医用经皮吸收片的制造方法与流程

本发明涉及一种医用经皮吸收片的制造方法，尤其涉及一种使用形成有针状凹部的模具通过形状转印而制造医用经皮吸收片的方法。

背景技术：

作为从活体表面即皮肤或粘膜等供给药品等的方法，使用形成有含有药剂的高纵横比的针状凸部(以下，也称作“微小针”或“微针”)的医用经皮吸收片，通过将针状凸部插入到皮肤内而进行注入药品的方法。

作为医用经皮吸收片的制造方法，例如在下述专利文献1中记载有如下微针片材的制造方法：在包含药剂的聚合物溶解液固化或半固化的模具上，供给不包含药剂的聚合物溶解液，并使用泵来抽吸聚合物溶解液，由此在注入到针状凹部的内部之后进行干燥处理。在专利文献2中记载有如下医用经皮吸收片的制造方法：在模具的针状凹部的内部形成被干燥固化的包含药剂的层之后，在包含药剂的层上涂布不包含药剂的溶解液，并使其干燥固化。

专利文献1：日本特开2013-162982号公报

专利文献2：国际公开第2014/077242号

在医用经皮吸收片的制造中，被填充到针状凹部的内部的不包含药剂的基材液周围被模具所覆盖，而上侧被基材液所覆盖，因此存在干燥中耗费时间的课题。由于干燥中耗费时间，因此可以考虑通过提高供给到模具的基材液的平均固体成分的浓度而缩短干燥时间。然而，由于医用经皮吸收片是医疗用途，因此将包含医用经皮吸收片的材料的液体进行无菌过滤的工序是必须的。无菌过滤中要通过非常细密的过滤膜网，因此需要将基材液的粘度降低一定程度，因此无法将基材液的固体成分浓度设为较高。

技术实现要素：

本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种将基材液进行无菌过滤，且能够缩短制造时基材液的干燥时间的医用经皮吸收片的制造方法。

为了实现上述目的，本发明所涉及的医用经皮吸收片的制造方法依次具有：过滤工序，将基材液进行无菌过滤；基材液供给工序，在模具的形成有针状凹部的面上，与药液之间隔开空间而供给基材液，所述模具具有针状凹部且在针状凹部的前端被填充有药液；干燥工序，将药液及基材液进行干燥；及剥离工序，剥离通过将药液及基材液进行干燥而形成的医用经皮吸收片，在干燥工序中，使基材液的平均固体成分浓度从基材液供给工序中的基材液的平均固体成分浓度增加5重量％以上之后，在平均固体成分浓度为75重量％以下的状态下，使基材液向模具的针状凹部的内部移动。

根据本发明的医用经皮吸收片的制造方法，在将基材液供给到模具上之后，直至基材液的平均固体成分浓度增加5重量％以上为止进行干燥，之后使基材液向针状凹部的内部移动。尽管移动到针状凹部的内部的基材液成为周围被模具包围的密闭状态，在使基材液向针状凹部的内部移动之前进行干燥，由此能够缩短基材液的干燥时间。

并且，在使基材液向针状凹部的内部移动时，在基材液的平均固体成分浓度为75重量％以下的状态下进行。通过将平均固体成分浓度设为75重量％以下，能够使基材液保持流动性，因此能够使基材液向针状凹部的内部移动。

另外，被供给到模具上的基材液的固体成分浓度，通过干燥而在厚度方向及面内方向上固体成分浓度不同，由于浓度分布不同，因此作为基材液整体的固体成分浓度而使用“平均固体成分浓度”。

本发明所涉及的医用经皮吸收片的制造方法的一方式，优选基材液向针状凹部的内部的移动是通过从模具的形成有针状凹部的面的相反的一侧进行抽吸，或者从模具的形成有针状凹部的面侧进行加压而进行的。

该方式示出使基材液向针状凹部的内部移动的具体的方式，通过上述方法能够使基材液向针状凹部的内部移动。

本发明所涉及的医用经皮吸收片的制造方法的一方式，优选基材液供给工序在药液的含水率为20重量％以上的状态下进行。

根据该方式，在药液的含水率为20重量％以上的状态下进行基材液供给工序，在此后的干燥工序中，将药液和基材液同时进行干燥，由此能够缩短整体的干燥时间。并且，药液在利用被供给到模具上的基材液来盖住的高湿度环境下进行干燥，因此能够按照针状凸部前端的形状进行药液的干燥，因此能够有效地将药液填充到前端。

发明效果

根据本发明的医用经皮吸收片的制造方法，在向针状凹部的内部移动之前进行基材液的干燥，在一定程度进行了干燥的状态下，使基材液向针状凹部的内部移动，并通过进行干燥而能够减少移动后密闭状态下的干燥量，并能够缩短干燥时间。

附图说明

图1是医用经皮吸收片的棱锥状微小针(针状凸部)的立体图。

图2是医用经皮吸收片的棱锥状微小针(针状凸部)的剖视图。

图3是医用经皮吸收片的圆锥状微小针(针状凸部)的立体图。

图4是医用经皮吸收片的圆锥状微小针(针状凸部)的剖视图。

图5是模具的制造方法的工序图。

图6是模具的制造方法的工序图。

图7是模具的制造方法的工序图。

图8是设置有框的模具的剖视图。

图9是设置有框的模具的立体图。

图10是表示其它模具的方式的剖视图。

图11是表示模具复合体的方式的剖视图。

图12是表示药液填充工序的概略图。

图13是表示药液填充工序的概略图。

图14是表示药液填充工序的概略图。

图15是表示喷嘴的前端部的立体图。

图16是表示另一喷嘴的前端部的立体图。

图17是填充中的喷嘴的前端与模具的局部放大图。

图18是移动中的喷嘴的前端与模具的局部放大图。

图19是表示喷嘴内部的液压与包含药剂的溶解液的供给的关系的说明图。

图20是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图21是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图22是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图23是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图24是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图25是表示聚合物片材的形成工序的说明图。

图26是表示剥离工序的说明图。

图27是表示另一剥离工序的说明图。

图28是医用经皮吸收片的剖视图。

图29是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图30是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图31是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图32是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图33是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图34是表示另一聚合物片材的形成工序的说明图。

图35是原版的平面图及侧视图。

具体实施方式

以下，按照附图对本发明所涉及的医用经皮吸收片的制造方法进行说明。另外，在本说明书中，“～”以将记载于其前后的数值作为下限值及上限值包含的含义而使用。

(医用经皮吸收片)

关于在本实施方式中被制造的医用经皮吸收片的针状凸部(也称作微小针、微针)进行说明。图1是医用经皮吸收片的棱锥状微小针(针状凸部)的立体图，图2是剖视图。在本实施方式中，以四棱锥状的针状凸部为例进行说明，但并不限定于该形状。

如图1、图2所示，形成于医用经皮吸收片上的微小针(针状凸部)10的形状，为了将微小针10以数百μm的深度刺到皮肤表面而优选为：(1)前端足够尖锐，进入到皮肤内的针的直径也足够细(长度/直径的纵横比较高)；及(2)具有足够的强度(针不会折弯)。

因此，为了满足(1)的需求而需要尖细的形状，但这与(2)相反，若过细则导致前端或根部折弯，若过粗则无法刺入，如图1所示，优选微小针10的棱线10A为向微小针内侧弯曲的形状。通过该种形状而使前端足够尖锐，另一方面，通过将根部扩展而能够不易折弯。并且，优选四棱锥状微小针的棱线10A、10A比该棱线彼此之间的四棱锥面10C更突出。

微小针10的形状优选底面的一边X在0.1μm以上且1000μm以下的范围，且高度Y为0.3μm以上且3000μm以下。更优选一边X在10μm以上且400μm以下的范围，高度Y为30μm以上且1200μm以下。

而且，在将连接棱线的起点和终点的线段的长度设为L时，棱线10A弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。并且，表示微小针10的锐度的微小针前端10B的曲率半径R优选为20μm以下，更优选为15μm以下。

另外，图1、图2关于四棱锥状微小针10而示出，但也能够设为图3、图4所示的圆锥状和其它三棱锥等棱锥状微小针也优选为相同的大小。另外，在圆锥状的情况下，底面的直径X优选在0.1μm以上且1000μm以下的范围，更优选为50μm以上且500μm以下的范围。并且，在将连接圆锥面的母线的起点和终点的线段的长度设为L时，圆锥面弯曲的最大深度Z优选为0.04×L以上且0.2×L以下。

如上所述，医用经皮吸收片是微小针以二维排列的方式配列的凸部阵列，为了容易刺入皮肤表面，重要的是将微小针前端10B使其锐利并充分削尖。优选将微小针前端10B的曲率半径R设为20μm以下。为了形成具有曲率半径R为20μm以下的前端的微小针10，重要的一点是将聚合物树脂溶解液注入到形成于模具(模)上的凸部阵列的倒置模即针状凹部的前端(底部)为止，从而能够精密地进行转印。

并且，医用经皮吸收片需要混入药剂，但药剂多数是价格昂贵的药剂，因此重要的是在成本方面考虑使微小针部分集中含有药剂，且以高精度进行填充。

[医用经皮吸收片的制造方法]

接着，对本发明的实施方式的医用经皮吸收片的制造方法进行说明。

(模具的制作)

图5至图7是模具(模)的制作的工序图。

如图5所示，首先制作用于制作模具的原版，所述模具用于制造医用经皮吸收片。

该原版11的制作方法有两种，第1种方法是在Si基板上涂布光致抗蚀剂之后进行曝光及显影。而且，进行基于RIE(Reactive Ion Etching：反应离子蚀刻)等的蚀刻，由此，在原版11的表面制作圆锥的形状部(针状凸部)12的阵列。另外，在进行RIE等蚀刻以便在原版11的表面形成圆锥的形状部时，一边使Si基板旋转，一边进行来自倾斜方向的蚀刻，由此可以形成圆锥形状。

第2种方法为如下方法：在Ni等金属基板上，使用金刚石车刀等切削工具进行加工，由此在原版11的表面形成四棱锥等形状部12的阵列。

接着，进行模具的制作。具体而言，如图6所示，由原版11来制作模具13。原版11具有前端呈锐角的圆锥形或棱锥形(例如四棱锥)的形状，因此可以考虑形状准确地转印到模具13上并能够进行剥离，而且能够以低价制造的以下方法。

第1种方法为如下方法：在PDMS(polydimethylsiloxane：聚二甲基硅氧烷，例如Dow Corning Corporation制造的SYLGARD184)中添加固化剂的硅酮树脂流入到原版11上，并在100℃下进行加热处理并固化之后，由原版11进行剥离。第2种方法为如下方法：使通过照射紫外线而固化的UV固化树脂流入到原版11上，在氮气气氛中照射紫外线之后，由原版11进行剥离。第3种方法为如下方法：使将聚苯乙烯或PMMA(polymethyl methacrylate：聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解于有机溶剂中的物质流入到涂布有剥离剂的原版11上，通过干燥而使有机溶剂挥发并固化之后由原版11进行剥离。

由此，制作出作为原版11的圆锥形或棱锥形的倒置形状的针状凹部15以二维排列的方式排列的模具13。将如此制作的模具13示于图7中。另外，在上述任一种方法中，模具13均可以容易进行制作任意次数。

图8、9是设置有框14的图。图8是周围设置有框的模具的剖视图，图9是图8所示的模具的立体图。通过设置框14，在将医用经皮吸收片形成为所希望的膜厚时，能够防止成为片材部的材料的聚合物树脂的溶解液(以下，也称作“基材液”)向模具13的外部流动。

此时，优选将模具13与框14的阶梯差设为50μm以上且10mm以下。并且图8、9的模构成为能够将模具13与框14进行分离，但也可以构成为一体模。以分离模构成的情况下，在干燥工序及剥离工序中可以卸下框14。

图10示出其它优选的模具13的方式。针状凹部15具备：锥状入口部15A，从模具13的表面向深度方向变窄；中间凹部15B，沿深度方向宽度恒定；及前端凹部15C，沿深度方向变细。作为锥部的角度θ，优选10°～20°的范围。通过将入口部15A设为锥形形状，容易将聚合物溶解液填充到针状凹部15。

图11示出在制造医用经皮吸收片的方面更优选的模具复合体18的方式。

如图11所示，模具复合体18由以下部分构成：模具13，在针状凹部15的前端(底部)形成有排气孔15D；及透气片材19，贴合于模具13的背面侧，由气体透过且液体不透过的材料来形成。排气孔15D作为贯穿模具13的背面的贯穿孔而形成。在此，模具13的背面是指形成有排气孔15D的一侧的面。由此，针状凹部15的前端经由排气孔15D及透气片材19而与空气连通。

通过使用这种模具复合体18，成为被填充到针状凹部15的医用经皮吸收片的材料的经皮吸收材料溶液不透过，而能够仅将存在于针状凹部15中的空气从针状凹部15进行驱逐。由此，将针状凹部15的形状转印到经皮吸收材料上的转印性变得良好，能够形成更尖锐的微小针10。

作为排气孔15D的直径，优选1～50μm的范围。通过将排气孔15D的直径设为上述范围，不仅能够充分发挥排气孔的作用，而且能够维持所成型的微小针10的前端部的尖锐度。

作为由气体透过而液体不透过的材料形成的透气片材19，能够优选使用例如胶乳(Asahi Kasei Chemicals Corporation制造)。

作为使用于模具13的材料，能够使用具有弹性的原材料、金属制原材料。其中，优选为具有弹性的原材料，进一步优选为透气性高的原材料。作为具代表性的透气性为透氧性优选大于1×10^-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10^-10(mL/s·m·Pa)。通过将透气性设为上述范围，能够从模具13侧驱逐存在于模具13的针状凹部15中的空气。能够制造缺陷少的医用经皮吸收片。作为这种材料，具体而言，能够举出将硅酮树脂(例如SYLGARD184，1310ST)、UV固化树脂、塑料树脂(例如聚苯乙烯、PMMA(polymethylmethacrylate：聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或者溶解于溶剂中的物质等。其中，硅橡胶类原材料对于基于重复加压的转印具有耐久性，且与原材料的剥离性良好，因此能够优选使用。并且，作为金属制原材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝、氧化锆、不锈钢(STAVAX材料)等和其合金。

(聚合物溶解液)

关于成为在本实施方式中使用的医用经皮吸收片材料的聚合物树脂的溶解液即聚合物溶解液进行说明。聚合物溶解液中有以下2种：包含液体中含有药剂的药剂的液体(相当于药液)；及主要成为医用经皮吸收片的片材部的材料，且不包含药剂的基材液。

作为使用于聚合物溶解液中的树脂聚合物的原材料，优选使用具有活体适合性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、葡聚糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物等生物可降解聚合物。其中，能够优选使用软骨素硫酸钠、羟丙基纤维素及葡聚糖。并且，明胶类原材料与多数的基材具有密合性，作为进行凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，因此在后述剥离工序中能够使其与基材密合，能够使用基材从模具剥离聚合物片材。浓度根据材料而不同，但优选为在溶解液中包含10～50重量％树脂聚合物的浓度。并且，在溶解中使用的溶剂即使是除了温水以外的溶剂，只要是具有挥发性的溶剂即可，能够使用甲乙酮(MEK)、酒精等。而且，根据用途，可以使用与供给到体内的药剂一同溶解于聚合物树脂的溶解液中。

作为聚合物溶解液的制备方法，在使用水溶性高分子(明胶等)的情况下，通过将水溶性粉体溶解于水，并在溶解液中添加药品而能够进行制造。在不易溶解于水的情况下，也可以通过加热而进行溶解。温度根据高分子材料的种类而可以适当地选择，但优选在约60℃以下的温度下进行加热。并且，在使用通过热而熔融的高分子(麦芽糖等)的情况下，通过加热原料和药品而进行溶解而能够进行制造。作为加热温度，优选在原料熔融的温度下进行，具体而言，约为150℃。

聚合物树脂的溶解液的粘度优选为2000Pa·s以下，更优选为1000Pa·s以下。通过适当地调整聚合物树脂溶解液的粘度，能够容易将溶解液注入到模具的凹部。并且，包含药剂的液体的粘度优选为100Pa·s以下，更优选为10Pa·s以下。

(药剂)

药剂只要具有作为药剂的功能就没有限定。尤其，优选选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物。包含药剂的层中所含有的水溶性高分子物质，优选使用不与所含有的药剂彼此作用的水溶性高分子物质。例如在将蛋白质用作药剂的情况下，若混合带电高分子物质，则蛋白质与高分子物质通过静电相互作用而形成集合体，导致凝聚、沉淀。从而，在药剂中使用带电物质的情况下，优选使用羟乙基淀粉、葡聚糖等不具有电荷的水溶性高分子物质。

＜医用经皮吸收片的制造＞

关于使用上述所制造的模具13的医用经皮吸收片的制造方法进行说明。

(药液填充工序)

图12至图14是表示药液填充工序的一例的图。如图12所示，首先具有二维排列针状凹部15的模具13配置于基台20上。模具13中形成有5×5的二维排列的2组多个针状凹部15。准备具有容纳包含药剂的液体22的罐30、连接于罐的配管32及连接于配管32前端的喷嘴34的液体供给装置36。

图15表示喷嘴前端部的概略立体图。如图15所示，喷嘴34的前端具备作为平坦面的唇部34A和狭缝形状的开口部34B。通过狭缝形状的开口部34B，例如对构成1列的多个针状凹部15同时可以填充包含药剂的液体22。开口部34B的大小(长度和宽度)可以根据一次应填充的针状凹部15的数量而适当地选择。

通过将开口部34B的长度设为较长而能够将包含药剂的液体22一次填充于更多的针状凹部15。由此可以提高生产率。

图16示出另一喷嘴的前端部的概略立体图。如图16所示，在喷嘴34的前端的唇部34A上设置有2个狭缝形状的开口部34B。通过2个开口部34B，例如可以对构成2列的多个针状凹部15同时填充包含药剂的液体22。

作为使用于喷嘴34中的材料，能够使用具有弹性的原材料、金属制原材料。可以举出例如特氟龙(注册商标)、不锈钢及钛等。

参考图13，对药液填充工序进行说明。如图13所示，喷嘴34的开口部34B在针状凹部15上被调整位置。喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。包含药剂的液体22从液体供给装置36被供给到模具13，包含药剂的液体22从喷嘴34的开口部34B被填充于针状凹部15。在本实施方式中，包含药剂的液体22同时被填充于构成1列的多个针状凹部15。然而，并不限定于此，也能够逐个填充于针状凹部15。并且，通过使用图16所示的喷嘴34，对构成多列的多个针状凹部15，也能够按多列同时填充包含药剂的液体22。

模具13由具有透气性的原材料构成的情况下，通过从模具13的背面进行抽吸，能够抽吸包含药剂的液体22，并能够促进向针状凹部15的内部填充包含药剂的液体22。

接着，如图14所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使液体供给装置36沿与开口部34B的长度方向垂直的方向相对移动，使喷嘴34向未填充有包含药剂的液体22的针状凹部15移动。喷嘴34的开口部34B在针状凹部15的上方被调整位置。在本实施方式中，以使喷嘴34移动的例子进行了说明，但也可以使模具13移动。

使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触而移动，因此喷嘴34能够刮取在模具13的除了针状凹部15以外的表面所残留的包含药剂的液体22。能够使包含药剂的液体22除了在模具13的针状凹部15以外不会残留。

重复进行图13的包含药剂的液体22的填充及图14的喷嘴34的移动，由此包含药剂的液体22被填充于5×5的二维排列的针状凹部15。若包含药剂的液体22被填充于5×5的二维排列的针状凹部15，则使液体供给装置36移动到相邻的5×5的二维排列的针状凹部15，重复进行图13中包含药剂的液体22的填充及图14中喷嘴34的移动。相邻的5×5的二维排列的针状凹部15中也被包含药剂的液体22填充。

关于上述包含药剂的液体22的填充和喷嘴34的移动，可以是如下方式：(1)一边移动喷嘴34，一边将包含药剂的液体22填充到针状凹部15；(2)在喷嘴34的移动中，在针状凹部15的上方使喷嘴34暂且静止并填充包含药剂的液体22，在填充之后，使喷嘴34再次移动。包含药剂的液体22的填充与喷嘴34的移动期间，喷嘴34的唇部34A接触于模具13的表面。

图17是将包含药剂的液体22填充于针状凹部15中的喷嘴34的前端与模具13的局部放大图。如图17所示，通过在喷嘴34内部增加加压力P1，能够促进向针状凹部15的内部填充包含药剂的液体22。而且，当向针状凹部15的内部填充包含药剂的液体22时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2设为喷嘴34内部的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1，能够抑制包含药剂的液体22从针状凹部15向模具13的表面泄漏。

图18是喷嘴34移动中的、喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。在使喷嘴34相对于模具13进行相对移动时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P3设为小于使填充中的喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2。这是为了减少对模具13的损伤，并抑制模具13因压缩而产生的变形。

图19是表示喷嘴内部的液压与包含药剂的液体的供给的关系的说明图。如图19所示，包含药剂的液体22的供给是喷嘴34位于针状凹部15的上方之前就开始的。这是为了可靠地将包含药剂的液体22填充于针状凹部15。直至完成对以5×5构成的多个针状凹部15的填充，包含药剂的液体22连续被供给到模具13。喷嘴34在位于第5列的针状凹部15的上方之前，停止向模具13供给包含药剂的液体22。能够防止包含药剂的液体22从针状凹部15溢出。若开始进行包含药剂的液体22的供给，则在喷嘴34不是位于针状凹部15的区域，喷嘴34内部的液压变高。另一方面，若喷嘴34位于针状凹部15的上方，则包含药剂的液体22被填充于针状凹部15，喷嘴34内部的液压变低。重复进行液压的变动。

若完成对以5×5构成的多个针状凹部15的填充，喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于液体供给，优选在向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，停止包含药剂的液体22的供给。从第5列的针状凹部15到下1列的针状凹部15存在距离。在其间喷嘴34进行移动的期间，若继续供给包含药剂的液体22，则有时喷嘴34内部的液压变得过高。其结果，有时包含药剂的液体22从喷嘴34向模具13的针状凹部15以外的部分流出，为了抑制该现象，优选停止包含药剂的液体22供给。

若包含药剂的液体22对针状凹部15的填充结束，则进入以下工序：形成表面形成有针状凸部的聚合物片材，所述针状凸部由包含由药剂的液体22构成的药剂的层、及由不包含药剂的溶解液构成的不包含药剂的层构成。针状凸部具有针状凹部的倒置形状。

另外，上述药液填充工序是通过将喷嘴34的前端按压于模具13上，并将喷嘴34的内部进行加压而进行的，但并不限定于该方法。例如在模具上，通过喷嘴和点胶机等而供给包含药剂的液体，使刮板一边接触于模具的表面一边移动，由此能够使包含药剂的液体填充于针状凹部。

在药液填充工序之后，进行基材液供给工序及干燥工序。关于干燥工序，对几种方式进行说明。

[第1实施方式]

(药剂干燥工序)

在第1实施方式中，在药剂供给工序之后进行药剂干燥工序，将药剂进行干燥。图20是在模具13的针状凹部15填充包含药剂的液体22之后的图。如图12至14所示，填充的方法是通过使喷嘴的前端部接触于模具而能够进行填充。

接着，如图21所示，使被填充到针状凹部15的内部的包含药剂的液体22干燥固化，由此包含药剂的层26形成于针状凹部15的内部。当对包含药剂的液体22进行干燥固化时，通过来自模具13的背面的减压抽吸，可以将包含药剂的液体22填充于针状凹部15的前端。

包含药剂的液体22的干燥方法并无特别的限定。例如能够通过基于自然干燥的干燥、施加温度、干燥风的供给而进行。

(无菌过滤工序)

接着，作为供给基材液24的准备，通过无菌过滤工序而进行无菌过滤。在本实施方式中，基材液作为医用经皮吸收片的材料而使用，因此基材液24被无菌过滤。作为无菌过滤的方法，使用中空纤维膜、反渗透膜、膜过滤器等，能够从基材液去除不需要的物质。在本发明中并无特别的限定，但优选通过具有能够灭菌的孔径的过滤器(优选0.2μm的过滤灭菌过滤器)来进行过滤。

(基材液供给工序)

接着，如图22所示，在形成有包含药剂的层26的模具13的表面，供给已进行无菌过滤的基材液24。基材液的供给能够通过由点胶机进行涂布而进行。并且，除了基于点胶机的涂布以外，还能够应用基于棒涂和旋涂、喷涂等的涂布等。如本实施方式，将包含药剂的液体22进行干燥固化，在形成包含药剂的层26之后供给基材液24，由此能够抑制包含药剂的层26内的药剂向基材液24扩散。

(干燥工序〔基材液干燥工序〕)

接着，如图23所示，进行被供给到模具13上的基材液的干燥。干燥方法能够通过与包含药剂的液体22的干燥相同的方法而进行。在本实施方式中，通过药剂干燥工序而形成包含药剂的层26，因此通过从包含药剂的液体中水分的蒸发、并基于干燥的收缩，在针状凹部15的开口部侧，即，在包含药剂的层26与基材液24之间形成有空间。基材液24从模具13的表面侧开始进行干燥，通过在针状凹部15的内部设置空间，也能够从该空间开始进行干燥，因此能够加快基材液24的干燥。

(基材液移动工序)

在基材液干燥工序中，如图24所示，进行使基材液24在针状凹部15的内部进行移动的基材液移动工序。基材液移动工序能够通过从模具13的形成有针状凹部15的面的相反的一侧进行抽吸而进行。并且，能够通过将基材液24从模具13的形成有针状凹部15的面侧加压而进行。

作为从模具13的形成有针状凹部15的面的相反的一侧进行抽吸的方法，通过将模具13配置于抽吸装置，并从形成有针状凹部15的面的相反的一侧进行抽吸而进行。作为从模具13的形成有针状凹部15的面侧进行加压的方法，通过在模具13的周围设置框，并放入加压容器等施加压力的容器内施加压力，由此能够仅从模具13的表面侧进行加压。

基材液移动工序在基材液的平均固体成分浓度从将基材液供给到模具13上时的平均固体成分浓度上升5重量％以上之后进行。在模具13的表面干燥基材液之后进行基材液移动工序，因此能够缩短基材液的干燥时间。若使基材液24移动到针状凹部15的内部之后进行干燥，则基材液24在针状凹部15的内部成为密闭状态，基材液变得不易干燥，导致干燥中耗费时间。通过将基材液24在模具13的表面进行干燥，能够容易进行干燥，并能够缩短干燥时间。

并且，基材液移动工序在基材液的平均固体成分浓度为75重量％以下的状态下进行。若平均固体成分浓度超过75重量％，则基材液的粘性变高，基材液不易移动到针状凹部15的内部，因此在平均固体成分浓度为75重量％以下的状态下进行。

进行基材液移动工序时，在基材液的平均固体成分浓度从基材液供给工序时的基材液的平均固体成分浓度上升5重量％以上之后进行，优选在上升15重量％以上之后进行，更优选在上升30重量％以上之后进行。通过在基材液移动工序前进行基材液的干燥而能够进一步缩短干燥时间。然而，平均固体成分浓度设为不超过75重量％的浓度范围。另外，基材液24的平均固体成分浓度能够通过测定干燥前后的重量变化，并由重量变化而求出。

在使基材液24移动到针状凹部15的内部之后，如图25所示，通过进一步进行干燥而形成由包含药剂的层26和不包含药剂的层28构成的聚合物片材1。另外，用于使基材液24移动到针状凹部15的内部的抽吸或加压，在确认了在针状凹部15的内部能够以不混合气泡的状态填充基材液24之后停止。气泡的有无能够通过使用放大镜或显微镜等来确认。通常，通过进行几分钟～10分钟左右的基材液移动工序而能够将基材液24填充于针状凹部15中。

(剥离工序)

在形成了表面形成有针状凸部的聚合物片材1之后，进入到从模具13剥离聚合物片材1的剥离工序。

从模具剥离聚合物片材1的方法并无特别的限定。当进行剥离时，优选针状凸部不会弯曲或折弯。具体而言，如图26所示，在聚合物片材1上附着形成有粘接性粘接层的片状基板40之后，能够以从端部掀离基板40的方式进行剥离。然而，在该方法中，针状凸部有可能弯曲，因此，如图27所示，配置聚合物片材1的吸盘(未图示)，能够适用一边抽吸空气，一边垂直地提拉的方法。

通常，如本实施方式，在从模具13剥离纵横比高的针状凸部的构造物的情况下，因接触面积大而被施加较强的应力。作为针状凸部的微小针被破坏，不会从模具13剥离而残留在针状凹部15的内部，所制作出的医用经皮吸收片成为具有缺陷的产品。在本实施方式中，优选将构成模具13的材料由非常容易剥离的材料来构成。并且，通过将构成模具13的材料设为弹性高且柔软的材料而能够缓和进行剥离时施加于针状凸部的应力。

图28表示由从模具13剥离的聚合物片材1构成的医用经皮吸收片2。医用经皮吸收片2由基板40、形成于基板40上的包含药剂的层26及实质上不包含药剂的层28构成。医用经皮吸收片2的针状凸部4由圆锥台部5和圆锥台部5上的滚针部6构成，滚针部6主要具有圆锥形状或棱锥形状的针部和圆柱形状或棱柱形状的壳体部。然而，针状凸部并不限定于该形状。

[第2实施方式]

接着，利用图29至34，关于第2实施方式所涉及的医用经皮吸收片的制造方法的(药剂干燥工序)、(干燥工序)及(基材液移动工序)进行说明。

(药剂干燥工序)

图29是在模具13的针状凹部15填充包含药剂的液体22之后的图。包含药剂的液体22的涂布能够通过与第1实施方式相同的方法而进行。接着，如图30所示，将包含药剂的液体22进行干燥。至于干燥，在包含药剂的液体22中残留有水分的状态下中断干燥，进行作为下一个工序的基材液供给工序。干燥的中断优选在包含药剂的液体22的含水率为20重量％以上的状态下进行。

(基材液供给工序)

接着，如图31所示，将基材液24供给到模具13上。作为供给的方法，能够通过与第1实施方式相同的方法进行。并且，基材液以与第1实施方式相同的方法进行无菌过滤，使用已进行灭菌的基材液。

(干燥工序)

接着，如图32所示，进行包含药剂的液体22及基材液24的干燥。干燥方法并无特别的限定，能够通过与第1实施方式相同的方法进行。在本实施方式中，在基材液供给工序之前的药液干燥工序中，在包含药剂的液体22的含水率为20重量％以上的完全干燥固化之前中断干燥，进行基材液供给工序及干燥工序。从而，与使药液完全干燥固化的情况相比，能够缩短整体的干燥时间。另外，包含药剂的液体22的含水率能够通过测定干燥前后的重量变化，并由重量变化而求出。

并且，在将包含药剂的液体22干燥至一半之后，通过供给基材液24而针状凹部15被基材液24盖住。从而，能够将针状凹部15的内部的包含药剂的液体22在高湿条件下进行干燥。通过在高湿条件下进行干燥而能够减小包含药剂的液体22的表面与内部的水分浓度差，因此即使进行干燥也能够将包含药剂的液体22表面的水分浓度维持在一定程度，能够将包含药剂的液体22有效地填充于针状凹部的前端。

(基材液移动工序)

通过干燥工序而进行包含药剂的液体22及基材液24的干燥，在基材液的平均固体成分浓度从基材液供给工序时的平均固体成分浓度增加5重量％以上之后，使基材液24向针状凹部15的内部移动(图33)。在本实施方式中，在干燥工序中除了基材液24以外，还进行包含药剂的液体22的干燥。然而，与基材液24相比，包含药剂的液体22的液体重量非常少，因此基材液24的平均固体成分浓度能够将干燥前后的重量变化假定成基材液24的重量变化而求出。

与第1实施方式同样，基材液移动工序能够通过从模具13的背面侧进行减压抽吸、及从模具13的形成有针状凹部15的面侧对基材液24进行加压而进行。

在基材液移动工序之后进而进行干燥，由此形成由包含药剂的层26和不包含药剂的层28构成的聚合物片材1(图34)。在形成聚合物片材1之后，以与第1实施方式相同的方法进行剥离工序，由此从模具13剥离聚合物片材1，制造出医用经皮吸收片2。

实施例

以下，举出本发明的实施例，对本发明进一步具体地进行说明。另外，以下实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等，只要不脱离本发明的主旨便能够适当地进行变更。从而，本发明的范围不应该被以下所示的具体例限定地解释。

＜实施例＞

(模具的制作)

在一边为40mm的平滑的超硬铝(Alumigo)板的表面，在如图35所示的底面为500μm的直径D1且150μm的高度H1的圆锥台12A上，以1000μm的间距L且以10列×10行的二维排列的方式磨削加工针状结构的形状部12，由此制作出原版11，所述形状部12形成有300μm的直径D2且500μm的高度H2的圆锥12B。

在该原版11上，将硅橡胶(Dow Corning Corporation制造的SILASTIC-MDX4-4210)，以0.700nm的厚度形成膜，使其热固化，并进行了剥离。由此，制作出硅橡胶的反转品。将该硅橡胶反转品的、中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部的、切掉1边30mm的平面部以外的部分用作模具。将针状凹部的开口部露出的面设为模具表面。

(包含药剂的液体的制备)

用水来溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi Group制造)，在调液成重量百分比4wt％的水溶液中，添加作为药剂的人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)1wt％，设为包含药剂的液体。在调液之后，在3kPa的减压环境下暴露4分钟而进行了除气。

(成为基材的聚合物溶解液的制备)

将葡聚糖70(Meito Sangyo Co.,Ltd.制造)用水进行溶解，调液成重量百分率为40wt％的水溶液。在调液之后，在3kPa的减压环境下暴露4分钟而进行了除气。

(药液填充工序、药液干燥工序)

药液填充装置具备：具有对模具与喷嘴的相对位置坐标进行控制的X轴驱动部、Z轴驱动部的驱动部；可安装喷嘴的液体供给装置(Musashi engineering CO.,LTD制造的超微量定量点胶机SMP-Ⅲ)；固定模具的抽吸台；测定模具表面形状的激光位移计(Panasonic Corporation制造的HL-C201A)；测定喷嘴按压压力的测力感测器(Kyowa Electronic Instruments Co.,Ltd.制造的LCX-A-500N)；根据表面形状及按压压力的测定值数据来控制Z轴的控制系统。

在水平的抽吸台上，以表面朝上的方式设置了模具。从模具背面方向以表压为90kPa的抽吸压力进行减压，从而将模具固定于抽吸台上。

准备如图15所示形状的不锈钢的喷嘴，在长度20mm、宽度3mm的唇部的中央形成了长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状开口部。将该喷嘴连接于药液罐。将包含3mL药剂的液体填充到药液罐和喷嘴内部。将喷嘴调整为使开口部与由形成于模具表面的多个针状凹部构成的第1列平行。相对于第1列在沿第2列相反方向上隔开2mm的间隔的位置上，以0.144kgf/cm²(1.4N/cm²)的压力(按压力)将喷嘴按压于模具上。在按压喷嘴的状态下，以按压力的变动在±0.05kgf/cm²(0.49N/cm²)内方式控制Z轴，且一边以1mm/sec沿与开口部的长度方向垂直的方向移动，一边通过液体供给装置以0.31μL/sec经10秒钟从开口部排出包含药剂的溶解液。相对于二维排列的多个针状凹部的第10列，沿第9列的相反方向在隔开2mm间隔的位置上停止喷嘴的移动，使喷嘴离开模具。

将填充到模具的针状凹部中的药液进行干燥，使药剂局限在前端。

(基材液供给工序、干燥工序)

将使药液干燥的模具固定于抽吸装置。以模具的针状凹部区域来到中央的方式设置了具有直径为16mm，厚度为0.5mm的硅橡胶制模板。将约100mg的成为医用经皮吸收片的基材的聚合物溶解液涂布于模板的开口部的内部。

涂布之后，在温度23℃、湿度60％RH、风速0.1m/sec的条件下进行了干燥。

测定干燥前后的重量变化，由重量变化求出基材液的平均固体成分浓度。因干燥而平均固体成分浓度成为表1所示的浓度时，从模具的背面侧进行抽吸，使基材液移动到针状凹部的内部。

在使基材液移动到针状凹部的内部之后，通过继续进行干燥而将基材液进行了干燥固化。

(剥离工序)

从端部起进行掀离，将聚合物层从模具进行剥离，由此制造出在前端局部存在人血清白蛋白的、具有二维排列结构的针状凸部的医用经皮吸收片。

评价以基材液供给工序之后立刻进行基材液移动工序的比较例1为基准，将干燥时间进行比较，并按以下基准进行了评价。将结果示于表1中。

A……与基准相比，显著优化

B……与基准相比，优化

C……与基准相比，相同

D……无法测定

[表1]

在基材液供给工序之后，在基材液移动工序之前通过干燥使基材液的平均固体成分浓度增加5wt％以上的实施例1至3，与作为基准的比较例1相比，干燥时间被优化。而且，增加15wt％以上的实施例1、2，与比较例1相比，干燥时间显著优化。

并且，将基材液移动工序之前的基材液的平均固体成分浓度设为80wt％的比较例2，不会使基材液流动，在基材液移动工序中基材液不会移动到针状凹部而无法形成针。将基材液移动工序前的基材液的平均固体成分浓度设为41wt％的比较例3，在干燥时间上与比较例1并没有发现差异。

符号说明

1-聚合物片材，2-医用经皮吸收片，4-针状凸部，5-圆锥台部，6-滚针部，10-微小针，10A-棱线，10B-微小针前端，10C-四棱锥面，11-原版，12-形状部，12A-圆锥台，12B-圆锥，13-模具，14-框，15-针状凹部，15A-入口部，15B-中间凹部，15C-前端凹部，15D-排气孔，18-模具复合体，19-透气片材，20-基台，22-包含药剂的液体，24-基材液，26-包含药剂的层，28-不包含药剂的层(基材)，29-支撑体，30-罐，32-配管，34-喷嘴，34A-唇部，34B-开口部，36-液体供给装置，40-基板。