本发明属于医药技术领域，具体涉及含有蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的组合物。
背景技术
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
2001年首个蛋白激酶抑制剂伊马替尼上市用于白血病的治疗，从而拉开的肿瘤靶向治疗的序幕。至2018年10月，fda已经批准了十余种蛋白激酶抑制剂用于多种癌症的治疗。近年来，伊马替尼等蛋白激酶抑制剂在感染性疾病中的应用越来越受关注，比如saraha.stanley等人报道称，伊马替尼能通过阻断分支杆菌进入大鼠巨噬细胞的过程而抑制大鼠模型内的结核杆菌的复制。现有技术中没有其他蛋白激酶抑制剂对感染性疾病治疗效果的数据。本发明人在前期研究中，测定了多种蛋白激酶抑制剂对各种细菌的抗菌活性，但大部分抗菌活性均未达ic50。
白藜芦醇(resveratrol)是1940年takaoka从毛叶藜芦中分离出来的一种多酚类化合物，化学名为芪三酚(3，5，4’-三羟基-均二苯代乙烯)。该化合物是许多植物受到真菌感染、紫外线照射或病理状态下产生的一种抗毒素。70多种天然植物中含有白藜芦醇及其苷，包括藜芦、决明、虎仗、葡萄、桑子、花生、凤梨等。研究表明，白藜芦醇不但具有抗血栓、抗突变、抗氧化、抗炎等作用，其对多种类别的细菌还体现出良好的抗菌活性。
现有技术中暂无蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇联合用药产生协同抗菌作用的技术启示
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含有蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的组合物，该组合物具有协同的抗菌作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种含有蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的组合物，其特征在于，所述的蛋白激酶抑制剂是选自舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿昔替尼(axitinib)与瑞戈非尼(regorafenib)中的一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上可接受的盐的溶剂化物，而且白藜芦醇与所述蛋白激酶抑制剂的摩尔比在(0.01～100):1之间。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是苹果酸舒尼替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是盐酸培唑帕尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是阿法替尼二马来酸盐。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是博舒替尼一水合物。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是克唑替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是阿昔替尼。
优选的，本发明所述的蛋白激酶抑制剂是瑞戈非尼一水合物。
本发明进一步提供了含有如前所述组合物的口服固体制剂，其剂型是选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂，其中，本发明所述的稀释剂优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、dl-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将白藜芦醇、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将白藜芦醇、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将白藜芦醇、蛋白激酶抑制剂、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的片剂。
本发明所述的口服固体制剂中的蛋白激酶抑制剂与白藜芦醇的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
体外抑菌试验发现，本发明所述白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的组合在(0.01～100):1的摩尔比内可对栖冷克吕沃尔菌、单形拟杆菌、保科爱德华菌、产吲哚消化链球菌、郎比可假丝酵母、鲁氏不动杆菌、弗氏志贺菌、粘放线菌、恶臭假单胞菌、霍乱弧菌、丁酸梭菌、木兰假丝酵母菌、假丝酵母菌、指甲隐球酵母菌、产气肠杆菌、木糖葡萄球菌、乡间布丘菌、粉状毕赤酵母、豕链球菌中的多种细菌产生协同的抑菌作用(产生30％抑制产时的相互作用指数ci<1)。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完事的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1白藜芦醇与蛋白激酶激酶抑制剂组合的抑菌作用
采用滤纸片法分别测定白藜芦醇、蛋白激酶抑制剂以及白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的组合体系对多种细菌的抑菌活性。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×106/ml)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种质量浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(ir)。
用抑制率(ir)对药物浓度(μm)的对数值作图，并用excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生30％抑制时白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为ic30(a)与ic30(b)值。对于联合用药，则用抑制率(ir)对联合用药中白藜芦醇的浓度(μm)的对数值(log(c))作图，并用excel进行线性回归，根据回归方程推算出30％抑制时组合体系内的白藜芦醇浓度，即ic30(mixa)，再根据组合体系中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，推算出30％抑制时组合体系内蛋白激酶抑制剂的浓度，即ic30(mixb)。
根据下式计算白藜芦醇与蛋白激酶酶抑制剂组合抑制各种细菌的相互作用指数ci。
当ci<1时，表示协同作用，而且ci越小代表协同作用越强。结果如表1所示。
表1
从表1可以看出，虽然白藜芦醇与本发明所述的蛋白激酶抑制剂分别单独用药时对各细菌的最大抑制率均未过50％，但以不同的摩尔比组合可大大提高最高抑制率，而且在部分摩尔比范围能在30％抑制率时产生协同的抑制作用。
在30％抑制效应下，白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的组合体系对各种细菌产生协同抑菌作用的摩尔比如下表2所示
表2
实施例1包含白藜芦醇与苹果酸舒尼替尼(摩尔比为0.01:1)的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、苹果酸舒尼替尼、微晶纤维素与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例2包含白藜芦醇与拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(摩尔比为0.5:1)的片剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，压片。
实施例3包含白藜芦醇与克唑替尼(摩尔比为1：1)的颗粒剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、克唑替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例4包含白藜芦醇与盐酸培唑帕尼(摩尔比为50:1)的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、盐酸培唑帕尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例5包含白藜芦醇与阿法替尼二马来酸盐(摩尔比为100:1)的片剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、阿法替尼二马来酸盐、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，压片。
实施例6包含白藜芦醇与阿昔替尼(摩尔比为0.01:1)的颗粒剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、阿昔替尼、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，分装。
实施例7包含白藜芦醇与瑞戈非尼一水合物(摩尔比为1:1)的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、瑞戈非尼一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。
实施例8包含白藜芦醇与博舒替尼一水合物(摩尔比为1:1)的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的白藜芦醇、博舒替尼一水合物、微晶纤维素、硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装。