本公开总体涉及一种双腔安瓿以及组装这种双腔安瓿的方法。
背景技术：
双腔安瓿已知为在储存期间用于需要分离两种组分的药物的封闭系统，所述两种组分例如是干粉和液体载体或两种液体组分。在施用前不久，液体载体通过旁路从其腔转移到储存干粉的腔中以混合，结果形成待施用给患者的最终药物，例如wo2009/077091a1和us8,376,987b2公开了一种双腔装置。
容纳有被集成到同一容器系统中作为最终药物的液体载体和干粉的双腔安瓿无法通过湿热灭菌过程来灭菌，而必须通过应用无菌技术以确保无菌性来制造。湿热灭菌法是优选和推荐的灭菌过程，其实现最高水平的无菌保证，并且应至少应用于液体水性组分。
仍然需要在可单独操作和可消毒的腔的范围内的改进的双腔安瓿以及组装这种改进的双腔安瓿的合适的方法。
技术实现要素：
本公开的目的在于提供一种改进的双腔安瓿和组装这种改进的双腔安瓿的方法。
该目的通过根据权利要求1所述的双腔安瓿和根据权利要求15所述的方法来实现。
在从属权利要求中提供了例示性实施例。
双腔安瓿包括适于接合在一起的两个腔，其中每个腔容纳药物组合物的一部分。所述双腔安瓿还包括在从一个腔至另一个腔的过渡区域中布置在所述腔中的至少一个的周缘上的斜面。特别是，所述斜面在从近侧腔至远侧腔的过渡区域中布置在远侧腔的周缘上。这里，过渡区域是双腔安瓿中的通路，插塞在从近侧腔到远侧腔的轴向平移过程中穿过该通路。
由于近侧腔典型地容纳用作重构产品的载体的液体载体，并且能够经历终端的湿热灭菌法，理想的是通过湿热灭菌法对产品中的该组分进行单独灭菌，而其余的过程步骤可依赖于无菌的制造过程。为允许对液体组分的单独湿热灭菌处理，本双腔安瓿以两个单独的腔构成，一个腔用于液体组分，一个腔用于干粉组分或用于其它液体制剂。
在一示例性实施例中，每个腔以单独的部件形成，这些单独的部件在轴向上接合在一起，其中所述斜面在从一个部件至另一个部件的过渡区域中布置在所述部件中的至少一个的内周缘上，其中所述过渡区域提供边缘以阻止插塞在确定方向上移动。特别是，所述斜面在从近侧部件到远侧部件的过渡区域中布置在远侧部件的内周缘上。这里，所述过渡区域是双腔安瓿中的通路，在从近侧部件到远侧部件的轴向平移过程中，插塞移动穿过该通路。
双腔安瓿由此允许插塞从近侧部件到远侧部件的无阻碍移动以及部件之间的紧密连接；由此，满足关于工业自动化过程、紧密连接和完整技术功能的要求的质量属性。这意味着，该双腔安瓿允许高速自动化工业制造和组装过程，特别是符合现行的良好生产规范(gmp，goodmanufacturingpractice)，以避免在无菌药物制造领域的制造和组装过程中产生颗粒。需要紧密连接以确保组装的双腔安瓿的微生物质量，即在生产、应用和储存期间的无菌性。最后，通过避免产生可能损害插塞在预定方向上的移动的边缘，确保双腔安瓿的技术功能，其中插塞布置在腔中的至少一个内。特别是，所述斜面和边缘阻止插塞在近侧方向上的非有意移动。这使得能够可靠地混合药物组分，从而确保完全药物剂量的喷射以及避免污染到药物组分。
在一示例性实施例中，所述边缘由部件之一的远端形成，由于所述斜面，在过渡区域中该远端的内径小于另一个部件的内径。
在一示例性实施例中，远侧部件的内周缘的至少一段形成有斜面，使得远侧部件的内径在背离近侧部件的方向上减小。作为替代，近侧部件的内周缘的至少一段形成有斜面，使得近侧部件的内径在面向远侧部件的方向上减小。此外，近侧部件的内径可以小于或等于具有斜面的远侧部件的内径。这实现不具有肋或楔角的过渡区域，所述肋或楔角用以使插塞在预定方向(即，远侧方向)上的移动俯仰(tilting)以排出药物。
在一示例性实施例中，一个部件由塑料材料制成，而另一部件由玻璃材料制成。例如，以玻璃材料制成的近侧部件容纳液体载体，而远侧部件容纳干粉。这使得能够如上所述地独立于干粉对液体载体进行湿热灭菌过程。作为替代，两个部件均由玻璃材料制成或以塑料材料制成。对两个部件使用相同材料在部件之间实现更高的连接类型变化。
部件的轴向接合可以通过不同的连接变型来实现。例如，通过粘合剂、模制部件、熔融结合或通过焊接将部件牢固地结合在一起。
作为替代，所述部件通过实现搭扣配合的至少一个适配器、螺纹或两种连接原理的组合而被接合在一起。
没有适配器的布置的其它连接类型可以是螺纹、卡口式配合、搭扣配合或插塞连接。卡口式配合可包括分别布置在附接到所述部件的附件上的至少一个突起部和相应的狭槽。搭扣配合可包括至少一个锁臂和相应的锁定突出部。可以通过在部件的接口区域中提供粗糙表面，来改进搭扣配合。此外，插塞连接可以通过夹紧元件、即夹紧环的布置来改进。
在一示例性实施例中，双腔安瓿还包括布置在部件之间的密封元件，该密封元件将确保部件之间的紧密连接。特别是，密封元件可以布置在一个部件的外周缘与另一个部件的内周缘之间的接口区域中。
在另外的示例性实施例中，提供了组装双腔安瓿的方法，包括以下步骤：
-制造部件，
-用药物组分填充所述部件，并且闭合所述部件，
-通过压入配合、形式配合或通过牢固粘结方式或通过其任何组合而在轴向上结合所述部件，并且
-用另外的药物组分填充所述另一个部件，并且闭合所述另一个部件。
该方法由于连接部件的线性移动而允许实现高速组装。任选地，部件可以被终端灭菌和被输送给无菌组装区。
在一示例性实施例中，在部件在轴向上接合到另一个部件之前，通过将至少一个插塞插入到腔中，将部件在一侧闭合。
根据下文给出的详细描述，本发明的进一步适用范围将变得显而易见。但是，应该理解，在指示本发明的示例性实施例的同时，详细描述和具体示例仅以说明的方式给出，因为根据该详细描述中，本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
附图说明
从以下给出的详细描述和附图将更全面地理解本公开，所述详细描述和附图仅以说明的方式给出，并且不限制本公开，并且其中：
图1是包括以塑料材料制成的两个部件的常规双腔安瓿在组装之前的示意性纵截面的分解图，
图2a是包括以不同材料制成的两个部件的根据本发明的双腔安瓿在组装之前的示意性纵截面，其中双腔安瓿表示本公开的一般实施例，
图2b是根据图2a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图3是包括以不同材料制成的两个部件和两个插塞的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装状态下的示意性纵截面，
图4是包括以不同材料制成的两个部件和两个插塞的本发明双腔安瓿的另外示例性实施例在组装状态下的示意性纵截面，
图5a是包括以不同材料制成的两个部件和适配器的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图5b是根据图5a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图6、7是分别包括以不同材料制成的两个部件和另外的适配器的本发明的双腔安瓿的示例性实施例在组装状态下的示意性纵截面，
图8a是包括以不同材料制成的两个部件的本发明的双腔安瓿在组装之前的示意性纵截面，
图8b是根据图8a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被插塞在一起，
图9a是包括以不同材料制成的两个部件和两个密封元件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图9b是根据图9a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被粘结在一起，
图10a是包括以不同材料制成的两个部件和模制部件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图10b是根据图10a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图11a是包括以不同材料制成的两个部件、密封元件和在部件上的粗糙表面的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图11b是根据图11a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图12a是包括以不同材料制成的两个部件、密封元件和相应的螺纹的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图12b是根据图12a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被旋接在一起，
图13a是包括以不同材料制成的两个部件和夹紧元件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图13b是根据图13a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图14a是包括以不同材料制成的两个部件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，其中所述部件之一包括增大的表面，
图14b是根据图14a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被粘结在一起，
图15a是包括以不同材料制成的两个部件和卡口元件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图15b是根据图13b的本发明的双腔安瓿在组装之前的示意性侧视图，
图15c是根据图15a和15b的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图16a是包括以不同材料制成的两个部件和搭扣元件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图16b是根据图16a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图16c是根据图16b的本发明的双腔安瓿的示意性横截面，
图17a是包括以不同材料制成的两个部件和密封元件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图17b是根据图17a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，
图18a是包括以不同材料制成的两个部件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装之前的示意性纵截面，
图18b是根据图18a的本发明的双腔安瓿在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被焊接在一起，和
图19是包括以相同材料制成的两个部件的本发明双腔安瓿的示例性实施例在组装状态下的示意性纵截面，其中所述部件被焊接在一起。
在全部附图中，相应的部件以相同的附图标记来标记。
具体实施方式
图1是常规的双腔安瓿1'的示意性纵向截面的分解图。从上面提到的wo2009/077091a1中已知所示的双腔安瓿1'。
传统的双腔安瓿1'包括两个部件1.1'、1.2'，这两个部件分别形成容纳药物组分的腔c1'、c2'。腔1.1'、1.2'可由玻璃材料制成，即硼硅酸盐玻璃，或者由塑料材料制成，即环烯烃聚合物或共聚物。作为替代，部件1.1'、1.2'中的一个由玻璃材料制成，而另一个部件1.1'、1.2'由塑料材料制成。待混合成用于对患者施用的最终药物的药物组分的组合可以是固体/液体或液体/液体。因此，部件1.2'可容纳干粉制剂或液体组分，而另一部件1.1'可包含液体载体。
此外，双腔安瓿1'包括布置在部件1.1'、1.2内的两个插塞1.3.1'、1.3.2'，所述插塞适于气密地密封部件1.1'、1.2'。插塞1.3.1'，1.3.2'可以分别构造为由弹性材料制成的橡胶塞，其尺寸被设置成邻接部件1.1'、1.2'的内周缘，从而处于压缩状态。根据所示的实施例，一个插塞1.3.2'布置在近侧部件1.1'内，而另一个插塞1.3.1'布置在部件1.1'、1.2'的接口区域中。
根据本实施例，部件1.1'、1.2'在接口区域中插接在一起，另外由密封元件1.6'密封。流体密封的透气膜1.5'布置在远侧部件1.2'的壁内，且在近侧方向上位于远侧部件1.2'的远端1.2.2'附近的肩部之后。
为了混合药物组分，插塞1.3'.1'必须从接口区域沿着远侧方向d移动，直到通过旁路1.7'，旁路1.7'构造为增大直径的远侧部件1.2'，其轴向长度大于插塞1.3.1'的轴向长度，液体载体可以流过该旁路1.7'。
此外，近侧部件1.1'包括在远端1.1.1'上面向远侧部件1.2'的延伸部1.1.3'，其扩展了下部部件1.1'的内径。远侧部件1.1包括相应的凹口1.2.3'，该凹口在面向近侧部件1.1'的近端1.2.1'上减小了远侧部件1.2'的外径。
下面，将描述常规的两腔安瓿1'的示例性组装和填充。
插塞1.3.2'插入近侧部件1.1'中，并且被布置在近侧部件1.2'的近端1.1.2'上。之后，近侧部件1.2'被用液体组分填充。在此之后，另一个插塞1.3.1'通过近侧部件1.1'的远侧孔插入，从而在近侧部件1.1'的远端1.1.1'上封闭近侧部件1.1'。然后，将远侧部件1.2'组装到近侧部件1.1'上，形成形式配合连接。密封元件1.6'被接合在部件1.1'、1.2'之间的接口区域中。特别是，密封元件1.6'在组装之前将被固定到延伸部1.1.3'或凹口1.2.3'。作为替代，密封元件1.6'在组装期间被松散地插入在部件1.1'、1.2'之间。为了填充远侧部件1.2'，双腔安瓿1'旋转大约180度的角度，并且远侧部件1.2'被用固体组分或液体组分填充，所述固体组分或液体组分通过敞开的远端1.2.2'插入到远侧部件1.2'中。最后，远端1.2.2'由帽1.8'封闭，帽1.8'包括密封盘1.8.1'和固定套筒1.8.2'。
玻璃材料之间以及塑料材料和玻璃材料之间的连接需要满足关于工业自动化过程、紧密连接和完整技术功能的质量属性。这意味着，包括这种材料的部件的组装优选地允许高速自动化工业制造和组装过程，特别是符合当前的良好制造规范(gmp)，以避免在无菌药物制造领域的制造和组装过程中产生颗粒。需要紧密连接以确保组装部件的微生物质量，即在生产、储存和应用/使用过程中的无菌性。
最后，应该通过避免产生可能损害插塞1.3从玻璃部件到塑料部件的移动(或取决于插塞1.3的布置，从塑料部件到玻璃部件)移动的边缘，来确保本发明的双腔安瓿1的技术功能。现有技术没有提供满足这些要求的解决方案。
因为现有技术没有提供满足这些要求的解决方案，本公开了提供如图2a至19所示的改进的双腔安瓿1，其满足了所有提及的质量属性。
图2a和2b分别示出了根据本发明的双腔安瓿1的示例性实施例的接口区域的示意性纵向截面，其中图2a示出了在组装之前的、本发明的双腔安瓿1，图2b示出了处于组装状态下的、本发明的双腔安瓿1。此外，本实施例代表本公开的一般实施例。
原则上，本发明的双腔安瓿1与常规的双腔安瓿1'非常相似。双腔安瓿1包括形成腔c1的近侧部件1.1和形成另一腔c2的远侧部件1.2，由此，近侧部件1.1可以由玻璃材料制成，而远侧部件1.2'可以由塑料材料制成。部件1.1、1.2可以构造为圆柱形元件。
与常规的双腔安瓿1'相反，本改进的双腔安瓿1包括设置在远侧部件1.2的内周缘上的斜面1.4，使得远侧部件1.2的内径在远侧方向d上减小。斜面1.4的尺寸设计成使得远侧部件1.2的内径减小，直到达到近侧部件1.1的内径的尺寸。因此，远侧部件1.2的内径在远侧方向d上背离近侧部件1.1以截头锥方式渐缩。斜面1.4的梯度可以与所示实施例不同；特别是它可能更陡或更低。斜面1.4和近侧部件1.1的远端1.1.1形成边缘e，边缘e被设置用于阻止插塞1.3在近侧方向p上的非有意移动。这使得药物组分可靠地混合，确保完全药物剂量的喷射并且避免污染到药物组分。
此外，远侧部件1.2的近端1.1.1的内径大于近侧部件1.1的内径。特别是，远侧部件1.2在内周缘中包括凹口1.2.3，用以至少以形式配合方式、特别是以形式配合和摩擦配合方式接收近侧部件1.1的远端1.1.1。为此，凹口1.2.3的直径略大于近侧部件1.1的外径。组装后的部件1.1、1.2的连接表面被定义为接口区域。
如例示了双腔安瓿1的组装状态的图2b中可以看出的，在过渡区域ta中远侧部件1.2的内径大于近侧部件1.1的内径。如果插塞1.3现在从近侧部件1.1移动到远侧部件1.2中，则插塞1.3可以在远侧部件1.2的较大内径中释放，而不在过渡区域ta中倾斜。插塞1.3在远侧部件1.2中背离近侧部件1.1的进一步移动导致插塞1.3的压缩，并且因此导致对远侧部件1.2的内部空间的密封。插塞1.3在近侧部件1.1的近侧方向p上的返回会受到限制。
图3和4分别示出了处于组装状态下的双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其包括有两个部件1.1、1.2和两个插塞1.3、1.13。
与上述示例性实施例相反，斜面1.4布置在近侧部件1.1的内周缘上。根据图3所示的实施例，斜面1.4构造成近侧部件1.1的渐缩内径，其沿着近侧部件1.1的整个长度在远侧方向d上递减，即作为拔模角度。
根据图4所示的实施例，斜面1.4构造为近侧部件1.1的内径的远侧渐缩段。本发明的双腔安瓿1的快速增大直径位于从近侧部件1.1到远侧部件1.2的过渡区域ta中。
近侧部件1.1的渐缩内径起始地增大了插塞在远侧方向d上移动所需的力。在通过过渡区域ta之后，力下降到较低水平。在自动注射器中使用本发明的双腔安瓿1的情况下，可以根据本实施例调整弹簧元件的所需力分布，因为近侧部件1.1中的可用力势大于远侧部件1.2中的可用力势。
下面，将基于图2a和2b中描述的一般实施例描述用于将部件1.1、1.2彼此连接的不同变型。
图5a至7分别示出了通过适配器1.5连接在一起的双腔安瓿1的示例性实施例。这里，图5a示出了组装前的双腔安瓿1，图5b、6和7示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
双腔安瓿1与图2a和2b中所示的实施例几乎相同地构造。此外，双腔安瓿1包括适配器1.5，通过该适配器，可以将部件1.1、1.2以形式配合和压入配合(forcefitting)方式接合在一起。
根据图5a和5b，适配器1.5固定在近侧部件1.1上，从而围绕近侧部件1.1的远端1.1.1上并且在轴向上突出到在远端1.1.1上方。适配器1.5构造为空心圆柱体，其包括周缘止挡1.5.1，该周缘止挡从适配器1.5的内周缘沿径向向内突出并邻接近侧部件1.1的远端1.1.1。此外，适配器1.5可以由塑料材料制成，即由聚烯烃(pp、pe)、环烯烃(coc、cop)、聚酯、聚丙烯酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚甲醛或其它药学上可接受的塑料材料制成。
为将适配器1.5固定到近侧部件1.1并进一步固定到远侧部件1.2，可以加热适配器1.5以扩大内径，并在连接近侧部件1.1和远侧部件1.2之后冷却以产生强配合。
根据图6中所示的实施例，近侧部件1.1和远侧部件1.2分别包括周缘边沿1.1.2、1.2.2，所述周缘边沿适于搭扣接合到布置在适配器1.5的内周缘中的相应的凹口中。为实现坚固的搭配连接，适配器1.5需要允许弹性变形而不会开裂。这可以通过选择如上所述的塑料材料来实现。
根据图7所示的实施例，适配器1.5和远侧部件1.2通过螺纹连接被旋拧在一起，螺纹被模制在或形成在远侧部件1.2的外周缘上，并模制在或形成在适配器1.5的内周缘中。该螺纹连接可以与卡口锁组合。近侧部件1.1和适配器1.5以摩擦配合方式彼此连接。这可以通过在近侧部件1.1的外周缘上的粗糙或研磨的表面r或凹槽来实现。
需要适配器1.5以确保部件1.1、1.2之间的流体和微生物学紧密连接。这可以通过包括垫圈1.5.2(图5b中所示)以密封适配器1.5的表面来实现。垫圈1.5.2可以构造为模内垫圈，其通过双部件注射成型过程形成。作为替代，密封环(o形环)可以布置在适配器1.5的密封表面上。为紧固部件1.1、1.2之间的连接，部件1.1,1.2需要平面正面。对于塑料部件，模制过程可以设计成提供平面部件；然而，玻璃部件可能需要研磨过程，或者可以应用提供所需表面质量的激光切割过程来制造。
双腔安瓿1的组装可以以四个步骤进行。第一步骤包括制造近侧部件1.1，包括布置插塞1.3、填充、布置第二插塞(未示出)、可选的终端灭菌，以及输送到无菌组装区域。第二步骤可包括将适配器1.5布置在近侧部件1.1上。第三步骤可包括将远侧部件1.2附接到适配器1.5，以及第四步骤可包括远侧部件1.2的无菌填充和闭合。
适配器1.5的使用允许以简易方式连接由玻璃制成的两个部件或将玻璃连接到塑料。由于连接部件的线性移动(除如图7所示的螺纹连接)，这允许实现高速组装。在此，需要部件的线性和旋转移动与线性和角向位置确定及扭矩力控制相结合。然而，这种制造和组装原理已经很好地建立。
图8a和8b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图8a示出了组装前的双腔安瓿1，而图8b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
双腔安瓿1构造为与图2a和2b中所示的实施例几乎相同。在凹口1.2.3的区域中，远侧部件1.2的内径的尺寸被设计成允许近侧部件1.1被按压在凹口1.2.3中。此外，两个密封元件1.6将确保部件1.1、1.2之间的紧密连接。密封元件1.6在凹口1.2.3的区域中布置在远侧部件1.2的内周缘中的相应的周向凹槽内并且在轴向方向上彼此间隔开。其中一个密封元件1.6布置在凹口1.2.3的远端上。根据本实施例，密封元件1.6分别构造为环形密封件，即o形环。
图9a和9b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图9a示出了组装前的双腔安瓿1，而图9b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
双腔安瓿1构造为与图2a和2b中所示的实施例几乎相同。部件1.1、1.2的连接表面，特别是远侧部件1.2的内周和近侧部件1.1的外周设有粘合剂a。
在高速组装机器上施加粘合剂a、即具有荧光标记的光固化胶可以通过如下方式实现，即通过定量喷嘴将所述粘合剂a的液滴设置在远侧部件1.2的内周缘上的表面及近侧部件1.1的外周缘上的表面中的一个或两个上，然后组装部件1.1、1.2并且使得粘合剂a光硬化。为了获得最佳的结合强度，设有粘合剂a的周缘可具有粗糙表面或结构化表面。之后通过检查粘合剂a在周缘上的荧光，可以目视检查粘合剂的分布和结合的质量。
粘合剂a也可用于产生所旋接部件的微生物学紧密且机械锁定的组件。
图10a和10b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图10a示出了组装前的双腔安瓿1，而图10b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
除了粘合剂a之外，双腔安瓿1构造为与图9a和9b中所示的实施例几乎相同。这里，部件1.1、1.2的接口区域设有模制部件t，即热塑性弹性体(tpe)层。
模制部件t可以在远侧部件1.2的制造期间通过应用双组分注射成型过程形成，以减少在生产过程中待处理的部件的数量。作为替代，可以在生产过程中将热塑性弹性体的单独环形层附接到接口区域。
模制部件t的材料特性选择为由于在产品处理和储存温度(例如+2度至30度的温度)下的橡胶状特性而确保微生物学密封。热塑性弹性体层的最小厚度减小了弹性变形的影响，并且随着接口区域增大，结合的机械强度也增大。
为组装部件1.1、1.2，远侧部件1.2的接口区域可以被加热以软化热塑性弹性体，并且扩大远侧部件1.2的内径。在将近侧部件1.1插入到远侧部件1.2后，热塑性弹性体可以冷却到环境温度，这使得远侧部件1.2的内径收缩，从而形成强的机械结合。近侧部件1.1的接口区域的粗糙表面或微结构化表面进一步增强了部件1.1、1.2之间的机械结合。
图11a和11b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图11a示出了组装前的双腔安瓿1，而图11b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
双腔安瓿1构造为与图10a至10b中所示的实施例几乎相同。代替于粘合剂a或模制部件t，接口区域在近侧部件1.1的外周缘上以及在远侧部件1.2的内周缘上设有粗糙表面或磨削表面r，特别是在凹口1.2.3的区域中设置在远侧部件1.2的内表面上。
粗糙表面导致部件1.1、1.2之间的摩擦，这通过粗糙表面的压痕确保紧密连接。所产生的摩擦力可以通过以下公式描述：
fr＝fnxμ(1),
其中：fr摩擦力
fn轴向力
x升高参数
μ摩擦系数
由此，摩擦力是将轴向力与摩擦系数μ相乘的结果。通过可以由接口区域处的粗糙表面或微结构化表面限定的升高参数，可进一步提高摩擦力。该摩擦连接能够实现部件1.1、1.2之间的机械稳定连接。
为了进一步实现微生物学紧密连接，双腔安瓿1包括一个密封元件1.6，该密封元件被布置在远侧部件1.2的内周缘中的相应的周向凹槽内，特别是布置在凹口1.2.3的远端上，这几乎类似于图8a和8b中所示的实施例。根据本实施例，密封元件1.6构造为环形密封件，即o形环。作为替代，密封元件1.6可以构造为胶合剂、热塑性弹性体层或环，或者通过熔融塑料表面形成。
图12a和12b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图12a示出了组装前的双腔安瓿1，并且图12b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
部件1.1、1.2通过类似于图1中所示的常规实施例的螺纹被接合在一起。近侧部件1.1包括外螺纹1.1.3，远侧部件1.2包括相应的内螺纹1.2.4。由于凹口1.2.3，远侧部件1.2的内径大于近侧部件1.1的外径。如前所述，斜面1.4在背离近侧部件1.1的方向上沿轴向位于凹口1.2.3的后方。将远侧部件1.2旋拧到近侧部件1.1上并结合内螺纹1.2.4的塑料材料和密封元件1.6的弹性，将确保部件1.1、1.2之间的紧密连接。
图13a和13b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图13a示出了组装前的双腔安瓿1，而图13b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
双腔安瓿1构造为与图2a和2b中所示的一般实施例几乎相同。此外，双腔安瓿1包括夹紧元件1.7，该夹紧元件1.7在远侧部件1.2的近端1.2.1的区域中布置在近侧部件1.1和远侧部件1.2之间。
根据本实施例，夹紧元件1.7被构造为夹紧环，该夹紧环包括锥形地扩张的外径。夹紧元件1.7导致部件1.1、1.2之间的摩擦，以确保紧密连接。产生的摩擦力可以用公式(1)描述。双腔安瓿1还可包括密封元件，如图12a和12b所示。
图14a和14b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图14a示出了组装前的双腔安瓿1，并且图14b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
根据本实施例，远侧部件1.2中的斜面1.4对应于近侧部件1.1的外周缘上的另一个斜面1.8。因此，近侧部件1.1的一段外周缘和远侧部件1.2的一段内周缘形成为具有粗糙表面区域的截头锥。由于相应的形成斜面的周缘，与未形成斜面的周缘相比增大了摩擦面积，从而实现紧密连接。可以进行与胶合剂或热塑性弹性体层的组合。
图15a至15c分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例，其中，图15a示出了组装前的双腔安瓿1的纵向视图，图15b示出了组装前的双腔安瓿1的侧视图，并且图15c示出了处于组装状态下的双腔安瓿1的纵截面。
根据本实施例，部件1.1、1.2通过卡口式配合连接在一起。为此，近侧部件1.1设有构造为中空圆柱体的凸形附件1.9，其围绕近侧部件1.1的面向远侧部件1.2的前端，从而从近侧部件1.1的前端沿轴向突出。凸形附件1.9包括布置在外周缘上的两个突起部1.9.1，所述两个突起部1.9.1从外周缘沿径向向外突出。远侧部件1.2设有构造为中空圆柱体的凹形附件1.10，其围绕远侧部件1.2的近端1.2.1。凹形附件1.10至少逐段地与远侧部件1.2的外周缘沿径向间隔开，以在组装期间接收凸形附件1.9。凹形附件1.10包括两个狭槽1.10.1，该两个狭槽适于接收突起部1.9.1以形成卡口式配合。通过沿轴向对准突起部1.9.1和狭槽1.10.1的取向并将凸形附件1.9推入到凹形附件1.10中，然后将部件1.1、1.2逆着彼此旋转，确保了部件1.1、1.2之间的连接。
另外，双腔安瓿1设有密封元件1.6，其可以由弹性塑料材料、例如合成橡胶构造成，并且可以适于在部件1.1、1.2之间形成垫圈。由于弹性密封元件1.6在组装期间的压缩，施加复位力以确保维持部件1.1、1.2的连接。
此外，与图2a至15b中所示的实施例相比，斜面1.4具有更小的尺寸。尽管如此，斜面1.4使得不因部件1.1、1.2的组装形成突出的边缘，这样的突出的边缘可能损害到插塞1.3横跨部件1.1、1.2的过渡区域ta的移动。
图16a至16c分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例，其中，图16a示出了组装前的双腔安瓿1的纵向视图，图16b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1的横截面，并且图16c示出了处于组装状态下的双腔安瓿1的纵截面。
根据本实施例，部件1.1,1.2通过搭配配合接合在一起。为此，远侧部件1.2包括分别在自由端上具有钩的锁定臂1.11。锁定臂1.11从远侧部件1.2的近端1.2.1沿轴向突出。例如，布置有围绕远侧部件1.2的周缘分布的三个锁定臂1.11。作为替代，可以布置少于或多于三个的锁定臂1.11。近侧部件1.1包括相应的锁定突出部1.12，所述锁定突出部可以被构造为围绕近侧部件1.1的外周缘分布的单独突出部，或者构造为周向环。
此外，双腔安瓿1设有密封元件1.6，密封元件1.6的构造可以类似于图12a和12b中例示和说明的实施例中的密封元件1.6。
与本实施例相反，部件1.1、1.2可以两者均由塑料材料制成，以使得锁定突出部1.12容易制造。
搭扣配合提供了安全机构，以防止摩擦配合或粘合剂连接的松脱并维持对部件1.1、1.2之间的密封元件1.6的压力。
图17a和17b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图17a示出了组装前的双腔安瓿1，而图17b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
根据本实施例，部件1.1、1.2被熔融接合在一起。近侧部件1.1的外径略大于远侧部件1.2中的凹口1.2.3的内径。如果将热施加到远侧部件1.2的接口区域，则凹口1.2.3的直径将增加，从而允许组装部件1.1、1.2。随后，将被加热的区域冷却至环境温度，使得凹口1.2.3的直径收缩。这导致强的机械结合。
此外，近侧部件1.1的外周缘可以包括在过渡区域ta中的粗糙表面。如本实施例所示，在部件1.1、1.2之间插入的密封元件1.6确保了微生物学上紧密的连接。
图18a和18b分别示出了双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其中图18a示出了组装前的双腔安瓿1，并且图18b示出了处于组装状态下的双腔安瓿1。
根据本实施例，部件1.1、1.2通过激光焊接在接口区域中被接合在一起。
无接触的激光焊接装置形成无张力的部件，这避免了出现微裂纹。这样可以减少过程步骤、节省成本和工作空间。此外，这导致更高的批量生产率，因此降低了购置成本。玻璃材料的激光焊接需要材料的低导热性，这在局部加热时产生高的温度梯度，且因此可能涉及破损。
在预热玻璃材料之后，可以优化激光过程以控制破裂的风险。与其它接合技术相比，使用散焦激光束降低了焊接区域内的温度梯度，并且它显著受益于无菌表面质量。除金属外，大量的其它材料也可以进行激光加工：即半导体，塑料，有机材料，陶瓷，纸张，玻璃，石墨，钻石以及复合材料。
图19示出了处于组装状态的双腔安瓿1的示例性实施例的示意性纵截面，其包括由塑料材料制成的两个部件1.1、1.2。
这里，远侧部件1.2和近侧部件1.1焊接在一起，以实现强结合和微生物学紧密连接。焊接过程可以进行为红外焊接、超声波焊接、激光焊接或感应焊接。
超声波焊接可以非常快速地进行。在单站内，超过每分钟25个部件的组装速率是可能的。不存在例如涂覆、插入或清洁的辅助操作。焊接过程需要相当刚性的材料。可能存在异种-材料-声波-焊接，但两种材料的熔融温度必须非常接近，否则只有较低熔点的材料会软化，不会形成粘合。
感应焊接是一种高成本技术，其适用于难以焊接的塑料如聚丙烯，以及适用于不能安装在超声波焊接机中的形状。该过程最适合在大批量、高度自动化的接合操作中结合大多数的聚丙烯、聚乙烯、苯乙烯、abs、聚酯和尼龙。不能用粘合剂或其他焊接技术接合的耐热聚丙烯可使用感应焊接成功地接合。以感应方式加热的结合剂在0.1秒内达到300华氏度的温度，以与耐热物质融合。作为替代，部件1.1、1.2可通过熔融结合或溶剂结合来熔合。
本文使用术语“药物”或“药剂”以描述一种或多种药物活性化合物。如下文所述，药或药物可包括至少一种用于治疗一种或多种疾病的多种制剂类型中的小或大分子或其组合。示例性的药物活性化合物可包括小分子；多肽；肽和蛋白(例如激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；糖和多糖；及核酸、双链或单链dna(包括裸和cdna)、rna、反义核酸如反义dna和rna、小干扰rna(sirna)、核酶、基因和寡核苷酸。核酸可并入分子递送系统如载体、质粒或脂质体。还涵盖一种或多种这些药物的混合物。
术语“药物输送装置”应涵盖被构造成将药物分配到人或动物体内的任何类型的装置或系统。不具有限制性的，药物输送装置可为注射装置(例如，注射筒、笔型注射器、自助注射器、大体积装置、泵、输注系统、或被构造成用于眼内、皮下、肌肉内、或血管内输送的其它装置)、皮肤贴片(例如，渗透性、化学品、微型针)、吸入器(例如，用于鼻或肺的)、可植入装置(例如，涂层支架、胶囊)、或用于胃肠道的供给系统。本文所描述的药物与包括针(例如，小规格针)的注射装置一起可为特别有用的。
药物或药剂可被包含在适于与药物输送装置一起使用的初级包装或“药物容器”内。药物容器可为例如药筒、注射筒、存储器、或被构造成为存储(例如，短期或长期存储)一种以上药学活性化合物提供适当的腔室的其它容器。例如，在某些情况下，腔室可被设计成存储药物至少一天(例如，1天至至少30天)。在某些情况下，腔室可被设计成存储药物约1个月至约2年。存储可在室内温度(例如，约20℃)或冷冻温度(例如，约-+2℃至约4℃至8℃)进行。在某些情况下，药物容器可为或可包括双腔室药筒，所述双腔室药筒被构造成分别存储药物配制剂的两种以上组分(例如，药物和稀释剂，或两种不同类型的药物)，每个腔室一种组分。在这样的情况下，双腔室药筒的两个腔室可被构造成允许药物或药剂的两种以上组分之间在分配到人或动物体内之前和/或在分配到人或动物体内期间进行混合。例如，两个腔室可被构造成使得它们彼此流体连通(例如，借助两个腔室之间的导管)并且当在分配之前使用者需要时允许混合两种组分。可替代地或此外，两个腔室可被构造成允许在这些组分正被分配到人或动物体内时进行混合。
本文所述的药物输送装置和药物可用于治疗和/或预防多种不同类型的病症。示例性的病症包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病性视网膜病变、血栓栓塞性病症如深静脉或肺血栓栓塞症。其他示例性的病症为急性冠状动脉综合征(acs)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。
用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症的示例性药物包括胰岛素，例如人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glp-1)、glp-1类似物或glp-1受体激动剂，或其类似物或衍生物、二肽基肽酶-4(dpp4)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其任何混合物。如本文使用的术语“衍生物”指在结构上与原物质足够相似从而具有基本上相似的功能或活性(例如治疗功效)的任何物质。
示例性的胰岛素类似物是gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰岛素(甘精胰岛素)；lys(b3)、glu(b29)人胰岛素；lys(b28)、pro(b29)人胰岛素；asp(b28)人胰岛素；人胰岛素，其中位置b28处的脯氨酸替换为asp、lys、leu、val或ala且其中位置b29处的lys替换为pro；ala(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素和des(b30)人胰岛素。
示例性的胰岛素衍生物为例如b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-棕榈酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-肉豆蔻酰人胰岛素；b29-n-棕榈酰人胰岛素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰岛素；b28-n-棕榈酰-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-肉豆蔻酰-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-棕榈酰-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(n-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-羧基十七酰)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。示例性的glp-1、glp-1类似物和glp-1受体激动剂为例如：lixisenatide(利西那肽)/ave0010/zp10/lyxumia、exenatide(艾塞那肽)/exendin-4(毒蜥外泌肽-4)/byetta/bydureon/itca650/ac-2993(通过吉拉毒蜥唾液腺产生的39个氨基酸的肽)、liraglutide(利拉鲁肽)/victoza、semaglutide(索马鲁肽)、taspoglutide(他司鲁泰)、syncria/albiglutide(阿必鲁泰)、dulaglutide(度拉糖肽)、rexendin-4、cjc-1134-pc、pb-1023、ttp-054、langlenatide/hm-11260c、cm-3、glp-1eligen、ormd-0901、nn-9924、nn-9926、nn-9927、nodexen、viador-glp-1、cvx-096、zyog-1、zyd-1、gsk-2374697、da-3091、mar-701、mar709、zp-2929、zp-3022、tt-401、bhm-034、mod-6030、cam-2036、da-15864、ari-2651、ari-2255、exenatide-xten和glucagon-xten。
示例性的寡核苷酸是例如mipomersen(米泊美生)/kynamro，一种用于治疗家族性高胆固醇血症的降低胆固醇的反义治疗。
示例性的dpp4抑制剂是vildagliptin(维达列汀)、sitagliptin(西他列汀)、denagliptin(地那列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、berberine(小檗碱)。
示例性的激素包括垂体激素或下丘脑激素或调节性活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(gonadotropine)(促滤泡素(follitropin)、促黄体激素(lutropin)、绒毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、促生育素(menotropin))、somatropine(生长激素)(促生长激素(somatropin))、去氨加压素(desmopressin)、特利加压素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)和戈舍瑞林(goserelin)。
示例性的多糖包括糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或硫酸化多糖例如上述多糖的多硫酸化形式和/或其药物上可接受的盐。多硫酸化的低分子量肝素药物上可接受的盐的实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。透明质酸衍生物的实例是hylang-f20/欣维可(synvisc)，一种透明质酸钠。
本文使用的术语“抗体”指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子抗原结合部分的实例包括f(ab)和f(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可为多克隆、单克隆、重组、嵌合、去免疫或人源化、全长人、非人(例如鼠类)或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应物功能且可固定补体。在一些实施方案中，抗体不具有或具有减少的结合fc受体的能力。例如，抗体可为同型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与fc受体的结合，例如其具有诱变或缺失的fc受体结合区。
术语“片段”或“抗体片段”指源自抗体多肽分子(例如抗体重链和/或轻链多肽)的多肽，其不包含全长抗体多肽但仍至少包含能够与抗原结合的全长抗体多肽的一部分。抗体片段可包含全长抗体多肽的切割部分，但术语并不限于该切割片段。在本发明中有效的抗体片段包括例如fab片段、f(ab')2片段、scfv(单链fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段如双特异性、三特异性和多特异性抗体(例如双抗体、三抗体、四抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三功能抗体(tribodies)或双功能抗体(bibodies)、内抗体、纳米抗体、小模块免疫药物(smip)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、驼源化抗体和含vhh的抗体。抗原结合抗体片段的其他实例为本领域已知。
术语“互补决定区”或“cdr”指在重链和轻链多肽两者可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”指在重链和轻链多肽两者可变区内的氨基酸序列，其并非cdr序列，且主要负责维持cdr序列的正确定位以允许抗原结合。如本领域已知，尽管框架区它们自己不直接参与抗原结合，某些抗体框架区内的一些残基可直接参与抗原结合或可影响cdr中一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。
示例性的抗体为抗pcsk-9mab(例如阿利库单抗(alirocumab))、抗il-6mab(例如sarilumab)和抗il-4mab(例如dupilumab)。
本文所述的化合物可在药物制剂中使用，所述药物制剂包含(a)所述化合物或其药物上可接受的盐和(b)药物上可接受的载剂。所述化合物还可在包含一种或多种其他活性药物成分的药物制剂中使用，或在其中本发明的化合物或其药物上可接受的盐是仅有的活性成分的药物制剂中使用。相应地，本发明的药物制剂涵盖通过混合本文所述的化合物和药物上可接受的载剂而制成的任何制剂。
本文所述的任何药物的药物上可接受的盐还可考虑在药物递送装置中使用。药物上可接受的盐为例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐为例如hcl或hbr盐。碱性盐为例如具有选自下组的碱金属或碱土金属阳离子的盐：例如na+或k+，或ca2+，或铵离子n+(r1)(r2)(r3)(r4)，其中r1-r4彼此独立地意为：氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基和任选取代的c6-c10芳基，或任选取代的c6-c10杂芳基。药物上可接受的盐的其他实例为本领域的技术人员已知。
药物上可接受的溶剂合物为例如水合物或链烷酸酯(盐)(alkanolates)如甲醇盐(methanolates)或乙醇盐(ethanolates)。
本领域技术人员会理解，在不脱离本发明的全部范围和精神的情况下，可对本申请描述的物质、配制物、装置、方法、系统和实施方案的各种组分/部件进行修改(添加和/或去除)，本发明的范围和精神涵盖这样的修改以及其任何和所有等同物。
附图标记列表
1’双腔安瓿
1.1’部件，近侧部件
1.1.1’远端
1.1.2’近端
1.1.3’延伸部
1.2’部件，远侧部件
1.2.1’近端
1.2.2’远端
1.2.3’凹口
1.3.1’、1.3.2’插塞
1.5’膜
1.6’密封元件
1.7’旁路
1.8’帽
1.8.1’密封盘
1.8.2’固定套筒
c1'、c2'腔
1双腔安瓿
1.1部件，近侧部件
1.1.1远端
1.1.2周缘边沿
1.1.3外螺纹
1.2部件，远侧部件
1.2.1近端
1.2.2周缘边沿
1.2.3凹痕
1.2.4内螺纹
1.3插塞
1.4斜面
1.5适配器
1.5.1止挡
1.5.2垫圈
1.6密封元件
1.7夹紧元件
1.8另外的斜面
1.9凸形附件
1.9.1突起部
1.10凹形附件
1.10.1狭槽
1.11锁定臂
1.12锁定突出部
a粘合剂
c1、c2腔
d远侧方向
e边缘
p近侧方向
t模制部件
ta过渡区域
r粗糙表面或研磨表面