本发明属于医用生物材料领域，涉及一种抗溃散型可注射的磷酸镁基骨水泥。
背景技术：
每年由于事故和疾病造成的骨缺损的临床病例仍保持在一个较高的数量。目前，治疗骨缺损的主要方法是采用自体骨、异体骨或人工骨材料进行移植充填。得益于材料行业的迅猛发展及来源不受限的优势，各类人工骨材料逐渐在临床上应用起来，其中骨水泥由于优异的自固化性和可塑性，引起了医学研究人员的广泛关注。随着医疗技术的进步，一些骨折及缺损只需要闭合复位，经皮注射骨水泥即可对骨缺损进行修复。这种微创治疗的方法极大地简化了手术过程，减少病患的创伤，提高了修复速度，是未来发展的必然方向。而在这类手术中，使用具备良好注射性的骨水泥是手术得以顺利进行的关键因素。目前，有机pmma骨水泥是临床上应用最广的一种骨水泥，虽然其强度高、韧性好，但存在不降解、生物相容性差等缺陷，而无机磷酸钙镁骨水泥具有良好的降解性、骨传导性和生物相容性，目前已开始在临床上推广使用。
对于常用的骨水泥，可以提高液固比来延缓骨水泥的固化时间，使其流动性及可注射性提高。然而固化时间的延长会使得注射入体内的骨水泥容易被血浆或体液冲刷，从而导致微小粉末颗粒的游离出，这些未固化的粉末一旦随血液进入心血管系统，会造成严重的不良后果。因此，对于可注射性骨水泥，除了具有良好可注射性外还需要考察其抗溃散性能，即注射入液体中后，在给予外界适当振荡的情况下骨水泥浆体粉末的溢出情况。除此之外，液固比的增加还会使骨水泥的压缩强度下降，这将不利于骨水泥发挥在缺损处的力学支撑作用，并且作为一种骨修复材料，骨水泥体系还需要可降解、生物相容性良好。
磷酸镁骨水泥较磷酸钙骨水泥本身就具有良好的胶黏性能，因此控制适当的凝结时间能够使其具有一定的抗溃散性能。但是在未完全固化前，少量未反应的无机粉末仍容易溢出，从而导致抗溃散性能不理想，因此单独的磷酸钙镁骨水泥都不具备良好的抗溃散性能。若在骨水泥体系中引入有机添加剂，根据离子之间的螯合和化学反应及合适配比，则可在一定程度上增强无机骨水泥的抗溃散性。王莹等(无机材料学报，2006,21(6):1435-1442)在骨水泥中引入纤维素，提高了基体的抗溃散性能，但其凝结时间过长(>50min)且强度较低(固化两天最高强度为20mpa)。chenfangping等(journalofmaterialschemistryb,2015,3:9173-9181.)将黄原胶引入磷酸钙镁骨水泥制备可注射骨水泥，虽然抗溃散性好，但是强度仅为11-12mpa。凝结时间过长不能满足临床需要，强度较低则不利于骨水泥在受力部位的修复。因此，探索一种凝结时间合适、强度较高的抗溃散型可注射骨水泥及其制备方法具有重要意义。
技术实现要素：
鉴于此，本发明的目的是提供一种抗溃散型可注射的磷酸镁基骨水泥，利用磷酸镁骨水泥和有机添加剂的相互作用获得抗溃散性和可注射性良好的骨水泥，其不仅具有较高的强度，还具有良好的降解性和生物相容性，可满足普通或微创手术中对骨科、牙科等腔隙缺损处的注射充填。
本发明采用的技术方案如下：一种抗溃散型可注射的磷酸镁基骨水泥，其由粉相和液相组成；
所述的粉相其组分及含量以质量份数计为：氧化镁26～28质量份，磷酸二氢钾52～55质量份，磷酸钙盐16～18质量份，柠檬酸或柠檬酸钠0～4质量份，多糖或多糖衍生物0～1质量份；所述的液相为甘油水溶液。
按上述方案，所述的粉相其组分及含量以质量份数计为：氧化镁26～27质量份，磷酸二氢钾53～55质量份，磷酸钙盐17～18质量份，柠檬酸或柠檬酸钠1～3质量份，多糖或多糖衍生物0.2～1质量份。
按上述方案，所述的氧化镁经过煅烧处理：氧化镁的煅烧温度为1450～1600℃，升温速率为2～3℃/min，保温1～3h，其粒度为0.4～4μm。
按上述方案，所述的磷酸二氢钾粒度为1～20μm。
按上述方案，所述的磷酸钙盐为磷酸二氢钙、磷酸氢二钙、β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、磷酸四钙中的一种或几种。
按上述方案，所述的磷酸钙盐粒度为0.5～30μm。
按上述方案，所述的多糖或多糖衍生物为黄原胶、果胶、淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
按上述方案，所述的甘油水溶液中，甘油体积分数为0～12％。
按上述方案，所述的甘油水溶液中，甘油体积分数为3～7％。
按上述方案，所述的粉相与液相调和比例为1.8～2.4g/ml。
将粉相和液相调和4～6min即得到抗溃散型可注射磷酸镁基骨水泥。
本发明所述的镁基骨水泥具备以下一个或多个特征：
凝结时间：骨水泥固化时间为10～25min；
压缩强度：骨水泥固化2天的压缩强度大于50mpa；
可注射性：骨水泥粉相和液相调和4～6min后，倒入注射器中，注射器的针头直径为2mm，可注射率大于96％；
抗溃散性：骨水泥粉相和液相调和4～6min后，倒入注射器中(针头直径为2mm)，缓慢匀速注射到水中，于60r/min振荡10min后，肉眼看骨水泥无溃散，水中无粉末分离出。
本发明的骨水泥不仅凝结时间合适且强度较高。其中，可注射镁基骨水泥的主体骨水泥材料已在前期的研究中证明具有良好的粘结性能和可注射性。该骨水泥中发生的主要水化反应为氧化镁和磷酸二氢钾反应生成胶黏性能良好的六水磷酸镁钾。本发明在原有基础上进一步对材料性能进行改进：首先引入柠檬酸根离子，使其与磷酸钙盐中的钙离子进行螯合，使固化结构更加致密，并且柠檬酸根离子的引入还会提高无机粉体的zeta电位，提高浆体的流变性能，减缓固化时间，进而提高可注射性；接着引入多糖或多糖衍生物，将其可作为基体的增稠剂和悬浮稳定剂，提高注射生物材料抗冲刷性能。由于前期实验发现多糖的加入会在一定程度上降低骨水泥可注射性，因此在液相中引入适量甘油。甘油的加入可以使骨水泥浆体保持良好的流动性，注射入体液中后，甘油会和水发生置换，进而促使水泥的快速固化。此外，粉液混合时的调和时间也会影响注射及溃散性能，搅拌5min左右可以得到非常均匀的粘稠浆体，而均匀粘稠的浆体能够避免注射过程中因部分固化导致的注射性下降。
本发明的有益效果是：1、采用甘油水溶液作为骨水泥液相，不仅使水泥浆体在体外保持良好流动性，而且注入水溶液中会与水发生置换而快速固化，使其在提高可注射性同时也保持一定的抗溃散性，避免了通过增加液固比来提高可注射性而导致抗溃散性差的问题；2、控制三种有机物在磷酸镁基骨水泥中的合理配比，在得到良好可注射性和抗溃散性的同时还极大提高了骨水泥的压缩强度，固化两天最高强度为53.2mpa。3、该抗溃散型可注射磷酸镁基骨水泥原料成本低，制备及操作方法简单，凝结时间合适，可降解且细胞相容性好，适用于普通或微创手术中骨科、牙科等腔隙缺损处的注射充填。
附图说明
图1为固化两天磷酸镁基骨水泥的xrd图片，其中a)为实施例1骨水泥，b)为实施例2骨水泥，c)为实施例8骨水泥；
图2为磷酸镁基骨水泥抗溃散性图片，其中a)为实施例1骨水泥，b)为实施例2骨水泥；
图3为实施例1骨水泥固化两天后的断面形貌sem图片，其中a)放大7000倍，b)放大20000倍；
图4为实施例1骨水泥降解28天的失重率图；
图5为实施例1和8骨水泥的细胞毒性实验。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
本发明中，以无机磷酸镁基骨水泥作为基础，向其中添加多糖等有机物，最终获得抗溃散型好、强度高且生物相容性好的可注射骨水泥。
在实施案例中要将磷酸镁基骨水泥进行如下理化和生物学性能评价：
凝结时间和压缩强度
将调和好的骨水泥浆体注入有机玻璃模具中(φ6×12mm3)，用维卡仪测量其凝结时间。利用万能测试机测量固化两天后的骨水泥块体压缩强度。
可注射性能
将粉相和液相以一定固液比搅拌，调和成粘稠的浆体，然后全部倒入10ml的注射器中，针头直径为2mm，然后匀速注射直至推不动或者全部注射完。可注射率为注射出的浆体的质量比上全部浆体的质量。
抗溃散性
将粉相和液相以一定固液比搅拌，调和成粘稠浆体(可拉成丝)，然后倒入10ml的注射器中，针头直径为2mm，然后注射到装满水的培养皿中，于60r/min振荡30min，考察骨水泥抗溃散性。
降解性
将固化两天的骨水泥块体(φ6×12mm3)采用pbs浸泡实验进行体外降解测试。
细胞毒性
采用mtt法毒性实验，将骨水泥以200mg/ml浓度分散于1640培养液中，与成骨细胞共培养1、3和5天后，加入mtt继续孵育4h，测定吸光度值来表示细胞活力，吸光度值越大表明细胞活力越好。设置对照组，对照组中不加骨水泥。
实施例1
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙粉末，然后添加0.1g柠檬酸，0.02g黄原胶混合均匀。液相为5％体积浓度的甘油水溶液，以固液比为2.2g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为15.5min，压缩强度为53.2mpa，可注射性为98％。其抗溃散性能如图2a)所示，肉眼看几乎无粉末溢出。固化2天的物相如图1a)所示，主要为六水磷酸镁钾和未反应完的氧化镁，骨水泥断面的形貌如图3a)、3b)所示，针棒状的结晶体相互搭接镶嵌在水泥基体中，因此具有较高的压缩强度。骨水泥降解30天失重率约为10％。骨水泥的细胞毒性如图5所示，从图中可以看出该骨水泥与对照组没有显著性差异，细胞相容性良好。
实施例2
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙粉末，添加0.05g柠檬酸，0.01g黄原胶后混合均匀。液相为5％体积浓度的甘油水溶液。以固液比2.2g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为13.5min，压缩强度为48.1mpa，可注射性为96％。其抗溃散性能、如图2b)所示，肉眼看几乎无粉末溢出。固化2天的物相如图1b)所示，主要为六水磷酸镁钾和未反应完的氧化镁。
实施例3
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙粉末，添加0.23g柠檬酸，0.05g黄原胶后混合均匀。液相为5％体积浓度的甘油水溶液。以固液比2.2g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为19min，压缩强度为42mpa，可注射性为96％，抗溃散性能良好，肉眼看有很少粉末溢出。
实施例4
氧化镁在1550℃煅烧3h，升温速率为3℃/min，粒度为1～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～10μm和0.5～30μm。氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，球磨后粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙分别球磨筛分，粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙，添加0.1g柠檬酸，0.02g黄原胶后混合均匀。液相为3％体积浓度的甘油水溶液。以固液比1.8g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为12.3min，压缩强度为48.4mpa，可注射性为98％，抗溃散性能优，肉眼看几乎无粉末溢出。
实施例5
氧化镁在1600℃煅烧1.5h，升温速率为2℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～20μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙，添加0.1g柠檬酸，0.02g黄原胶后混合均匀。液相为12％体积浓度的甘油水溶液。以固液比2.4g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为17.5min，压缩强度为43.3mpa，可注射性为99％，抗溃散性能优，肉眼看几乎无粉末溢出。
实施例6
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为2℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙，添加0.1g柠檬酸，0.02g黄原胶后混合均匀。液相为12％体积浓度的甘油水溶液。以固液比2.4g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为25min，压缩强度为35.5mpa，可注射性为100％，抗溃散性能良，肉眼看到少量粉末溢出。
实施例7
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙，添加0.1g柠檬酸，0.01g羧甲基纤维素钠后混合均匀。液相为去离子水，以固液比2.2g/ml混合，搅拌5min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为14min，压缩强度为45.2mpa，可注射性为95％，抗溃散性能优，肉眼看几乎无粉末溢出。
实施例8
氧化镁在1600℃煅烧2h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～3μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和1g磷酸二氢钙混合均匀。液相为5％体积浓度的甘油水溶液。以固液比2.2g/ml混合，搅拌4min至粘稠状。
该骨水泥的凝结时间为10min，压缩强度为35mpa，可注射性为92％，抗溃散性能良好，肉眼看有很少量粉末溢出。固化2天的物相如图1c)所示，主要为六水磷酸镁钾和未反应完的氧化镁。骨水泥的细胞毒性如图5所示，从图中可以看出该骨水泥与对照组没有显著性差异，细胞相容性良好。
实施例9
氧化镁在1450℃煅烧1h，升温速率为3℃/min，粒度为0.4～1μm。磷酸二氢钾和磷酸二氢钙的粒度分别为1～20μm和0.5～30μm。称取1.5g氧化镁、3g磷酸二氢钾和0.87g磷酸二氢钙，添加0.006g黄原胶后混合均匀。液相为7％体积浓度的甘油水溶液。以固液比1.8g/ml混合，搅拌6min至粘稠状。该骨水泥可注射性为93％，抗溃散性能优，肉眼看几乎无粉末溢出。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。