一种促进骨折愈合的药物组合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种促进骨折愈合的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：骨折是临床常见病、多发病，其愈合是一个相对缓慢的过程，往往需经过长时间的固定制动，甚至手术治疗才能达到相对满意的效果。骨折愈合过程大体可分为5个阶段，主要为骨损伤早期、血肿形成期、肉芽组织形成期、纤维骨痂形成期、骨重建和塑型期。在骨折愈合的过程中，以上各期交叉重叠、连续不断。本发明研制出促进骨折愈合的药物组合物，使患者可以早日康复。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种促进骨折愈合的药物组合物。本发明的目的还在于提供一种促进骨折愈合的药物组合物的制备方法和用途。为了实现本发明的目的，本发明提供一种促进骨折愈合的药物组合物，所述药物组合物由一定量的有效药物成分以及药学上可接受的其他辅助成分组成。优选地，所述有效药物成分具有下式结构：优选地，所述有效药物成分的含量为8-20mg。优选地，所述药学上可接受的其他辅助成分可以是药学可接受的载体，稀释剂，赋形剂、矫味剂等。优选地，所述药物组合物可以是软胶囊或颗粒剂或粉末剂或液剂或胶囊剂或丸剂，或注射剂或软膏剂。本发明还提供一种促进骨折愈合的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：步骤a：室温下，向3-氨基吡啶的无水乙醇中滴加2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，加完加热回流反应24小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入正己烷中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯；步骤b：向加热到250℃的二苯醚中分批加入2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯，加完继续搅拌反应30分钟，反应完毕，冷却，反应液倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到褐色固体4-羟基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯；步骤c：室温下，向4-羟基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯的冰醋酸中加入三氯氧磷，加完加热至100℃反应2小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到土黄色固体4-氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯；步骤d：室温下，向4-氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯的dmf溶液中依次加入吡咯，加完加热至100℃搅拌反应12小时，反应完毕，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到土黄色固体4-(1h-吡咯-1-基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯；步骤e：室温下，向4-(1h-吡咯-1-基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯中加入多聚磷酸，加完加热至150℃反应5小时，反应完毕，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-30％洗脱，得到棕色固体7h-吡咯嗪并[2,3-c][1,5]萘啶-7-酮。本发明还提供化合物在制备促进骨折愈合的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：本发明药物对骨质疏松性骨折具有良好的治疗效果，明显促进骨折愈合，降低血液黏度，对骨细胞生长具有重要的促进作用。附图说明图1是大鼠胫骨骨折x光片及解剖照片。图2是大鼠胫骨骨痂部位组织病理学图片(he，×200)。a.正常组；b.模型组；c.本发明药物低剂量组；d.本发明药物高剂量组。具体实施方式为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明药物的治疗效果和机制，以下结合实施例，建立骨折大鼠模型，来详细说明。实验例1本发明药物的合成路线：步骤a：2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯室温下，向3-氨基吡啶(5.00g，0.053mol)的无水乙醇(80ml)中滴加2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(13.78g，0.064mol)，加完加热回流反应24小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入正己烷中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(13.50g,96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.18-1.62(m,6h),4.20-4.35(m,4h),7.30-7.35(m,1h),7.49(d,1h),8.40-8.50(m,3h),11.02(d,1h)。步骤b：4-羟基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯向加热到250℃的二苯醚(100ml)中分批加入2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(13.5g，0.051mol)，加完继续搅拌反应30分钟。反应完毕，冷却，反应液倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到褐色固体产物(8.0g,72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.45(t,3h),4.50-4.55(m,3h),7.75-7.78(m,1h),8.20-8.22(m,1h),9.10(d,1h),9.21(s,1h),10.21(s,1h)。步骤c：4-氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯室温下，向4-羟基-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(8.00g，0.033mol)的冰醋酸(80ml)中加入三氯氧磷(50ml)，加完加热至100℃反应2小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到土黄色固体产物(7.10g,82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.48(t,3h),4.53-4.56(q,2h),7.78-7.81(m,1h),8.17(d,1h),9.16(d,1h),9.26(s,1h)。步骤d：4-(1h-吡咯-1-基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯室温下，向4-氯-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(5.00g,0.021mol)的dmf(80ml)溶液中第一次在3分钟内加入吡咯(5.00g,0.021mol)，然后第二次在3分钟内加入吡咯(6.88g,0.021mol)，加完加热至100℃搅拌反应12小时。反应完毕，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到土黄色固体产物(3.50g,62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3,)δ1.48(t,3h),4.53-4.56(q,2h),6.35(d,2h),7.25(d,2h),7.78-7.81(m,1h),8.17(d,1h),9.16(d,1h),9.20(s,1h)。步骤e：7h-吡咯嗪并[2,3-c][1,5]萘啶-7-酮室温下，向4-(1h-吡咯-1-基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(3.50g，0.024mol)中加入多聚磷酸(20ml)，加完加热至150℃反应5小时。反应完毕，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-30％)洗脱，得到棕色固体产物(1.50g,52％)。1hnmr(400mhz,cdcl3,)δ6.30-6.38(m,1h),7.35(d,1h),7.50-7.53(m,1h),7.78-7.81(m,1h),8.19(d,1h),9.19(d,1h),9.30(s,1h)。实验例2本发明药物的治疗效果造模与分组sd大鼠40只，除正常组10只外，其余30只大鼠采用2％戊巴比妥钠腹腔麻醉，左下肢去毛，皮肤常规消毒，于左下肢胫骨粗隆下外侧纵行切开皮肤1.5～2cm，分离肌肉，避开血管神经，暴露胫骨，在胫骨粗隆下约1cm处，以骨剪横向将胫骨剪成3mm宽，2mm深的骨缺损，逐层缝合，将造模合格的大鼠随机分为3组，分别为模型组、本发明药物低、高剂量组(5、10mg·kg-1)，正常组和模型组给予等体积的蒸馏水，其余各组灌胃(ig)给药，每天1次，连续给药21d。检测指标左侧胫骨x光成像检测并进行胫骨评分评分标准为①错位:已缺损胫骨无错位(包括错位<0.1cm)1分；有错位(包括骨折断端错位未超过其断端的1/2或骨折端轻度成角)0分。②骨折缝:已缺损胫骨骨折缝部分模糊或消失1分；有骨折缝0分。③连接:已缺损胫骨骨折断端连接为一整体1分；未连接0分。④腓骨:腓骨未断裂或断裂后连接1分；腓骨断裂0分。⑤愈合:已缺损胫骨未愈合(无内外骨痂或骨折缝依旧)0分；骨折愈合(有内外轻度骨痂改变，同时骨折缝变浅或模糊)1分。血液流变学检测采用血黏度仪对血液进行血液流变学检测。he染色观察病理组织变化取大鼠胫骨骨痂部位，10％甲醛溶液固定，去掉软组织，20％甲酸脱钙，石蜡切片，he染色，观察骨痂组织学的变化。判断标准:断端软骨细胞骨化小于50％(+)断端软骨细胞骨化50％(++)，断端软骨细胞骨化大于50％(+++)。统计学分析统计学资料采用spss16.0软件进行统计处理，计量资料均以表示，多组间比较方差齐时用单因素方差分析，两两比较，采用t检验，等级资料采用非参数检验，以p<0.05为差异有统计学意义。对大鼠胫骨骨折愈合的影响给药后模型组动物部分动物有内外轻度骨痂的改变，有错位现象(p<0.01)；本发明药物高剂量组动物少量错位，缺损胫骨骨折断端连接为一整，部分骨痂填满骨缺损，骨折愈合评分与模型组比较有显著性差异(p<0.01)。结果见下表和图1。组别评分/分正常02)模型1.1±0.5低剂量1.9±0.2)高剂量1.9±1.02)注：与模型组比较1)p<0.05；2)p<0.01。对大鼠胫骨骨折模型血液流变学的影响从下表看出：与正常组比较，模型组动物血液黏度(mpa·s)均明显升高(p<0.05)。与模型组比较，本发明药物高剂量能明显降低大鼠胫骨骨折模型血液黏度(mpa·s)(p<0.05)。注：与模型组比较1)p<0.05。对大鼠胫骨骨折模型组织病理学的影响本发明药物组缺损处有较多骨痂形成，本发明药物低剂量组骨痂部位主要为软骨细胞，含少量的纤维结缔组织；本发明药物高剂量组骨痂部位主要为软骨细胞。本发明药物低、高剂量组能明显促进大鼠胫骨骨折模型愈合(p<0.05，p<0.01)。结果见图2及下表。注：与模型组比较1)p<0.05；2)p<0.01。当前第1页12