、二水硫酸钙、甘露醇、山梨醇、蔗糖中一种或多种的组合，优选为乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙中一种或多种的组合。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙中一种或多种的组合。

所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中一种或多种的组合，优选为硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶中一种或多种的组合。

所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉等中一种或多种的组合，优选为微粉硅胶。

所述一种甲状腺片的制备方法，采用粉末直接压片法制备甲状腺片，包括以下步骤：

1)原辅料的预先处理：将原料、辅料粉碎、过筛；

2)按照处方比例，将各组份混合均匀；

3)压片工艺过程：将混合均匀的混粉直接压片；

4)包衣：采用胃溶型包衣材料进行包衣，整个过程加热温度不能超过70℃。

与现有的技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明开创性的将磷酸氢钙应用于优化甲状腺原料粉体性质上。磷酸氢钙密度大、颗粒表面粗糙、几乎无引湿性；甲状腺原料密度较小，具有明显的纤维状结构。本专利巧妙的将磷酸氢钙颗粒应用于甲状腺原料的粉碎过程中，将磷酸氢钙充分分布在甲状腺原料的纤维状结构中，在机械粉碎过程中，磷酸氢钙粗糙的表面与甲状腺原料相互摩擦，有效切断甲状腺原料中的纤维状黏连结构，能够有效防止甲状腺原料的再聚集；同时，甲状腺原料能够附着在磷酸氢钙粗糙的表面上，有助于增大整体的堆密度，有利于与其他辅料相互混合。

2.本发明开创性的将冷冻干燥技术应用到辅助甲状腺原料粉碎中。将甲状腺原料进行冷冻干燥，甲状腺原料的内部会在预冻过程中形成骨架结构，干燥结束后，物料内部的骨架结构基本保持不变，形成均一的多孔结构，增加物料的脆碎性，使其更易粉碎。

3.以“协同发挥优势，相互弥补缺陷”为原则，将磷酸氢钙优化甲状腺原料粉体性质技术和冷冻干燥辅助甲状腺原料粉碎技术协同作用。结果显示，将两种技术协同使用，能够进一步优化甲状腺原料的粉碎效果，改善甲状腺原料的粉体性质，获得流动性好，不易聚集、分层，不易吸湿，易与其他辅料混合均匀的甲状腺混合粉碎物，从而获得具有更好的流动性，含量更加均匀，可以用于全粉末直接压片制备的甲状腺粉。

4.首次提供全粉末直接压片的甲状腺片及其制备工艺。由于甲状腺原料粉体性质的局限性，目前，国内主要采用湿法制粒制备甲状腺片。与湿法制粒相比，粉末直接压片具有一定的工艺优势如工序少、工艺简单、省时节能、有利于加速药物的溶出。通过协同磷酸氢钙和冷冻干燥技术辅助优化甲状腺原料的粉体性质，获得的甲状腺混合粉碎物的流动性、可压性均达到了粉末直接压片的要求。采用粉末直接压片技术制备甲状腺片，片剂制备过程中不直接接触到湿、热，更有利于药物有效成分t3、t4的稳定。

5.提高甲状腺粉和甲状腺片的含量均匀程度。采用磷酸氢钙和甲状腺原料冷冻干燥辅助粉碎的方法制备甲状腺混合粉碎物，大大减小了原辅料的粒度差异，提高了原辅料的混合均匀性。采用粉末直接压片法制备甲状腺片，每片成品按甲状腺粉的标示量计算，每1mg中t3：0.13～0.15μg，t4：0.52～0.64μg，甲状腺粉中t3、t4含量的rsd≤4％，甲状腺片中t3和t4的含量均匀度符合a+2.2s≤20的规定，有效保证了甲状腺片的含量均匀度，使甲状腺片的生物效价更稳定，确保了甲状腺片的安全性和临床有效性。

6.片剂崩解更加均一。崩解时限检查各片均在15min内崩解，且各片间崩解时限差异较小，rsd≤5％，保证了产品质量的稳定性和临床使用的安全性。

附图说明：

图1为不同工艺处理后甲状腺粉碎物外观图。a：直接机械粉碎，b：冷冻干燥辅助粉碎。

具体实施方式：

以下结合具体实施例对本发明做进一步详细描述，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

实施例1

考察不同颗粒状物质对甲状腺原料辅助粉碎的作用，具体实施例为：乳糖、二水磷酸氢钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素的加入对甲状腺原料粉碎的辅助作用。具体步骤如下：

每份取10g甲状腺原料，分别以1∶2的比例加入乳糖、二水磷酸氢钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素，混合均匀，机械粉碎3min后，与甲状腺原料直接机械粉碎的物料相比较。

以物料的粒径和是否再聚集为主要考察指标，对颗粒状物质辅助粉碎和直接粉碎的物料进行比较、分析。物料粒径的考察方法为：分别考察物料通过60目、100目、200目筛的比例(筛分率)；物料再聚集的考察方法为：分别将已经通过60目、100目的物料再次搅拌后、二次过筛，比较各物料的二次筛过率。

具体实施例结果如表1、表2所示，二水磷酸氢钙较其他物质具有更突出的辅助粉碎作用。虽然二水磷酸氢钙可以改善甲状腺原料的粉体性质，但是该方法处理对甲状腺原料粉体性质的改善仍没有达到全粉末直接压片的粉体性质要求，存在流动性差、原料轻微聚集、和其他辅料混合均匀性差等问题。

表1不同颗粒状物质对甲状腺辅助粉碎在粒径方面的影响

表2不同颗粒状物质对甲状腺辅助粉碎在再聚集方面的影响

实施例2

考察冷冻干燥技术对甲状腺原料辅助粉碎的辅助作用，并与直接粉碎相比较。

取10g已经处理好的甲状腺原料通过3min机械粉碎、过筛。

另取10g已经处理好的甲状腺原料进行冷冻干燥辅助粉碎，具体步骤如下：

(1)甲状腺原料冻干样品的准备

取10g已经处理好的甲状腺原料，加入50ml水，搅拌，充分浸润。将润湿的样品平铺在冻干盘上，厚度在1cm左右，置于冻干机中待用。

(2)冷冻-干燥

将样品放在冻干机中，按照下面的冻干流程，进行冻干。

a.预冻阶段：开启冻干机，将预冻温度设置为-40℃，保持该温度2～6h，至甲状腺原料全部固定成型；

b.一次升华阶段：开真空泵，设置温度为-30℃，使物料中的冰升华，至样品无水迹，该阶段结束；

c.二次升华阶段：升高温度，将甲状腺原料温度升至20℃，持续4～8h；

d.保温阶段：将甲状腺原料温度控制在35℃以下，保温2～6h后结束冻干。

(3)粉碎

将冻干后的甲状腺原料通过剪切式粉碎机粉碎、过筛。

通过对甲状腺粉碎物的粒径考察，具体实施例结果如表3所示，冷冻干燥辅助粉碎工艺可以改善甲状腺原料的粉碎效果。冷冻干燥后，甲状腺原料的脆性增加，更易于粉碎，获得的颗粒粒径更小，更均匀。如说明书附图1所示，相比较于直接机械粉碎，冷冻干燥辅助粉碎技术能够改善物质蓬松、絮状物明显的问题，使物料易于粉碎，有效减小物料的粒径。但是，该方法处理后的原料流动性差，相应原料制备的混粉流动性差，不能达到粉末直接压片的要求。

表3不同工艺制备甲状腺粉碎物的粉体性质对比

而且，该方法处理后的甲状腺原料没有从根本上改变组织纤维状的性状，放置一段时间或者有轻微吸湿现象出现的时候，纤维状物质会再次出现，物料再次聚集。将上述过筛后的物料二次过筛，如表4所示，结果表明：经冷冻干燥辅助粉碎的甲状腺原料会出现再聚集现象，不利于与辅料混合均匀，需要进一步改进该方法，避免粉碎后的原料出现再聚集。

表4冷冻干燥辅助甲状腺粉碎在再聚集方面的影响

实施例3

根据实施例1和实施例2发现，磷酸氢钙辅助粉碎技术和冷冻干燥技术有各自的优缺点，且两种技术单独使用所具备的优缺点具有相互弥补和协同的趋势，由此，将两种技术协同使用，进一步优化甲状腺原料粉碎效果。

具体实施方案为：取20g磷酸氢钙与10g甲状腺原料混合均匀后，使磷酸氢钙颗粒均匀、充分地充斥在甲状腺原料中，用50ml纯化水润湿后，按照表5的冻干流程进行操作。

表5冻干流程

将混合物冻干后进行粉碎。结果如表6所示：将两种技术协同使用，可以发挥两种技术单独使用时的优点，更能相互弥补两种技术自身的缺陷，改善甲状腺原料的粉体性质，获得不易聚集、分层，不易吸湿，流动性较好，易与其他辅料混合均匀的甲状腺混合粉碎物，从而获得可以全粉末直接压片制备的甲状腺粉。

表6协同磷酸氢钙和冻干辅助粉碎技术的作用

实施例4

考察其他颗粒状物质与冷冻干燥技术协同使用，是否会提高辅助粉碎效果。

具体实施步骤如下：

(1)混合物料的润湿：称取甲状腺原料10g，分别以1∶1，1∶2的比例加入乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇并混合均匀，加入50ml纯化水，立即搅拌，使其充分浸润。

(2)冷冻-干燥：将已经润湿的混合物料装入冻干盘中，装盘厚度在1cm左右，置于冻干机中冻干，冻干流程如实施例3中的表5所述。

(3)粉碎：将冻干后的混合物料粉碎、过筛。

通过考察、比较不同的颗粒状物质与冷冻干燥技术协同作用辅助甲状腺原料粉碎的影响，以冻干后的外观和200目的筛分率作为主要评价指标，结果可知，乳糖、磷酸氢钙、蔗糖的加入均可以使甲状腺原料冻干后的外观平整饱满，进一步提高筛分率，并且粉碎后的物料不易再聚集，说明冷冻干燥技术能够明显改善甲状腺原料的粉碎效果，同时，加入具有不同特性的颗粒状物质，能够将颗粒状物质的优点应用到甲状腺原料的粉碎中，优化甲状腺原料的粉体性质。结果如表7所示，当甲状腺原料与磷酸氢钙协同使用时，效果最好。可知，甲状腺原料与磷酸氢钙二者的粉体性质更加互补，协同使用，效果最佳。

表7不同颗粒状物质对甲状腺原料辅助粉碎的作用

比较各颗粒物质的物理性状可知，较之其他物质，磷酸氢钙具有粗糙的表面结构，能够利用粗糙的表面与甲状腺原料相接触，通过与甲状腺原料间相互摩擦，打断甲状腺原料原有的组织黏连结构，既有利于改善甲状腺原料的粉碎效果，又能够防止甲状腺原料的再聚集；其次，磷酸氢钙具有较大的密度，将其与甲状腺原料混合有利于增大整体物料的密度，使原辅料混合更加均匀。

与冷冻干燥技术协同作用时，甲状腺原料磷酸氢钙混合物经冻干处理后，二者接触更加紧密，在粉碎过程中，磷酸氢钙和甲状腺原料之间的摩擦效率增强，增强了磷酸氢钙辅助粉碎的作用。同时，冷冻干燥技术能够有效改善甲状腺原料过于蓬松的现象，能够弥补单独使用磷酸氢钙辅助粉碎的不足。

实施例5

考察不同冻干条件对混合物料粉碎的影响，按照如下步骤分别制备出1705-1、1705-2、1705-3批次的甲状腺混合粉碎物，并对其进行评价、比较，具体步骤如下：

取25g已经处理好的甲状腺原料，加入70g无水磷酸氢钙并混合均匀，加入125ml水，立即搅拌，使其充分浸润。将润湿的样品平铺在冻干盘上，厚度在1cm左右，置于冻干机中待处理。具体的冻干流程如表8、9、10所述。冻干结束后，将冻干产物通过机械粉碎，过筛。

表81705-1冻干流程

表91705-2冻干流程

表101705-3冻干流程

以冻干物料的水份含量、筛分率、外观为主要评价指标，对甲状腺混合粉碎物进行评价、比较。实验结果如表11所示，在一定范围内改变冷冻干燥的条件，其筛分率、外观和药物含量没有显著变化。物料的水份会因冻干参数的改变有轻微改变，经实验验证，该种程度水份的变化不会对混粉的制备和压片产生明显的影响。

表11改变冷冻干燥参数对辅助粉碎效果的影响

实施例6

在恒定冻干参数的条件下，考察润湿剂的种类和浓度对混合物料粉碎的辅助作用。步骤如下，结果见表13。

其具体步骤如下：

(1)混合物料的润湿：分别称取甲状腺原料5g，加入15g二水磷酸氢钙并混合均匀，加入25ml不同种类或浓度的润湿剂(具体润湿剂实施方案如表13所示)，立即搅拌，使其充分浸润。

(2)冷冻-干燥：将已经润湿的混合物料装入冻干盘中，装盘厚度在1cm左右，置于冻干机中冻干，冻干流程如表12所述。

表12实施例6的冻干流程表

(3)粉碎：将冻干后的混合物料粉碎、过筛。

通过考察加入润湿剂的种类和浓度对混合物料冷冻干燥辅助粉碎的影响，以冻干后的外观和200目的筛分率作为主要评价指标，结果可知，润湿剂的加入可以改善混合物料冻干后的外观，但是对筛分率没有显著性影响。

表13润湿剂种类和浓度对冻干辅助粉碎的影响

实施例7

甲状腺粉是由甲状腺混合粉碎物和稀释剂均匀混合而成。根据甲状腺混合粉碎物中t3、t4的含量，加入适量的稀释剂，使每1mg甲状腺粉中碘塞罗宁(c15h12i3no4，t3)和左甲状腺素(c15h11i4no4，t4)应分别为0.13μg～0.15μg和0.52μg～0.64μg，符合药典规定。在甲状腺粉中t3、t4在规定范围内时，其含量均匀程度越高，越有利于产品的疗效稳定。

用蔗糖、乳糖、氯化钠和淀粉作为稀释剂，与冻干后的混合物料混合均匀，使t3、t4的含量在规定的范围内。比较这四种稀释剂制备的甲状腺粉中t3、t4的含量均匀度，结果如表14所示。采用磷酸氢钙辅助粉碎和冻干辅助粉碎协同处理的混合物料制成甲状腺粉后，其t3、t4的含量的相对标准偏差均小于4％，远远优于直接粉碎工艺处理后制备的甲状腺粉。为获得具有更好流动性的原料，稀释剂选择适合粉末直接压片、流动性好的辅料。

表14具有不同稀释剂的甲状腺粉中t3、t4的含量均匀度

实施例8

全粉末直接压片法区别于湿法制粒压片的主要因素是：全粉末直接压片的物料是粉末状的细粉，物料流动性和可压性的好坏直接决定产品的质量。压片所用混粉流动性的优劣将直接影响片剂的制备和质量，通过改变甲状腺原料的粉体性质，同时加入辅料辅助提高混粉的流动性，以实现甲状腺原料可粉末直接压片的可能。

以休止角和卡尔指数为指标对物料的流动性和可压性进行评价，具体要求见表15。比较磷酸氢钙与甲状腺原料经冻干辅助粉碎和直接机械粉碎后制备的甲状腺粉的流动性，结果如表16所示，直接粉碎的甲状腺原料制备的甲状腺粉，粉体流动性和可压性极差；磷酸氢钙与甲状腺原料冻干辅助粉碎有助于提高甲状腺粉的粉体流动性和可压性，使甲状腺粉可以实现粉末直接压片生产。加入处方量的辅料，考察压片前混粉的流动性，进一步明确磷酸氢钙与甲状腺原料冷冻干燥辅助粉碎技术的优越性。

表15粉体流动性和可压性的评价指标

表16粉碎工艺对甲状腺粉的流动性的影响

按照权利要求中的处方比例混合好压片要用的混粉，并对其流动性进行进一步的考察。结果如表17所示，甲状腺粉与其他辅料混合后，在具有良好流动性和可压性辅料的辅助下，混粉的流动性要优于甲状腺粉的流动性。比较磷酸氢钙与甲状腺原料经冷冻干燥辅助粉碎和直接机械粉碎工艺处理后制备的甲状腺粉作为原料药制备混粉的流动性可知，经磷酸氢钙和甲状腺原料冷冻干燥辅助粉碎工艺制备的甲状腺粉，加入处方量的辅料后，混粉的流动性明显改善，如表17所示的混粉-1、混粉-2、混粉-3，可以进行粉末直接压片。而直接机械粉碎工艺制备的甲状腺粉，加入处方量的辅料后，混粉的流动性依然很差，如表17所示的混粉-4，不能够进行粉末直接压片。

表17甲状腺片混粉的流动性考察

实施例9

采用粉末直接压片法制备甲状腺片，通过优选的三个规格的处方进行详尽描述。

处方一：规格为65mg/片，片重大约在150mg左右，具体处方组成见表18。

表18处方一(65mg/片)的处方组成

处方一的具体工艺步骤：

1)原辅料的预处理：称取65g甲状腺粉，过200目筛待用；按照相应比例，称取处方量的稀释剂和崩解剂分别过100目筛备用，将甲状腺粉和辅料混合20分钟后；加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁，再混10分钟。

2)压片工艺过程为：将配套的冲头、模圈擦拭干净，正确安装、检测后待用；将粉末加入料斗内，按理论片重压片，以片芯的外观、硬度、平均片重作为主要评价指标，检查压片质量，片重控制范围：138.75mg～161.25mg，片重差异限度为±7.5％；

3)包衣：准确称取处方量的包衣液，缓慢加入搅拌锅中，边加边搅拌，搅拌40min～120min后待用；将合格的片芯倒入高效包衣锅中，开始喷制包衣液，喷制过程应控制进风温度在70℃以下，喷制时间4～5小时，喷制完毕后用冷风吹至室温。

处方二：规格为40mg/片，片重大约在90mg左右，具体处方组成见表19。

表19处方二(40mg/片)的处方组成

处方二的具体工艺步骤：

1)原辅料的预处理：称取40g甲状腺粉，过200目筛待用；按照相应比例，称取处方量的稀释剂和崩解剂分别过100目筛备用，将甲状腺粉和辅料混合20min后；加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁，再混10分钟。

2)压片工艺过程为：将配套的冲头、模圈擦拭干净，正确安装、检测后待用；将粉末加入料斗内，按理论片重压片，以片芯的外观、硬度、平均片重作为主要评价指标，检查压片质量，片重控制范围：83.28mg～96.75mg，片重差异限度为±7.5％；

3)包衣：准确称取处方量的包衣液，缓慢加入搅拌锅中，边加边搅拌，搅拌40min～120min后待用；将合格的片芯倒入高效包衣锅中，开始喷制包衣液，喷制过程应控制进风温度在70℃以下，喷制时间4～5小时，喷制完毕后用冷风吹至室温。

处方三：规格为32.5mg/片，片重大约在75mg左右，具体处方组成见表20。

表20处方三(32.5mg/片)的处方组成

处方三的具体工艺步骤：

1)原辅料的预处理：称取32.5g甲状腺粉，过200目筛待用；按照相应比例，称取处方量的稀释剂和崩解剂分别过100目筛备用，将甲状腺粉和辅料混合20min后；加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁，再混10分钟。

2)压片工艺过程为：将配套的冲头、模圈擦拭干净，正确安装、检测后待用；将粉末加入料斗内，按理论片重压片，以片芯的外观、硬度、平均片重作为主要评价指标，检查压片质量，片重控制范围：69.38mg～80.63mg，片重差异限度为±7.5％；

3)包衣：准确称取处方量的包衣液，缓慢加入搅拌锅中，边加边搅拌，搅拌40min～120min后待用；将合格的片芯倒入高效包衣锅中，开始喷制包衣液，喷制过程应控制进风温度在70℃以下，喷制时间4～5小时，喷制完毕后用冷风吹至室温。

实施例10

以片剂外观、脆碎度、崩解时限作为主要评价指标对甲状腺片(批号：170509，170510，170511)进行初步评价。测定崩解时限：取供试品6片，分别置于吊篮的玻璃管中，置于盛有人工胃液的烧杯内，温度为37℃±1℃，启动崩解仪进行检查，各片均应在30min内全部崩解为符合标准。结果如表21所示，片剂的外观呈现淡黄色；脆碎度小于1％，符合要求；甲状腺片在15min内全部崩解，且完全崩解的时间很均匀，rsd均小于5％。

表21甲状腺片的质量评价

实施例11

采用本发明所述优选处方和工艺制备的甲状腺片(批号：170509，170510，170511)，依照2015版中国药典标准对t3、t4的含量进行测定，并对其含量均匀度进行检查，结果如表22所示。a+2.2s均小于20，符合药典规定。

表22甲状腺片t3、t4的含量及含量均匀度

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进，均应包含在本发明的保护范围之内。