抗微生物创伤敷料的制作方法

相关申请的交叉引用

本发明根据35usc119(e)，要求于2016年12月28日提交的题为“抗微生物创伤敷料(antimicrobialwounddressings)”的美国临时专利申请序列号62/439,723的权益，出于所有目的将其通过引用并入本文。

本技术涉及用于施加到创伤的组合物和装置，包括创伤敷料。

背景技术：

在本领域中，已知多种材料和装置(通常表征为“创伤敷料”)用于在治疗伤口或其他组织破坏(如创伤)中使用。此类创伤可能是由外伤、手术或疾病导致的，并且会影响皮肤或其他组织。通常，敷料可以控制出血、吸收创伤渗出物、缓解疼痛、帮助对创面进行清创、保护创伤组织免受感染、或以其他方式促进愈合并保护创伤免受进一步损伤。

特别地，许多创伤敷料保护或帮助治疗与创伤相关的感染。感染可延迟创伤愈合，并且在不治疗的情况下可导致组织缺失、全身性感染、感染性休克和死亡。含有抗微生物剂的多种敷料是本领域已知的。然而，仍然需要改善的敷料，所述敷料具有改善的抗微生物功效、改善的创伤愈合、改善的血液和创伤渗出物的吸收、改善的创伤保护、降低的成本和更高的易用性中的一个或多个特征。

技术实现要素：

本技术提供了包含氧化再生纤维素和聚(亚己基双胍)的创伤敷料组合物。所述组合物优选地还含有结构蛋白，如胶原蛋白。

氧化再生纤维素可以与聚(亚己基双胍)络合，形成络合物。如本文所提及的，这种络合物是orc和phmb的混合物，所述混合物可以是分子尺度上的紧密混合物。在一些实施例中，络合物可包含orc和phmb之间的离子键或共价键。在一些实施例中，络合物可包含orc和phmb的物理混合物。orc与phmb的重量比率优选地为从约200:1至约2000:1。

优选地，聚(亚己基双胍)以从约0.005％至约0.02％，更优选地从约0.008％至约0.012％的水平存在于组合物中。

所述组合物可含有任选的胶凝剂，如聚氨酯凝胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、改性的丙烯酰胺聚合物、藻酸盐、果胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、透明质酸盐或其混合物。所述组合物还可含有任选的创伤愈合活性材料。

本技术还提供了包含创伤敷料组合物的创伤敷料。所述创伤敷料组合物可以是敷料中吸收层的组分。所述吸收层可以处于片状形式。所述敷料可以进一步包含具有粘合边缘的背衬片，以及可以具有带孔的顶片。

附图说明

图1是根据本技术的创伤敷料的透视图。

应注意，出于描述某些实施例的目的，本文所述的附图旨在举例说明本技术中的那些的材料和方法的一般特征。这个图可能不会精确地反映任何给定实施例的特征，并且不一定旨在限定或限制本技术范围内的特定实施例。

具体实施方式

以下技术的描述就一个或多个发明的主题、制造和用途的本质而言仅仅是示例性的，并且不旨在限制本申请或要求本申请优先权的此类其他申请中或由其获得的专利中要求保护的任何特定发明的范围、应用或用途。特别地，以下描述阐述了实例实施例并且提供了使得本领域技术人员能够制造和使用所附权利要求中阐述的主题的信息，但是可能省略本领域已经熟知的某些细节。因此，以下说明应被理解为是说明性的而非限制性的。在本具体实施方式的末尾提供了旨在帮助理解本技术的术语和短语的非限制性讨论。

本技术提供了创伤敷料和用于创伤敷料的组合物。优选地，在此类敷料中使用的材料是生理学上可接受的，根据良好的医学实践，当以本技术的方式使用时与合理的风险/收益比率相称。

本技术的创伤敷料包含吸收结构，例如“海绵”，所述吸收结构包含创伤敷料组合物，所述组合物在与水性介质(如水、血液或创伤渗出物)接触时形成凝胶。在不同实施例中，创伤敷料组合物可操作，从而每克材料吸收10克、15克、20克、或25克流体(例如，水、血液或创伤渗出物)。在优选的实施例中，基质每克材料可吸收20克或更少的流体。

氧化再生纤维素

创伤敷料组合物包含氧化纤维素，优选氧化再生纤维素(orc)。氧化纤维素可以通过纤维素的氧化来产生，例如用四氧化二氮。这个过程将糖残基上的伯醇基团转化为羧酸基团，在纤维素链内形成糖醛酸残基。氧化可能不会以完全选择性进行，并且因此碳2和3上的羟基基团可以转化为酮形式。这些酮单元引入碱性不稳定链接，这在ph7或更高时会经由形成内酯和糖环裂解而引发聚合物的分解。因此，氧化纤维素在生理条件下是可生物降解的和生物可吸收的。

用于实际应用的优选的氧化纤维素是通过再生纤维素(如人造丝)的氧化制备的氧化再生纤维素(orc)。orc可以通过1964年2月24日发布的smith的美国专利3,122,479(将其通过引用并入本文)中描述的方法制造。可获得具有不同程度的氧化以及由此导致的降解速率的orc。在一些实施例中，orc可以处于通过orc的碱性水解获得的水溶性低分子量片段形式。

orc能以各种物理形式(包括颗粒、纤维、片、海绵或织物)使用。在一些实施例中，orc处于颗粒(如纤维颗粒或粉末颗粒)的形式，例如分散在合适的固体或半固体局部药物载体中。在一些实施例中，创伤敷料组合物包含orc纤维，其中至少80％的纤维的体积分数具有在从约20μm至约50mm的范围内的长度。在一些实施例中，至少80％的纤维的体积分数具有在从约5μm至约1000μm，或从约250μm至约450μm的范围内的长度。在一些实施例中，至少80％的纤维的体积分数由具有在从约25mm至约50mm的范围内的长度的纤维组成。例如，通过研磨orc布，随后筛分研磨的粉末以去除范围之外的纤维，可以实现所希望的尺寸分布。织物可包括编织物、非编织物和针织织物。

orc能以任何适合于产生创伤敷料组合物的所希望的吸收性和流变性的水平存在于组合物中。通常，orc能以吸收结构的从约10％至约98％的水平存在于所述吸收结构中。(除非另有说明，否则本文所有百分比均以吸收结构的重量计。)

聚(亚己基双胍)

本技术的创伤敷料组合物包含安全且有效的量的聚(亚己基双胍)(“phmb”)，其也称为聚氨丙基双胍(“papb”)和聚己缩胍，具有以下通式。

phmb是阳离子广谱抗微生物剂。phmb可以通过多种方法合成，包括二氰胺化钠和亚己基二胺的缩聚。phmb可商购于各种来源商购，包括由瑞士巴塞尔的龙沙有限公司(lonzaltd.)商业化的

如本文所提及的，“安全且有效”的量的phmb(或本文使用的其他材料)是如下的量，所述量足以具有所希望的作用(例如，相对于phmb的抗微生物活性)，而没有不当的不良副作用(如毒性、刺激、细胞毒性或过敏反应)，当以本技术的方式使用时与合理的收益/风险比率相称。phmb的特定安全且有效的量可以根据如组合物中其他材料的类型和量、预期用途以及使用创伤敷料的受试者的身体状况等因素而变化。

已经发现，本技术的组合物优选地包含phmb，其水平为按组合物的重量计从约0.005％至约0.025％、更优选地从约0.007％至约0.02％、更优选地从约0.008％至约0.012％。在优选的组合物中，phmb以约0.01％的水平存在。不对本技术的机制、功能或效用进行限制，已发现phmb的此类浓度(低于本领域已知的那些浓度)提供抗微生物功效，同时在创伤组织中不会不利地影响细胞活力或增殖。

结构蛋白

如上所述，本技术的创伤敷料组合物优选地是可再吸收的海绵，并且优选地包含orc、phmb和结构蛋白。因此，在不同实施例中，吸收结构包含结构蛋白。示例性结构蛋白可选自由以下组成的组：纤连蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、明胶及其混合物。优选地，所述结构蛋白包含胶原蛋白或者是胶原蛋白；在一些实施例中，海绵由orc、phmb、胶原蛋白和任选地如下所述的一种或多种任选的材料组成或基本上由其组成。

可用于本文的胶原蛋白可以从任何天然来源获得。胶原蛋白可以是i型、ii型或iii型胶原蛋白，或者也可以是化学改性的胶原蛋白，例如通过从天然胶原蛋白中去除免疫原性端肽而获得的去端肽胶原。胶原蛋白还可包含(例如通过天然胶原蛋白的胃蛋白酶处理获得的)溶解的胶原蛋白或可溶性胶原蛋白片段，所述可溶性胶原蛋白片段具有在从约5,000至约100,000、优选地从约5,000至约50,000的范围内的分子量。在不同实施例中，胶原蛋白获得自基本上不含非胶原组分的牛真皮。此类非胶原组分包括脂肪、非胶原蛋白、多糖和其他碳水化合物，如1986年9月30日发布的easton等人的美国专利4,614,794和1982年3月16日发布的berg等人的美国专利4,320,201中所的，将这两者通过引用并入本文。

胶原蛋白或其他结构蛋白能以从约1％至约90％胶原蛋白的水平存在于创伤敷料吸收结构中。在不同实施例中，吸收组合物包含从约40％至约70％，或从约50％至约60％的胶原蛋白(按混合物的重量计)，例如约55％的胶原蛋白。在不同实施例中，所述吸收结构包含orc和结构蛋白的混合物的至少约85％，或至少约90％。

如上所讨论的，创伤敷料组合物可以是可再吸收的。如本文所提及的，可再吸收的材料或结构是在暴露于生理流体(例如，创伤渗出物)或过程时(当用于本技术的方法中时，如当施用到创伤组织时)被毁坏、破坏、消失或溶解的材料。应理解，这种再吸收可能由于化学或物理过程或两者而发生。例如，在不同实施例中，当在约37℃的温度与模拟的创伤流体一起孵育时，所述创伤敷料组合物在约8小时或更短时间内溶解。在不同实施例中，所述创伤敷料组合物是生物可再吸收的，使得在本技术的方法期间创伤敷料不必从其所施用的组织去除。

任选的材料

创伤敷料组合物可包含一种或多种另外的任选的材料。此类任选的组分可包括，例如，防腐剂、稳定剂、水凝胶和其他胶凝剂、增塑剂，基质强化材料、染料和活性物。

例如，在一些实施例中，创伤敷料组合物可含有任选的胶凝剂，如水凝胶。此类胶凝剂包括选自由以下组成的组的那些：聚氨酯凝胶，改性的丙烯酰胺聚合物和亲水性多糖。可用于本发明的此类亲水性多糖包括藻酸盐、壳聚糖、甲壳质、瓜尔胶、果胶、淀粉衍生物、纤维素衍生物(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、糖胺聚糖、半乳甘露聚糖、软骨素盐(如硫酸软骨素)、肝素盐(如硫酸肝素)、透明质酸及其盐、透明质酸盐、及其混合物。在不同实施例中，任选的胶凝剂是阴离子多糖，如藻酸盐、透明质酸及其盐、及其混合物。

在一些实施例中，所述创伤敷料组合物包含羧甲基纤维素(“cmc”)，其修饰组合物的流变性、吸收性和其他结构特征。cmc衍生自纤维素，其中羧甲基基团与构成纤维素的吡喃葡萄糖单体中的羟基基团键合。cmc可以处于盐形式，所述盐形式包含生理学上可接受的阳离子，如钠(即羧甲基纤维素钠)。cmc是可商购的，如walocel^tm(由陶氏化学公司(dowchemicalcompany)出售)，(由斯比凯可公司(cpkelco)出售)。在不同实施例中，基质提供cmc纤维，如以下进一步讨论的。cmc能以任何适合于产生创伤敷料组合物的所希望的吸收性和流变性的水平存在于组合物中。通常，cmc能以创伤敷料组合物的从约50％至约98％的水平存在。(除非另有说明，否则本文所有百分比均以创伤敷料组合物的重量计。)

在一些实施例中，所述创伤敷料组合物含有强化材料，所述强化材料通过例如降低其对撕裂的敏感性来改善创伤敷料组合物的操纵特征。优选的强化材料包含非胶凝纤维素纤维。此类“非胶凝”纤维素纤维基本上不溶于水，由未经化学改性以增加水溶性(与羧甲基纤维素或其他纤维素醚相比)的纤维素制成。非胶凝纤维素纤维是可商购的，如纤维(由兰精公司(lenzingag)出售)。此类纤维可以从可商购的连续长度(在一些实施例中，通过切割成长度为从约0.5至约5cm，或从约2至约3cm的长度)加工。非胶凝纤维素纤维能以任何适合于产生创伤敷料组合物的所希望的物理特征的水平存在于组合物中。通常，非胶凝纤维素纤维能以创伤敷料组合物的从约10％至约40％的水平存在。在一些实施例中，创伤敷料组合物包含非胶凝纤维素纤维，其水平使得cmc:非胶凝纤维素纤维的重量比率为从约6:1至约4:1，如约5:1。

在一些实施例中，本技术的创伤敷料组合物包含：

(a)羧甲基纤维素，其中所述羧甲基纤维素以从约50％至约98％的水平存在于所述敷料组合物中；

(b)非胶凝纤维素纤维，其中所述纤维素纤维以从约10％至约40％的水平存在于所述敷料组合物中；和

(c)和orc/phmb络合物。

所述组合物可进一步包含一种或多种任选的胶凝剂，如水凝胶。示例性胶凝剂包括壳聚糖、透明质酸盐或其混合物。所述组合物可进一步包含结构蛋白，如胶原蛋白。

在不同实施例中，所述组合物基本上不含水，其中在组合物制备期间不向组合物中添加水。然而，创伤敷料组合物可包含最多20％的水。优选地，组合物含有10％或更少的水。

创伤敷料组合物可含有增塑剂，如甘油或其他多元醇。如果存在，所述增塑剂以从约2％至约10％的水平存在。

创伤敷料组合物还可包含一种或多种有助于创伤愈合的活性材料。活性材料包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、类固醇、任选的抗生素和消毒剂(例如银和氯己定)和生长因子(例如成纤维细胞生长因子或血小板衍生生长因子)。如果存在，活性物以“安全且有效”的量存在。此类安全且有效的量足以具有所希望的作用(例如，抗微生物活性)，而没有不当的不良副作用(如毒性、刺激、或过敏反应)，当以本技术的方式使用时与合理的收益/风险比率相称。活性物的特定安全且有效的量可以根据活性物和其他因素如活性物的物理形式、组合物中其他材料的类型和量、预期用途以及使用创伤敷料的受试者的身体状况等因素而变化。通常，此类活性物任选地以从约0.1％至约10％的水平存在。

例如，在不同实施例中，所述创伤敷料组合物包含生长因子。生长因子包括血小板衍生生长因子(pdgf)、成纤维细胞生长因子(fgf)和表皮生长因子(egf)、及其混合物。

例如，所述创伤敷料可包含选自由以下组成的组的任选的抗微生物剂：四环素、青霉素、土霉素、红霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素b、莫匹罗星、克林霉素及其混合物。可用于创伤敷料的消毒剂包括银、氯己定、聚维酮碘、三氯生、硫糖铝、季铵盐及其混合物。在不同实施例中，所述创伤敷料包含银、所述银可以处于金属形式、离子形式(例如银盐)或两者。例如，所述银能以离子形式存在，如与组合物中的阴离子多糖络合。在不同实施例中，所述创伤敷料组合物包含银和orc的络合物(“银/orc络合物”)。如本文所提及的，这种络合物在分子尺度上是紧密混合物，优选地在银和orc之间具有离子或共价键。银/orc络合物优选地包含在orc和ag⁺之间形成的盐，但它也可包含银簇合物或胶体银金属，例如通过将络合物暴露于光下产生。本发明的材料中所含的阴离子多糖和银的络合物可以通过用银盐的溶液处理orc来制备。在不同实施例中，所述银盐是银与弱酸的盐。可用于本文的银/orc络合物和产生此类络合物的方法描述于2013年6月11日发布的cullen等人的美国专利8,461,410中，将其通过引用并入本文。类似的方法描述于1992年7月28日发布的saferstein等人的美国专利5,134,229中，将其通过引用并入本文。在不同实施例中，所述银/orc络合物能以从约1％至约2％的水平存在于创伤敷料组合物中。例如，敷料组合物可包含从约1％至约2％的银/orc络合物(按组合物的重量计)，其中所述银/orc络合物包含按orc的重量计从约20％至约30％(例如，约25％)的银。

然而，在其他实施例中，所述创伤敷料组合物不含任选的抗微生物剂。即，所述组合物由orc、phmb、任选的结构蛋白和除抗微生物剂之外的任选的材料组成或基本上由其组成。

在一些实施例中，如包含银的敷料、所述创伤敷料组合物包含染料，所述染料优选地在400-700nm的可见光区中是光吸收的。此类染料可以是可操作的以光化学地捕获产生的自由基，另外所述自由基可与本发明组合物中的银反应，充当光化学减敏感剂。在不同实施例中，所述抗氧化染料选自由以下组成的组：苯胺染料、吖啶染料、硫堇染料、双萘染料、噻嗪染料、偶氮染料、蒽醌染料及其混合物。例如，所述抗氧化染料可选自由以下组成的组：龙胆紫、苯胺蓝、亚甲蓝、结晶紫、吖啶黄、9-氨基吖啶、吖啶黄、吖啶橙、原黄素、奎纳克林、亮绿、台盼蓝、台盼红、孔雀绿、间氮丫啶、甲基紫、甲基橙、甲基黄、乙基紫、酸性橙、酸性黄、酸性蓝、酸性红、硫磺素、子种绿、靛蓝、亚甲绿、及其混合物。如果存在，所述染料以约0.05％至约5％，典型地约0.2％至约2％的水平存在。

在不同实施例中，将所述创伤敷料组合物冷冻干燥，如通过冻干。

创伤敷料

本技术提供了创伤敷料，所述创伤敷料包含一种或多种如上所述的创伤敷料组合物。通常，参考图1，这种创伤敷料1可包含吸收层2，其中所述吸收层2包含本技术的创伤敷料组合物。所述吸收层2优选地基本上处于片状形式，即具有大体平面的结构，所述结构具有两个相对的平面表面和垂直于所述平面表面的深度(或厚度)5。所述创伤敷料1可具有面向创伤的表面7和相对的背表面6。所述面向创伤的表面7可以具有从约1cm²至约400cm²的表面积。此类“平面”表面可具有各种形状，包括正方形、矩形、椭圆形、圆形或其他几何形状。应理解，所述面向创伤的表面7的形状和面积可以根据敷料待施用在其上的创伤的位置和类型来定制。

在不同实施例中，所述创伤敷料(如图1中的创伤敷料1)包含一个或多个附加层，还包括片状形式组合物。此类附加层可以在创伤敷料中执行各种功能中的任一种，包括将吸收层粘附到创伤或周围组织上、增加创伤敷料的结构刚性、保护吸收层不与使用创伤敷料的环境中的水分或其他材料接触、保护创伤表面、消除或控制微生物从创伤(如从创伤到吸收层)的运输、以及实现将活性物或其他物质递送到创伤表面。在不同实施例中，此类附加层对创伤表面和周围组织而言是舒适的，例如，能够弯曲使得创伤敷料的面向创伤的表面与创伤和周围组织基本接触。附加层可含有如上关于创伤敷料组合物所述的各种任选的材料，包括phmb或其他抗微生物剂。

在一些实施例中，创伤敷料1进一步包含具有面向创伤的表面和相对的背表面的背衬片4。例如，背衬片4的背表面可以形成创伤敷料1的背表面6的至少一部分。背衬片4可以支撑背衬片的面向创伤的表面上的吸收层2，使得吸收层2的背表面靠近背衬片4的面向创伤的表面。在一些实施例中，吸收层2的背表面与背衬片4的面向创伤的表面接触，优选地粘附至其上。

优选地，背衬片4基本上是液体不可渗透的，尽管可渗透水蒸气。因此，在一些实施例中，背衬片4不能渗透液态水或创伤渗出物。适当地，背衬片4可优选地在37.5℃、100％至10％相对湿度差异下具有300至5000g/m²/24小时的仅背衬片4的湿蒸汽透过率(mvtr)。优选地，背衬片4也是微生物不可渗透的。

在不同实施例中，用于形成背衬片4的聚合物包括聚氨酯和聚烷氧基烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。在不同实施例中，背衬片4包含主要为闭合孔的高密度封闭聚氨酯泡沫的连续层。可用于本文的那些背衬片材料披露于1972年2月29日发布的hodgson的美国专利3,645,835中，将其通过引用并入本文。合适的背衬片材料是可商购为5714f的聚氨酯薄膜(由路博润公司(lubrizolcorporation)出售)。

在不同实施例中，背衬片4的厚度在从约10μm至约100μm的范围内。背衬片4的表面可具有这样的尺寸和构型，使得背衬片4的面积延伸超出吸收层2，即，其中所述背衬片4限定边缘区，所述边缘区延伸超出所述吸收层2的一个或多个边缘从约1mm至约50mm。吸收层2可以表征为背衬片4上的“岛”。在不同实施例中，背衬片4的边缘区(即，在背衬片的面向创伤的表面上)涂覆有粘合剂。因此，当施用于创伤组织时，边缘区域可用于将创伤敷料1粘附到创伤周围的组织。

本文有用的那些粘合剂包括本领域已知的粘合剂，如压敏型粘合剂。在不同实施例中，粘合剂是基于丙烯酸酯共聚物、聚乙烯基乙醚和聚氨酯的压敏型粘合剂。可用于本文的那些压敏型粘合剂披露于1972年2月29日发布的hodgson的美国专利3,645,835中，将其通过引用并入本文。粘合剂层的基重可以是，例如，从约20g/m²至约250g/m²，或从约50g/m²至约150g/m²。

进一步参考图1，创伤敷料1还可包含顶片3，所述顶片具有面向创伤的表面和背表面，使得吸收层2的面向创伤的表面靠近顶片3的背表面。在一些实施例中，顶片3的面向创伤的表面可以形成创伤敷料1的面向创伤的表面7的至少一部分。顶片3优选地可渗透创伤流体，如血液和创伤渗出物，从而允许此类流体被吸收层2吸收。在一些实施例中(如图1中一般示例的)，顶片3是穿孔的，具有细菌和其他微生物不能通过的孔径。

在不同实施例中，顶片包含可再吸收的多糖。例如，多糖材料可选自由以下组成的组：藻酸盐、壳聚糖、甲壳质、瓜尔胶、淀粉、淀粉衍生物、β-葡聚糖、纤维素、纤维素衍生物、糖胺聚糖、硫酸软骨素、硫酸肝素、果胶及其混合物。

在一些实施例中，可再吸收的多糖包含壳聚糖或是壳聚糖。壳聚糖衍生自天然生物聚合物甲壳质，其由n-乙酰基-d-葡糖胺单元组成。甲壳质能以已知的方式从虾和蟹的外壳中提取。然后将甲壳质部分脱乙酰化，例如通过用5m-15mnaoh处理，以产生壳聚糖。甲壳质的完全脱乙酰化不具有实际可能性，但优选地将壳聚糖至少50％脱乙酰化，更优选地至少75％脱乙酰化。游离碱形式的壳聚糖是可膨胀的，但在接近中性的ph下基本上不溶于水，但由于壳聚糖链上存在铵基团而可溶于酸。壳聚糖的溶解度可以通过交联(例如与环氧氯丙烷)来降低。典型地，通过凝胶渗透色谱法确定的壳聚糖的平均分子量为从约10⁵至约10⁶。壳聚糖能以任何适合的物理形式(例如作为薄膜/膜；海绵；或纤维)掺入顶片3中。

在不同实施例中，顶片包含按顶片重量计从约25％至约75％的可再吸收的多糖(例如壳聚糖)。在一些实施例中，用于产生顶片材料的溶液具有从约1％至约5％，更优选地从约1％至约2％的固体含量。顶片可以通过多种合适的方法中的任一种制造，包括将包含可再吸收的多糖的水溶液浇铸或模塑成基本上平面的片状结构(如以下进一步描述的)，并且干燥。可以通过将壳聚糖与0.05m乙酸以1.5％w/v组合并伴随连续搅拌直至溶液变得均匀来产生水溶液。可以添加增塑剂(如甘油)，使得所得薄膜材料是柔性的。然后将水溶液在37℃在托盘中干燥24小时以产生薄膜材料。

在不同实施例中，顶片调节吸收结构(如吸收层2)暴露于组织和组织液(例如，包含细菌胶原酶的组织渗出物)，以便控制胶原蛋白/orc海绵的生物再吸收。这种调节可以通过顶片的化学组成(例如，包含顶片的材料的可再吸收性)或顶片的物理特性或两者来实现。因此，在不同实施例中，顶片是可再吸收的。然而，可以控制再吸收速率，以便延迟吸收结构暴露于来自创伤部位或创伤敷料所施用的其他组织的生理流体。在一些实施例中，当在约37℃的温度与含有酶(0.1mg/ml的胶原酶)的模拟的创伤流体一起孵育时，顶片是完整的或展现出轻微降解。

在一些实施例中，顶片3包含穿孔8，优选地多个穿孔。例如，顶片3可具有约4/cm²的穿孔密度，并且所述一个或多个穿孔8具有从约0.02cm至约0.4cm的平均直径。

在一些实施例中，创伤敷料包含顶片和底片，以及吸收结构。顶片和底片两者均具有使得每个片的面积延伸超出吸收结构的尺寸和构造，即，其中所述顶片限定边缘区延伸超出吸收结构的一个或多个边缘从约0.5mm至约60mm，或从约1mm至约50mm，并且其中底板限定边缘区延伸超出吸收结构的一个或多个边缘从约0.5mm至约60mm，或从约1mm至约50mm。顶片和底片可以在边缘区粘附，例如通过热封或使用粘合剂，以基本上包封吸收结构。

因此，在一些实施例中，本技术提供了创伤敷料，所述创伤敷料包含：

(a)生物可再吸收的海绵，所述海绵具有面向创伤的表面和相对的底表面，所述结构包含氧化再生纤维素(orc)、胶原蛋白和phmb；和

(b)生物可再吸收的顶片覆盖生物可再吸收的海绵的面向创伤的表面，顶片包含多糖聚合物，例如壳聚糖。

优选地，当在约37℃的温度与含有胶原酶的模拟的创伤流体一起孵育时，顶片是完整的或展现出轻微降解。顶片可包含具有约4/cm²的穿孔密度的多个穿孔，其中所述穿孔具有从约0.02至约0.4的平均直径。创伤敷料可进一步包含底片。底片还可包含可再吸收的聚合物，优选壳聚糖。顶片和底片可以粘合，以便基本上包封生物可再吸收的海绵。

创伤敷料优选地是无菌的并且包装在微生物不可渗透的容器中。

使用方法

本技术提供了治疗创伤的方法，所述方法包括向创伤施用创伤敷料组合物，优选地作为创伤敷料的组分，如上所述。组合物和敷料可以与多种创伤(如由外伤、手术或疾病引起的那些创伤中的任一种)一起使用。例如，此类创伤可以是慢性创伤、静脉溃疡、褥疮溃疡或糖尿病溃疡。在一些实施例中，将创伤敷料组合物施用于具有高水平蛋白酶的创伤。

术语的非限制性讨论

本文使用的标题(如“背景技术”和“发明内容”)和小标题仅旨在针对本披露内的主题的大致性架构，并且不旨在限制本技术的披露或其任何方面。特别地，“背景技术”中披露的主题可以包括新技术，并且可以不构成现有技术的叙述。在“发明内容”中披露的主题不是对本技术的整个范围或其任何实施例的详尽或完整的披露。为了方便起见，将本说明书的一部分内的材料分类或讨论为具有特定效用，并且不应推断当材料用于任何给定的组合物或方法时必须或只能根据其在本文中的分类起作用。

说明和具体实例虽然指示了本技术的实施例，但是仅旨在用于说明的目的，并不旨在限制本技术的范围。此外，具有所陈述的特征的多个实施例的表述并不旨在排除具有另外的特征的其他实施例，或包含所陈述的特征的不同组合的其他实施例。出于销售、制造、组装或使用的目的，还能以不同构造组合或排除部件。提供具体实例用于说明如何制备和使用本技术的组合物和方法的目的，并且除非另有明确说明，否则不旨在表示本技术的给定实施例已经或尚未被制成或测试。一些实施例、材料、组合物和方法的等效改变、修改和变化可以在本技术的范围内进行，具有基本相似的结果。

如本文所用，词语“包括”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中的项目的表述不排除也可用于本技术的材料、组合物、装置和方法中的其他类似项目。类似地，术语“可”或“可以”及其变体旨在是非限制性的，使得实施例可包含或可以包含某些元件或特征的表述不排除不含有那些元件或特征的本技术的其他实施例。此外，除非上下文清楚地要求，否则使用如“或”的术语的不同替代方案的描述不需要相互排斥，并且除非上下文清楚地要求，否则不定冠词“一个”或“一种”不将主题限制为单个情况。

如本文所用，词语“优选的”或“可优选的”是指在某些情况下提供某些益处的本技术的实施例。然而，在相同的情况或其他情况下，其他实施例也可以是希望的。此外，对一个或多个所希望的实施例的表述并不暗示其他实施例是不可用的，并且并非旨在将其他实施例排除在本技术的范围之外。

对特定参数(如温度、分子量、重量百分比等)的值和值的范围的披露不排除其他可用于本文的值和值范围。可以设想，给定参数的两个或更多个特定示例性的值可以限定可以为参数要求保护的值范围的端点。例如，如果参数x在本文中被示例为具有值a并且还被例示为具有值z，则可以设想参数x可以具有从约a至约z的值范围。类似地，设想披露参数的值的两个或更多个范围的披露(无论此类范围是嵌套的、重叠的还是不同的)包含可能使用所披露的范围的端点要求保护的值的范围的所有可能组合。例如，如果参数x在本文中被示例为具有在1-10、或2-9或3-8的范围内的值，则也可以设想参数x可以具有其他值范围，包括1-9、1-8、1-3、1-2、2-10、2-8、2-3、3-10和3-9。

尽管本文使用开放式术语“包含”作为非限制性术语(如包括、含有或具有)的同义词来描述和要求保护本技术的实施例，但是可替代地使用如“由……组成”或“基本上由……组成”的更多个限制术语来描述实施例。因此，对于表述材料、组分或工艺步骤的任何给定实施例，本技术还具体包括由此类材料、组分或工艺组成或者基本上由其组成的实施例，其中不包括另外的材料、组分或工艺(针对由此类材料、组分或工艺组成的情况)，以及不包括影响实施例的重要特性的另外的材料、组分或工艺(针对基本上由此类材料、组分或工艺组成的情况)，即使在本申请中没有明确地表述此类另外的材料、组分或工艺。例如，表述元件a、b和c的组合物或工艺的表述具体地设想了由a、b和c组成以及基本上由其组成的实施例，其中不包括可在本领域中表述的元件d，即使元件d未明确地描述为不包括在本文中。

本文还可能参考附图中描绘的不同元件之间的空间关系或不同元件的空间取向来描述所述实例实施例。例如，“顶”或“底”的此类关系或取向假定参照系与创伤敷料的示例性特定取向一致。然而，如本领域技术人员将认识到的，这个参照系仅仅是描述性的权益措施，而不是关于制造或使用的任何给定敷料的取向的严格规定。

所附权利要求阐述上文所述的主题的新颖性和创造性方面，但是权利要求还可以涵盖未详细明确列举的另外的主题。例如，如果不必将新颖性和创造性特征与本领域普通技术人员已知的特征区分，则可以从权利要求中省略掉某些特征、元件或方面。本文所述的特征、元件和方面也可以组合或替换为用于相同、等效或类似目的的替代性特征而不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围。