肥胖症是一种以体脂过度积聚为特征的病症，根据性别，其以不同的形式发生，并且使受其影响的受试者暴露于各种健康风险，特别是关于心血管疾病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、离床行动问题、骨关节病和若干种类型的癌症。
1997年，世界卫生组织(who)正式将肥胖症认定为一种全球流行病，肥胖症目前是全世界可预防性死亡的主要原因，且成人和儿童的患病率在增加。
who通过人体质量指数(bmi)来定义肥胖症，bmi是一种考虑了体重和身高的生物计量量度：bmi大于30kg/m2的受试者被认为是肥胖的，而bmi为25至30kg/m2的个体被认为是超重的(“早期肥胖症”)。
根据该who定义，超重的受试者同样具有更高的发展心血管疾病和糖尿病的风险，而且在西方社会，与被认为具有“理想的”bmi的人相比，他们容易具有较低的自尊心，这可能导致抑郁症或其他心理和行为问题。体重过重的原因主要是进食过量和代谢减退，特别是因久坐不动的生活方式而缺乏足够量的体力活动。
在最严重的情况下，肥胖症通过外科手术来治疗。目前，最常用的处方药理学治疗基于他汀类药物(例如四联泥泊司他汀)，其仅确保体重的适度减少(比对照组多减2-3kg/年，参见padwalr等“long-termpharmacotherapyforobesityandoverweight”,rajspadwal(编),cochranedatabasesystrev,no.3,2004,pp.cd004094)，并且它们对消化道有不良作用，包括脂肪泻。
对于严重肥胖的受试者，已开出处方药安非他明；安非他明有助于抑制食欲。然而，它们的使用限制变得越来越多，因为它们是可以诱导依赖性的向精神性药物。
因此，显而易见，目前可用的治疗肥胖症的治疗方法是侵入性的，常常导致令人不快和严重的副作用，并且可能需要数周才能获得显著和可见的体重下降。
一个主要问题是治疗结束时的复发问题，这可能导致重新获得最初减去的所有体重，并且在最严重的情况下，甚至导致比开始时更糟的情况(所谓的“悠悠球”效应)。
此外，当在治疗的早期阶段没有可察觉的结果时，受试者可能变得失去动力并且退出减肥计划。
为了应对上述现有技术的限制，本发明提供了一种没有任何类型的副作用的新的天然组合物，其包含属于双歧杆菌属的一种或多种物种的细菌菌株和来自野芒果属的种子的种子提取物，并且口服(例如以片剂的形式)该组合物能够快速减少/减轻过重的体重。
本发明的目的是一种组合物(c)，其包含混合物，所述混合物包含以下组分或者由以下组分组成：
至少一种属于双歧杆菌属的细菌菌株，和
(b)野芒果属植物的种子提取物，并且
所述组合物还任选地包含
(c)至少一种制药或食品用途上可接受的成分或技术添加剂，并且排除其中长双歧杆菌bl04-dsm23233是唯一的长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)物种细菌菌株的组合物。
本发明的目的还在于如上所述的组合物(c)，用于通过口服施用(c)来使肥胖或超重受试者减轻体重。
本发明的另一个目的是如上所述的组合物用于促进受试者减轻体重的用途，其中所述用途不具有治疗目的。例如，所述用途对于打算减轻体重但实际上没有必要进行减重疗法的受试者是有利的，例如出于美观或运动相关目的。
下面将说明优选实施方式，但不意在以任何方式限制范围和值。
除非另有说明，否则组合物中组分的量是指该组分相对于组合物总重量的重量百分比。
除非另有说明，否则组合物“包含”一种或多种组分的表述意味着除了特别指出的组分之外可以存在其他组分，而组合物由给定组分“组成”的表述意味着排除了其他组分的存在。
所述组合物(c)可以由(a)和(b)组成，或者其可以包含除(a)和(b)之外的其它成分，其它成分可以是其他活性成分(属于双歧杆菌以外的属的细菌)或赋形剂(例如，常用于制药和食品领域以及食品补充剂的那些赋形剂)。
本发明的组合物可以配制成固体、冻干或干燥形式，例如粉末或颗粒形式或者液体或半液体形式。
作为非限制性实例，所述赋形剂可以选自制药或食品用途中可接受的成分，这些成分包括所述领域的专家已知的用于制备口服施用形式的所有辅料，例如稀释剂、吸收剂、甜味剂、调味剂、着色剂、润滑剂、抗粘附剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、抗微生物剂、抗氧化剂和能够调节活性成分随时间的释放或能够使其仅在给定的生理条件下(例如一定的ph范围内)释放的物质。
发明人已经发现，特定益生菌和野芒果属植物的种子提取物的结合以令人惊讶地快速的方式促进体重减轻，且实际上没有明显副作用。
优选地，在本发明的组合物(c)中，益生菌(a)属于一至五种菌株，优选二至四种菌株或三种菌株，所述菌株选自：
-长双歧杆菌bl04-dsm23233，
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，
并且排除其中长双歧杆菌bl04-dsm23233是唯一的长双歧杆菌物种菌株的组合物。
更优选地，在本发明的组合物(c)中，益生菌(a)属于包含以下五种菌株中的每一种的混合物：
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，
且任选地与菌株长双歧杆菌bl04-dsm23233组合。
所述细菌菌株混合物(a)优选由长双歧杆菌dlbl07-dsm25669、长双歧杆菌dlbl08-dsm25670、长双歧杆菌dlbl09-dsm25671、长双歧杆菌dlbl10-dsm25672和长双歧杆菌dlbl11-dsm25673组成。
已令人惊讶地发现，施用包含野芒果属提取物和属于所述5种菌株的益生菌的组合(即，存在所述5种菌株中的每一种的益生菌混合物)的组合物导致了肥胖或超重受试者的体重每周减轻甚至超过1公斤。
这种减轻大于施用不是所有5种菌株都存在的类似组合物后获得的减轻。
在本发明的一个优选实施方式中，在所述组合物(c)中，所述益生菌菌株(a)包含至少一种属于短双歧杆菌物种的菌株，其选自包含以下菌株的组或者选自由以下菌株组成的组：
-短双歧杆菌br03-dsm16604，于2004年7月20日以probioticalspa的名义保藏，
-短双歧杆菌br04-dsm16596，于2004年7月21日以probioticalspa的名义保藏，
-短双歧杆菌dsm20213，
优选其中，所述益生菌菌株(a)进一步包含至少一种属于长双歧杆菌物种的细菌菌株，优选包含于2010年1月12日以保藏号dsm23233保藏于dsmz的细菌菌株长双歧杆菌bl04，并且
排除了其中长双歧杆菌bl04-dsm23233是唯一的长双歧杆菌物种菌株且短双歧杆菌br03-dsm16604是唯一的短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)物种菌株的组合物。
加蓬野芒果是一种原产于西非的植物，传统上一直用于食品用途。oben,j.e.等(lipidshealthdis.2008年11月13日；7:44)报道了其对从未分化的间充质细胞开始的脂肪组织形成机制(脂肪生成)的抑制作用。
本发明人已惊奇地发现，向肥胖或超重受试者施用包含(a)属于双歧杆菌属的益生菌和(b)加蓬野芒果种子提取物的组合物所导致的体重减轻大于仅施用加蓬野芒果种子提取物时可获得的体重减轻。
此外，已口服上述益生菌(a)和提取物(b)的组合的受试者没有报告过任何副作用，而egras,a.m.等(jobes.2011.pii:297315)中已表示头痛、胃肠气胀和睡眠困难是使用加蓬野芒果的不良效果。
在本发明的一个优选实施方式中，所述野芒果属植物的种子提取物(b)包含加蓬野芒果物种的种子提取物，更优选地，所述提取物是芒果(mangiferaindica)加蓬亚种的干提取物(例如igob131tm)。
在本发明的一个优选实施方式中，所述组合物(c)包含以多酚和生物碱来标准化的加蓬野芒果的提取物(b)。优选地，(b)包含：相对于(b)的总重量不少于40重量％的通过575nm处的uv光谱来定量的多酚，和/或相对于(b)的总重量不少于1.5重量％的通过760nm处的uv光谱来定量的多酚，以及相对于(b)的总重量不少于1重量％的通过575nm处的uv光谱来定量的生物碱。
在本发明的一个优选实施方式中，在所述组合物(c)中，所述混合物中(a)和(b)之间的重量比为1:10至10:1，优选1:5至5:1，甚至更优选1:3至3:1，例如1:1。
在本发明的组合物(c)中，属于双歧杆菌物种的细菌菌株以1×106至1×1011、优选1×107至1×1010、甚至更优选1×108至1×109cfu/g(c)总重量的浓度存在。
以下组合物是本发明的优选组合物：
组合物1
细菌：
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，或
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物2
(a)细菌：
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，或
-短双歧杆菌br03-dsm16604；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物3
(a)细菌：
-长双歧杆菌bl04-dsm23233，
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物4
(a)细菌：
-长双歧杆菌bl04-dsm23233，
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，或
-短双歧杆菌br03-dsm16604；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
在一个实施方式中，本发明提供上所组合物(c)，其用于通过口服施用(c)来减轻肥胖或超重受试者的体重。
在一个优选实施方式中，本发明提供用于所述用途的组合物(c)，其中对于每周的治疗，体重减轻量等于至少1kg。
在一个实施方式中，本发明涉及上文定义的组合物(c)的促进受试者减轻体重的用途，其中所述用途不具有治疗目的。根据上文报道的世界卫生组织的定义，所述组合物(c)可用于非肥胖和非超重受试者的治疗性体重减轻目的，例如(非限制性地)用于美观性目的，或用来改善体育运动表现或一般而言受试者的身体健康。
在一个实施方式中，本发明提供了口服制剂形式的医疗装置，其包含上所组合物(c)。
在本发明的上下文中，术语“医疗装置”按照意大利法令第46号(1997年2月24日)规定的含义使用，即，它表示制造商意图以诊断、预防、监测、治疗或减轻疾病的目的用于人类的单独使用或组合使用的物质或其他产品，而且其不通过药理学或免疫学手段或利用代谢过程来实现其在人体内或人体上的主要预期作用，但可通过这些手段来辅助其功能。
作为非限制性实例，该医疗装置的形式可以是胶囊、片剂、粉末(至少部分口服可溶或水溶)、颗粒、弹丸剂、微粒(任选地包含在小袋中或胶囊中或小型片剂中)、液体或半固体制剂、凝胶、悬浮液、溶液、双相液体体系和等同形式。
优选地，本发明的医疗装置是包含至少部分水溶性的粉末的小袋形式。
在一个实施方式中，本发明提供所述医疗装置作为通过减少体脂重量和增加非脂肪体重的百分比来减轻体重和控制体重的辅助手段的用途。
以下实施例代表本发明的典型实施方式，但不限制其范围。
实施例
本发明的组合物(c)可以包括：
组合物1
(a)细菌：
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物2
(a)细菌：
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，或
-短双歧杆菌br03-dsm16604；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物3
(a)细菌：
-长双歧杆菌bl04-dsm23233，
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
组合物4
(b)细菌：
-长双歧杆菌bl04-dsm23233，
-长双歧杆菌dlbl07-dsm25669，
-长双歧杆菌dlbl08-dsm25670，
-长双歧杆菌dlbl09-dsm25671，
-长双歧杆菌dlbl10-dsm25672，
-长双歧杆菌dlbl11-dsm25673，
-短双歧杆菌br03-dsm16604；
(b)加蓬野芒果加蓬亚种的种子提取物。
实施例2
将本发明的组合物(c)(实施例1，用组合物1至4中的每一种获得了类似的结果)施用于肥胖或超重的人10周(n＝7，3名女性，4名男性，bmi范围为26至40kg/m2)。
治疗10周后(每天给药一次)获得的数据(平均)如下：
-重量减轻：13.4kg(平均每周1.34kg)
-腰围减少：13.cmkg(平均每周1.36kg)
-脂肪百分比减少：9％
-总胆固醇降低(5名受试者)：53mg/dl
-血糖降低(5名受试者)：19.5mg/dl。
没有受试者报告与用本发明组合物的治疗有关的副作用。
涉及每位受治疗患者的完整数据报告于表1至表7中。
作为比较(来源：ngondi,j.l.等，lipidshealthdis.2009,8:7)，只施用提取物(b)而不施用益生菌(a)10周(600mg/天)，导致体重平均减少12.8kg(相对于安慰剂为12.1kg)，血液总胆固醇降低了39.8mg/dl(相对于安慰剂为37)。
因此，与仅包含加蓬野芒果提取物的组合物相比，本发明的组合物表现出的减轻体重和降低血液胆固醇的能力更高，且它没有副作用。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7