本发明涉及一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法，属于兽用药物
技术领域：
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：我国是全球最大的猪肉生产国和消费国，近年来稳居世界第一。养猪是我国的传统产业，日前，我国养猪正面临着结构调整的时代，即由过去的散养逐步向现代集约化养殖转变。现代集约化养猪生产要求猪的繁殖过程能更多地受到人为的控制，以便实现整批管理，使整批母猪同期发情排卵、同期配种、同期产仔。母猪同期发情是近些年来发展起来的一项较新的繁殖技术，也就是利用激素或其它物质人为地控制井调整一群母猪的发情周期，使它们在特定的时间内集中表现发情，以达到合理组织大型猪场的配种和提高母猪的繁殖率的目的。烯丙孕素是一种人工合成的孕激素，能够抑制卵泡的生长和成熟，形成人为黄体期。停药后，所有母猪同期排卵与发情，同期性非常集中，受胎率正常，有利于人工受精技术的推广，快速实现规模化养猪业要求的“全进全出”的管理模式。目前烯丙孕素在市场上的的剂型为内服溶液，因为药效时间短经口服给药后容易产生首过效应，需要频繁给药来维持有效浓度，用法用量为每天给药1次，连用18天，导致给药周期长、使用次数多，使用极为不方便，并且内服溶液口感及味道适口性差，口服给药动物不容易接受。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法，提高用药的便利性，减少用药次数，并且能够降低降低毒副作用和不良反应，具有良好的适口性。一种烯丙孕素缓释微球，包含烯丙孕素、高分子材料、表面活性剂和掩味剂，烯丙孕素与高分子材料的质量比为1:1～1:10，以烯丙孕素和高分子材料的有机溶剂为油相，以表面活性剂和掩味剂的水溶液为水相，通过o/w型乳剂挥发法制备获得。根据本发明优选的，所述的高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(pla-peg)中的一种或两种以上混合。进一步优选的，聚碳酯的重均分子量为5000～30000，聚氨基酸的重均分子量为3000～20000，聚乳酸的重均分子量为20000～50000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)中的乳酸(la)与羟基乙酸单体组成比例为3:1～1:1,重均分子量为20000～80000，聚乳酸-聚乙二醇共聚物中的聚乳酸与聚乙二醇的相对比例为1:1～1:5,重均分子量为10000～50000。根据本发明优选的，所述的高分子材料为聚碳酯或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(pla-peg)。根据本发明优选的，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温80、卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上混合。根据本发明优选的，所述的表面活性剂为吐温20或吐温80。根据本发明优选的，所述的掩味剂选自甜菊糖、甘草素、甘草酸二钠、糖精钠、安赛蜜、蔗糖或阿斯巴甜中的一种或两种以上混合。根据本发明优选的，表面活性剂占缓释微球组分总重量的0.1％～0.5％，掩味剂占缓释微球组分总重量的0.1％～1.0％。根据本发明优选的，水相还包括释放调节剂，释放调节剂选自明胶、阿拉伯胶或海藻酸钠中的一种或两种以上混合。根据本发明优选的，释放调节剂占缓释微球组分总重的20％～50％。根据本发明，一种烯丙孕素缓释微球的制备方法，包括：(1)将烯丙孕素与高分子材料溶解于有机溶剂中得到油相；(2)将释放调节剂、掩味剂溶解于含一定比例的表面活性剂水溶液中得到水相；(3)在搅拌条件下将油相加入到一定比例的水相中，形成o/w型乳剂；(4)在搅拌下然后将o/w型乳剂在搅拌下加入剩余水相中混合均匀，挥发有机溶剂；离最后分离、洗涤、干燥硬化即得烯丙孕素缓释微球。根据本发明优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、石油醚、丙酮或乙酸乙酯的一种或两种以上混合。根据本发明优选的，步骤(1)，烯丙孕素与有机溶剂的质量体积比为：(0.1-0.5):(6-10)，单位：g/ml，高分子材料与有机溶剂的质量体积比为：(0.6-1.2):(6-10)，单位：g/ml。根据本发明优选的，步骤(2)，表面活性剂水溶液的浓度为0.1-0.3wt％，掩味剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(0.1-0.4)：(40-60)，单位：g/ml，释放调节剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(1-3)：(40-60)，单位：g/ml。根据本发明优选的，步骤(3)中油相与一部分水相的比例为1:4～1:10，一部分水相占总水相的比例为1:1～1:5。根据本发明优选的，步骤(3)、步骤(4)的搅拌转速为500～2000rpm。本发明所述的制备方法的优势在于：1、和现有技术相比，烯丙孕素微球具有缓释效果，减少了临床用药的给药次数；减少了毒副作用和不良反应的发生，同时改善了药物的适口性。2、本发明烯丙孕素微球的高分子材料包封率高，包封率在75％以上，外观圆整，粒度大，分散好。3、本发明的烯丙孕素微球，一次给药后，烯丙孕素可以连续6天平稳的释放，起到了很好的缓释效果，而对照组普通剂型一次给药后，血药浓度达到峰值后，迅速降至最低，需要每天给药来维持血药浓度。附图说明图1为试验组与对照组连续6天的评价血药浓度变化曲线图。具体实施例以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但本发明不仅限于以下实施例。实施例1一种烯丙孕素缓释微球的制备方法，步骤如下：称取烯丙孕素0.12g，高分子材料0.96g，加入二氯甲烷8ml，超声溶解，作为油相；取甜菊糖0.25g，明胶1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成o/w型乳剂；将o/w型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。实验例1：变换不同的高分子材料，将不同的高分子材料制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价表1不同高分子材料对于烯丙孕素微球的影响通过上表1数据可以看出，聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(pla-peg)为高分子材料，得到的烯丙孕素微球包封率在75％以上，外观圆整，粒度大，分散好；而其他材料：聚丙烯酸脂、聚酸酐、聚羟基丁酸酯包封率远远小于本发明的，颗粒破碎，粒度不均一，分散性差。实施例2按照表2处方将烯丙孕素、pla-peg溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取甜菊糖0.25g，明胶1.0g，加入0.2％不同的表面活性剂溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成o/w型乳剂；将o/w型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。表2烯丙孕素微囊不同表面活性剂处方组成将实施例2制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价表3不同表面活性剂对于烯丙孕素微球的影响表面活性剂包封率(％)外观吐温2086.7外观圆整，粒度小，分散好吐温8085.3外观圆整，粒度小，分散好卵磷脂78.3外观圆整，粒度小，分散好大豆磷脂80.2外观圆整，粒度小，分散好泊洛沙姆83.4外观圆整，粒度大，分散好聚乙烯吡咯烷酮82.9外观圆整，粒度小，分散好实施例3按照表4处方将烯丙孕素、pla-peg溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取甜菊糖0.25g，释放调节剂1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成o/w型乳剂；将o/w型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。表4烯丙孕素微囊不同表面活性剂处方组成将实施例3制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价表5不同释放调节剂对于烯丙孕素微球的影响释放调节剂包封率(％)外观明胶88.7外观圆整，粒度小，分散好阿拉伯胶83.1外观圆整，粒度大，分散好海藻酸钠80.4外观圆整，粒度大，分散好实施例4按照表6处方将烯丙孕素、pla-peg溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取掩味剂0.25g，明胶1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成o/w型乳剂；将o/w型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。表6烯丙孕素微球不同掩味剂处方组成将实施例4制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价表7不同掩味剂对于烯丙孕素微球口感的影响掩味剂口感甜菊糖甜度适中，无刺激性，持续时间长甘草素甜度略弱，无刺激性，持续时间长糖精钠甜度较强，无刺激性，持续时间较短安赛蜜甜度适中，无刺激性，持续时间长蔗糖甜度略弱，无刺激性，持续时间较短阿斯巴甜甜度略弱，无刺激性，持续时间长生物等效实验1.试验药物试验组：按照实施例2中配方2配制而成。对照组(普通剂型)：烯丙孕素溶液：取烯丙孕素0.4g，加至大豆油100ml，加热搅拌至完全溶解。2.试验动物选取某养殖场后备母猪10头，试验组和对照组各10头。3.试验方法3.1给药方案试验组：取烯丙孕素微球(约相当于烯丙孕素0.12g)，每头后备母猪拌料给药1次。对照组：取烯丙孕素溶液5ml(约相当于烯丙孕素20mg)，头后备母猪拌料给药1次/天，连用6天。3.2评价指标每头后背母猪给药后，每间隔12小时采血1次，对比试验组和对照组血药浓度变化。4.血药浓度对比结果表8：试验组与对照组连续6天的血药浓度对比5.试验结论通过表8可以看出，本发明的烯丙孕素微球具有缓释效果，血药浓度可持续6天以上，而对照组普通剂型需要每天给药，与对照组普通剂型相比，临床使用减少了给药次数，节省人力物力，更有利于规模化养殖的日常管理。试验组与对照组连续6天的评价血药浓度曲线见图1所示，通过图1的变化曲线可以明显看出，本发明的烯丙孕素微球，一次给药后，烯丙孕素可以连续6天平稳的释放，起到了很好的缓释效果，而对照组普通剂型一次给药后，血药浓度达到峰值后，迅速降至最低，需要每天给药来维持血药浓度。当前第1页12