用于治疗血栓栓塞的方法与流程

当血管内的血栓形成到血管堵塞的程度时，就会发生血栓栓塞。血管堵塞的影响可能很严重，甚至危及生命，这取决于堵塞的位置。例如，动脉(通常为动脉粥样硬化)中形成血栓可能导致外周动脉疾病。当冠状动脉中形成血栓时，可能导致心肌梗塞，并且脑动脉中的血栓可能导致缺血性中风。静脉血栓形成通常发生在血栓形成并阻塞腿部深静脉的流动时，从而导致深静脉血栓形成(dvt)。血栓通过静脉系统进入肺部会导致肺栓塞(pe)，在最严重的情况下，肺栓塞可能导致猝死。当导致dvt的血栓的一部分破裂并进入肺部时，往往但不排他地会导致pe。

有证据表明血栓栓塞，并且具体地是静脉血栓栓塞的发病率正在增加。2008年美国卫生部长呼吁采取行动以预防dvt和pe，估计仅在美国每年就有100,000至180,000人死于pe。大多数急性pe死亡是由于右心室(rv)压力超负荷和随后的心力衰竭引起的。右心室功能障碍通常根据右心室/左心室直径比(rv/lv比)来测量。大于或等于0.9的rv/lv比是pe患者死亡率的独立预测因子，并且随着rv/lv比增加至高于1.0，包括死亡在内的不良事件风险增加(fremont等，chest2008；133:358-362)。

rv/lv比通常用心尖4室rv直径除以lv直径来测量，如用于产生4室视图拍摄的计算机断层摄影(ct)血管造影照片测量的。例如，将ct布置成捕获心尖4室视图并且记录舒张末期图像。一条中心线穿过室间隔，并且另一条线穿过三尖瓣环形线，形成一个十字。在环形线上方1cm处画出一条亚环形线。右心室直径测量为中心线与右心室心内膜边界之间的距离，并且左心室直径测量为中心线与左心室心内膜边界之间的距离。图1示出了一个示例性测量，图中有两个版本。本领域技术人员将理解，还有其他方法用于确定rv/lv比(诸如在心尖4室视图上的最大心室直径)，并且rv/lv比不是确定和监测rv功能障碍的唯一方法。美国心脏协会发表的声明中详细讨论了用于确定rv功能障碍的其他方法，该声明由jaff等发表，题为“challengingformsofvenousthromboembolicdisease”:circulation.2011；123:1788-1830(内容通过引用并入)。

通常，血栓栓塞是用抗凝药物治疗的。抗凝疗法能有效防止进一步凝血，但不能主动溶解血栓。相反，溶栓是自然发生的，即通过内源性纤溶酶的作用发生，内源性纤溶酶是由纤溶酶原通过天然人组织型组织纤溶酶原激活物(t-pa)产生的，并且能够溶解血栓的纤维蛋白组分。抗凝疗法是一种长期的治疗选择，在几个月甚至几年的时间内施用口服抗凝药物。然而，即使在抗凝疗法期间，患有最严重类型pe的患者也可能仍然存在增加的不良事件风险。

可使用涉及直接溶栓的高级疗法。

溶栓剂能够溶解、降解或减少血栓。通常，溶栓剂是纤溶酶原激活物，一组将纤溶酶原转化为纤溶酶的丝氨酸蛋白酶。纤溶酶溶解血栓中的纤维蛋白组分。一类溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)，其以与天然tpa相同的方式作用于纤溶酶原。常用的r-tpa药物包括阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)和替奈普酶(tenecteplase)。(阿替普酶，genentech,inc.)适用于治疗急性大块肺栓塞，推荐剂量为100mg，通过iv输注施用2小时。activase的处方信息带有一个警告，即所述药物会增加内出血(颅内、腹膜后、胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道)或外出血的风险，尤其是在动脉和静脉穿刺部位。研究显示，在随机临床试验中，全身性pe溶栓与11.5％的大出血风险和6.3％的颅内出血风险相关(meyer,g.等n.engl,j.med.2014；340:1402-1411)。由于这个原因，近年来大剂量iv施用tpa的使用已经下降，并且当前仅供最严重的患者使用。

可以使用其他溶栓剂。尿激酶，也称为尿激酶型纤溶酶原激活物(upa)，是一种丝氨酸蛋白酶，其作用方式与r-tpa类似。尽管尿激酶剂量以国际单位(iu)测量，但技术人员将理解什么构成等效剂量的tpa和尿激酶。例如，用于全身治疗pe的尿激酶的典型成人剂量是8800iu/kg理想体重/小时，静脉内施用长达72小时。尿激酶通常以100,000iu的剂量提供。

超声波/溶栓剂组合疗法能够对血栓进行局部治疗。通常，此类疗法包括具有药物递送端口的一个或多个药物递送腔和相关的超声波源，通常以一个或多个超声换能器的形式。药物递送腔和超声波源被布置来使血栓暴露于超声波，并便于将溶栓药物递送到血栓中。endovascularsystem(ekos公司)是这种组合疗法的一个实例。所述装置包括药物递送导管，其能够在递送溶栓剂的同时从导管芯递送高频、低功率超声波。超声波能量和溶栓剂的组合通过增加血栓渗透性和产生声压梯度以便能够将更大量的溶栓剂输送到凝块中来加速溶栓。其结果是，这种类型的组合疗法能够在比上述疗法更短的时间内用更低剂量的溶栓药物进行更完全的凝块溶解，这降低了大出血并发症(包括颅内出血)的风险。

两项涉及208名受试者的前瞻性、多中心研究显示超声波/溶栓剂组合疗法在pe患者中的安全性和有效性。ultima(kucher,n等,circulation,2014；129:479-486)是一项针对59名患者的随机对照研究，这项研究显示超声波/溶栓剂疗法(endovascularsystem)优于iv抗凝疗法(普通肝素)，且出血并发症没有增加。研究中使用的r-tpa总剂量为20mg，经15小时施用。

seattleii研究是超声波/溶栓剂组合疗法的一项前瞻性、多中心试验，其涉及149名患有急性大块和次大块pe的患者。这项研究使用24mgr-tpa和endovascularsystem24小时，并且显示rv功能障碍有显著改善，颅内出血发生率为零。

尽管ultima和seattleii研究表明，使用比静脉内使用更低剂量的溶栓剂进行超声波/溶栓剂组合疗法是有效的，但仍使用相对较大的剂量(20mg或更大)。无论是全身施用还是局部施用，溶栓剂的剂量通常输注缓慢(1-2毫克/小时)并持续较长时间(24-36小时)。这是由于以下两个原因：(i)安全性-溶栓药物出血的固有风险无法消除，并且因此，使用非常缓慢的输注来尽可能降低风险；(ii)r-tpa在体循环中的半衰期很短，大约为3-4分钟。

尽管超声波/溶栓剂组合疗法在大出血和颅内出血方面比静脉内施用显著更安全，但仍存在出血风险。治疗需要住院，并且由于上述原因，治疗缓慢，患者通常在icu中接受治疗，然后在普通病房治疗几天。这使得所述过程非常耗时且昂贵。因此，希望尽可能地降低出血风险，并且同时减少治疗时间以避免长时间住院。非常希望治疗时间减少到患者可以在二级病房中治疗并且甚至可能避免icu的程度。

在对超声波/溶栓剂组合疗法的进一步临床研究中，发明人意外地发现，当溶栓药物与超声波组合施用时，在与以前的试验和当前的临床实践中观察到的或可以预测到的相比显著更低的溶栓药物剂量下和远远更短的治疗时间内，循环得到改善。在pe群体中，无论凝块溶解的程度如何，在非常短的时间内(小于6小时)施用非常小剂量的溶栓剂，即使在最严重的患者中，rv功能也得到了显著改善。在特定情况下，治疗时间短至2小时，并且有可能缩短至1小时或更短。这些患者的rv/lv比的改善至少与早期临床试验中观察到的一致，这证明了超声波/溶栓剂组合疗法(ultima，seattleii)的安全性和有效性，这意味着本发明的方法提供了至少与当前可用的治疗方案一样好的结果，但是溶栓剂的剂量大大减少并且治疗时间大大缩短。

技术实现要素：

本发明提供一种用于在血管中治疗血栓栓塞，并且具体地用于治疗肺栓塞的方法，其包括在超声波的存在下将溶栓剂直接施用到所述血栓栓塞，其特征在于施用的溶栓剂的总剂量小于24mg，优选地在1与24之间，并且更优选地在1与12mg之间，并且递送所述总剂量的时间小于15小时，优选地在1与15小时之间，并且更优选在1与6小时之间。早期临床研究(ultima)证实15小时之后可实现溶栓，但是此研究需要20mg溶栓剂才能观察到rv功能障碍改善23％。类似地，seattleii研究显示在24小时内施用24mg溶栓剂之后rv功能障碍改善27％。支持本发明的临床研究显示，用远远更小剂量的溶栓剂和远远更短的治疗时间可实现rv功能障碍的类似或甚至更好的改善水平。

不受理论的束缚，认为意外的临床结果显示，当在超声波的影响下施用溶栓剂时，非常快地发生先前未知的机制。肺血管对超声波的反应可能在脉管系统中产生或激活通路，这种反应增加了肺血流量，从而在溶栓剂开始溶解血栓的同时减轻右心室中的压力。当前的临床研究首次显示，即使只有少量凝块溶解，rv功能障碍也得到了改善。尽管剂量显著更小且治疗时间减少，通过rv/lv比测量的改善与先前研究中示出的相同或更好。这是出乎意料的，因为在发明之日认为只有在发生显著溶解时，才能看到允许治疗停止的rv功能障碍的改善水平。现在认为超声波/溶栓剂组合疗法利用了另外的途径，诸如肺静脉系统中增加和/或延长的毛细血管舒张，以允许用低剂量溶栓剂进行快速治疗，即使仍然存在显著的血栓。

在特定情况下，施用的溶栓剂的总剂量为大约12mg，并且优选地在1与12mg之间，更优选地在2与12mg之间，更优选地在4与12之间，更优选地在2与6mg之间，并且仍然更优选地在4与6mg之间。因此，溶栓剂的合适总剂量为11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg或1mg。这些非常小的剂量是有利的，因为它们可作为推注剂量施用或在很短的时间段内输注以被认为是推注剂量。

因此，在具体实施方案中，治疗方法的特征在于这些非常小剂量的溶栓剂在超声波的存在下作为推注剂量施用。可在将溶栓剂施用到血栓部位的同时或即将施用之前激活超声波，或者可替代地，在施用溶栓剂之前，可将血栓经受一段时间的超声波疗法，诸如在1与10分钟之间。由于溶栓剂的总剂量显著低于先前使用的剂量，优选将其直接注射到血栓中或非常接近血栓以确保最大摄入。超声波源可在患者体外，但是本领域技术人员将理解，这种超声波将被非靶组织吸收的布置，可能不是最佳的。优选地，超声波源设置与血栓相同的血管内，并且放置在血栓的区域内，即直接在血栓中或邻近血栓。允许输注溶栓剂并且还容纳超声波源的导管在本领域中是众所周知的。可商购获得的装置，诸如ekosonicendovascularsystem，经fda批准并具有ce标记，并且因此特别适于在本发明的方法中使用。

可替代地，溶栓剂可以产生比之前报道的远远更短的治疗时间的速率输注。合适地，溶栓剂以在1毫克/小时与6毫克/小时之间的速率施用，诸如在1与4毫克/小时之间，并且优选地在1与3毫克/小时之间，并且甚至更优选在1与2毫克/小时之间。在一个具体实施方案中，溶栓剂以2毫克/小时的速率输注。2毫克/小时的施用/输注速率对于低至中剂量，例如2、4、6或8mg的溶栓剂是特别有用的，这产生足够短的治疗时间，即1、2或3小时，被认为是门诊或单日治疗。

在另一个具体实施方案中，溶栓剂以1毫克/小时或更小的速率输注。此速率对于最低剂量的溶栓剂可以是特别有用的，诸如1、2、3或4mg，允许治疗时间为1、2、3或4小时。

2毫克/小时的输注速率可用于严重急性pe患者，例如可能需要双侧pe治疗的患者。在这些情况下，可通过对同一患者使用两个超声波/药物递送导管同时递送两个剂量来实现双侧治疗，例如通过每根导管递送1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg以给出24mg的最大总剂量。输注速率是耐受良好的，并且将产生小于6小时的总治疗时间，例如：用1mg溶栓剂进行、以2毫克/小时输注的双侧治疗产生2mg的总剂量和30分钟的治疗时间；用4mg溶栓剂进行、以2毫克/小时输注的双侧治疗产生8mg的总剂量和2小时的治疗时间；用6mg溶栓剂进行、以2毫克/小时输注的双侧治疗产生12mg的总剂量和2小时的治疗时间；并且用12mg溶栓剂进行、以2毫克/小时输注的双侧治疗产生24mg的总剂量和6小时的治疗时间。

因此，在一个具体实施方案中，本发明提供一种用于治疗肺栓塞的方法，其包括在超声波的存在下将溶栓剂直接施用到所述肺栓塞，其中施用的溶栓剂的总剂量在1与24mg之间，并且所述总量以在1毫克/小时与2毫克/小时之间的速率施用。

当然，技术人员将理解，实际输注速率不需要精确地为1或2毫克/小时，并且如果总剂量速率和总治疗时间保持相同，则可改变剂量速率。例如，4mg剂量的溶栓剂可以2毫克/小时的速率施用1小时，并且剩余的2mg可以1毫克/小时施用，从而产生3小时的总治疗时间。

尽管预期低于1mg的剂量实际上是没有用的(就达到如此低剂量所需的处理而言)，但是预期更小的剂量，诸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8和0.9mg，在治疗上是有用的，并且可用于例如更小血栓栓塞的治疗。

在治疗(即，溶栓剂总剂量的施用)结束时，可给予或恢复患者的标准护理抗凝疗法，以防止任何剩余血栓生长和/或不形成新血栓。

适用于所述方法的溶栓剂是众所周知的，并被批准用于若干地区。在一个具体实施方案中，溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)。

超声波源在本领域中也是众所周知的。用于生成超声波能量的超声波元件的合适实例包括但不限于压电陶瓷振荡器。单个超声波源可以是足够的，但是优选地利用多个超声波源来对超声波进行空间和方向控制。多个超声波元件可有利地单独、并联或串联布线，以提供对超声波的最大灵活性和控制。

发明人发现，以2-3mhz之间的频率提供的内部超声波足以获得本发明的优点。超声波的最大脉冲功率优选地为50w，并且优选然后以随机可变波形的脉冲提供超声波，因为这似乎提供有用的超声波源，而不会过度加热周围组织。如上所述，诸如ekosonicendovascularsystem的装置是可商购获得的，并且可在没有进一步修改的情况下用于本发明的方法中。

根据第一方面，提供一种用于治疗血栓栓塞的方法，其包括在超声波的存在下将溶栓剂直接施用到所述血栓栓塞，其中施用的溶栓剂的总剂量在1与12mg之间，并且递送所述总剂量的时间小于15小时。

优选地，施用的溶栓剂的总剂量在1与10mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与6mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与4mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量为2mg。更优选地，溶栓剂作为推注剂量递送。更优选地，溶栓剂以2毫克/小时的速率输注。更优选地，溶栓剂以1毫克/小时的速率输注。更优选地，溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)或尿激酶。更优选地，超声波以2-3mhz的频率提供。更优选地，超声波的最大脉冲功率为50w。

在第二方面，本发明提供一种用于治疗血栓栓塞的方法，其包括：

提供具有流体递送腔的导管，所述流体递送腔具有至少一个出口和多个超声波辐射构件，所述超声波辐射构件布置在所述流体出口的区域中并且连接到电功率源，所述电功率源位于所述导管的外部并且被布置来驱动所述超声波辐射构件；

将所述导管定位到血栓中或邻近血栓；

激活所述多个超声波辐射构件；以及

将溶栓剂引入到所述流体递送腔中，使得溶栓剂流动通过所述流体递送腔并通过所述出口；

其中通过所述导管施用的溶栓剂的总剂量为12mg或更小，诸如在1与12mg之间，并且溶栓剂的总剂量以2毫克/小时或更小、诸如1与2毫克/小时之间的速率施用。

在这方面，所述方法确保将处理时间缩短至最多6小时。根据血栓栓塞的类型和位置，所述方法可以单导管或双侧导管放置使用。例如，对于双侧pe病例的治疗，可同时放置两个导管，每个导管以高达2毫克/小时的速率递送多达12mg的溶栓药物，使得总剂量为24mg但是总治疗时间为6小时。

除此之外，所述方法可用递送所述总剂量的药物和超声波的单个导管来执行。通过导管施用的溶栓剂的最大总剂量为12mg，并且溶栓剂的总剂量以最大2毫克/小时的速率施用，使得治疗时间限制为最多6小时。虽然远远更小的剂量是有效的，但是药房或医院内存在一个能够常规操作的可行较低剂量，因此，尽管在临床环境中不太可能使用小于1mg剂量的溶栓剂，但是更小的剂量，诸如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8和0.9mg，可用于轻微的血栓栓塞。

优选地，通过所述导管施用的溶栓剂的总剂量在1mg与6mg之间，并且溶栓剂的总剂量以1毫克/小时的速率施用。更优选地，通过导管施用的溶栓剂的总剂量在2mg与4mg之间，并且溶栓剂的总剂量以1毫克/小时的速率施用。优选地，通过导管施用的溶栓剂的总剂量在2mg与4mg之间，并且溶栓剂的总剂量以2毫克/小时的速率施用。优选地，溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)或尿激酶。优选地，超声波以2-3mhz之间的频率提供。优选地，超声波的最大脉冲功率为50w。优选地，导管包括内核，超声波辐射构件可被可移除地插入所述内核中，并且所述内核独立于流体递送腔，溶栓剂通过所述流体递送腔以2毫克/小时施用，以给出小于6小时的总治疗时间。优选地，总治疗时间为4小时。优选地，总治疗时间为2小时。优选地，溶栓剂通过2个导管同时施用。

根据另一方面，提供一种用于治疗血栓栓塞的药物组合物，其包含1-12mg的重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)和药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物在超声波的存在下静脉内施用，并且施用在1与6小时之间完成。更优选地，组合物通过导管直接施用到血栓栓塞，所述导管包括具有至少一个出口和多个超声波辐射构件的流体递送腔，所述超声波辐射构件布置在所述流体出口的区域中并且连接到电功率源，所述电功率源位于所述导管的外部并且被布置来在施用组合物时驱动所述超声波辐射构件以产生超声波。

根据另一方面，提供一种用于治疗血栓栓塞的溶栓剂，其中所述治疗血栓栓塞包括在超声波的存在下将溶栓剂直接施用到所述血栓栓塞。施用的溶栓剂的总剂量在1与12mg之间，并且递送所述总剂量的时间小于15小时。

优选地，施用的溶栓剂的总剂量在1与10mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与6mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与4mg之间。最优选地，施用的溶栓剂的总剂量为2mg。优选地，溶栓剂作为推注剂量递送。优选地，溶栓剂以2毫克/小时的速率输注。更优选地，溶栓剂以1毫克/小时的速率输注。优选地，溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)或尿激酶。优选地，超声波以2-3mhz之间的频率提供。优选地，超声波的最大脉冲功率为50w。

根据另一方面，提供溶栓剂在制备用于治疗血栓栓塞的药物中的用途，其中所述治疗包括在超声波的存在下将溶栓剂直接施用到所述血栓栓塞，其中施用的溶栓剂的总剂量在1与12mg之间，并且递送所述总剂量的时间小于15小时。

优选地，施用的溶栓剂的总剂量在1与10mg之间。

更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与6mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量在2与4mg之间。更优选地，施用的溶栓剂的总剂量为2mg。更优选地，溶栓剂作为推注剂量递送。优选地，溶栓剂以2毫克/小时的速率输注。优选地，溶栓剂以1毫克/小时的速率输注。优选地，溶栓剂是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)或尿激酶。优选地，超声波以2-3mhz之间的频率提供。优选地，超声波的最大脉冲功率为50w。

在被认为最有可能用于常规临床实践的具体实例中，所述方法能够使通过导管施用的溶栓剂的总剂量为6mg或更少，并且溶栓剂的总剂量以1毫克/小时的速率施用。在另一个实例中，通过导管施用的溶栓剂的总剂量为4mg或更少，并且溶栓剂的总剂量以1毫克/小时的速率施用。在另一个实例中，通过导管施用的溶栓剂的总剂量为4mg或更少，并且溶栓剂的总剂量以2毫克/小时的速率施用。

如上所述，溶栓剂是刺激纤溶酶原转化为纤溶酶的任何剂，并且优选地是重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)或尿激酶型纤溶酶原激活物。

如上所述，压电陶瓷振荡器是合适的超声波源。这些超声波元件可成形为与导管同心的圆柱体、中空圆柱体和圆盘。超声波元件也可以是较小的超声元件的阵列或位于导管主体内的薄板。类似地，单个超声波元件可由若干个较小的超声波元件构成。

可根据wo2008/086372中描述的方案提供超声波(其全部内容通过引用并入本文。

如本文所详述，超声能通常用于增强治疗化合物的递送和/或效果。例如，在治疗血管闭塞的情况下，已经显示超声能通过增强溶栓剂向血栓中的递送来增加酶介导的溶栓，其中此类剂通过降解形成血栓的纤维蛋白来溶解血栓。在血栓中存在超声能时，所述剂的溶栓活性增强。然而，应理解，除非另有说明，否则本发明不应限于超声波增强治疗的机制。在其他应用中，还显示超声能增强基于基因的药物向细胞的转染，并增加化学治疗药物向肿瘤细胞的转移。已经发现，从患者体内递送的超声能能够产生非热效应，所述非热效应将生物组织对治疗化合物的渗透性增加多达或大于一个数量级。

如本文所用，术语“超声能”、“超声波”和“超声”是具有其普通含义的宽泛术语，并且还指但不限于通过纵向压力或压缩波传送的机械能。超声能可取决于具体应用的要求发射为连续波或脉冲波。另外，超声能可发射成具有诸如正弦波、三角形波、矩形波或其他波形式的各种形状的波形。超声能包括音波。在某些实施方案中，超声能具有处于约20khz与约20mhz之间的频率。例如，在一个实施方案中，波具有处于约500khz与约20mhz之间的频率。在另一个实施方案中，波具有处于约1mhz与约3mhz之间的频率。在又一个实施方案中，波具有约2mhz的频率。平均声功率处于约0.01瓦与约300瓦之间。在一个实施方案中，平均声功率为约15瓦。

如本文所用，术语“超声波辐射构件”是指能够产生超声能的任何装置。例如，在一个实施方案中，超声波辐射构件包括超声换能器，其将电能转换为超声能。用于从电能生成超声能的超声换能器的合适实例包括但不限于压电陶瓷振荡器。压电陶瓷通常包括结晶材料(诸如石英)，当电流施加到所述材料上时形状就会发生变化。由密切驱动信号振荡做出的这种形状的变化产生超声音波。在其他实施方案中，超声能可由远离超声波辐射构件的超声传感器生成，并且所述超声能可例如经由耦接至超声波辐射构件的金属线进行传输。

在优选的实施方案中，超声波辐射构件40包括矩形锆钛酸铅(“pzt”)超声换能器，其具有约0.017英寸×约0.010英寸×约0.080英寸的尺寸。在其他实施方案中，可使用其他配置。例如，盘形超声波辐射构件40可用于其他实施方案中。在优选的实施方案中，公共导线108包含铜，并且厚度为约0.005英寸，但是在其他实施方案中可使用其他导电材料和其他尺寸。引线110优选地为36规格电导体，而正接触线112优选地为42规格电导体。然而，本领域普通技术人员将理解，在其他实施方案中可使用其他线规。

如上所述，超声波辐射构件40的合适频率包括但不限于约20khz至约20mhz。在一个实施方案中，频率在约500khz与20mhz之间，并且在另一个实施方案中，频率在1mhz与3mhz之间。在又一个实施方案中，超声波辐射构件40以约2mhz的频率操作。

超声波辐射构件优选地以脉冲模式操作。例如，在一个实施方案中，供应至超声波辐射构件的时间平均电功率处于约0.001瓦与5瓦之间，并且可在约0.05瓦与3瓦之间。在某些实施方案中，治疗时间的时间平均电功率为大约0.45瓦或1.2瓦。占空比在约0.01％与90％之间，并且可在约0.1％与50％之间。在某些实施方案中，占空比为大约7.5％、15％或1％至30％不等。脉冲平均电功率可在约0.01瓦与20瓦之间，并且可在大约0.1瓦与20瓦之间。在某些实施方案中，脉冲平均电功率为大约4瓦、8瓦、16瓦或1至8瓦不等。如上所述，振幅、脉冲宽度、脉冲重复频率、平均声压或这些参数的任意组合在每个脉冲期间或在一组部分上可以是恒定的或变化的。在声学参数的非线性应用中，上述范围可显著改变。因此，治疗时间上的总时间平均电功率可保持相同，但实时平均功率可不同。

在一个实施方案中，脉冲重复频率优选地在约1hz与2khz之间，并且更多地可在约1hz与50hz之间。在某些优选的实施方案中，脉冲重复频率为大约30hz，或10至40hz不等。脉冲持续时间或宽度可在约0.5毫秒与50毫秒之间，并且可在约0.1毫秒与25毫秒之间。在某些实施方案中，脉冲持续时间为大约2.5毫秒、5毫秒或1至8毫秒不等。此外，平均声压可在约0.1至2mpa之间，或者在另一个实施方案中，在约0.5或.74至1.7mpa之间。

在一个具体实施方案中，换能器在大约0.6瓦的平均功率、大约7.5％的占空比、30hz的脉冲重复频率、大约8瓦的脉冲平均电功率和大约2.5毫秒的脉冲持续时间下操作。

与本文所述的电参数一起使用的超声波辐射构件优选地具有大于50％并且可大于75％的声效率。超声波辐射构件可形成为各种形状，诸如圆柱形(实心的或空心的)、平的、条形、三角形等。超声波辐射构件的长度优选地处于约0.1cm与约0.5cm之间。超声波辐射构件的厚度或直径优选地处于约0.02cm与约0.2cm之间。

如下所述，超声波导管包括一个或多个一个或多个位于其中的超声波辐射构件。此类超声波辐射构件可包括换能器(例如，pzt换能器)，其被配置来将能量以电方式转化成超声能。在此类实施方案中，pzt换能器通过特定的电参数(在本文中是“功率参数”或“声学参数”，所述参数使所述pzt换能器以生成超声能的方式振动)激励。如下所解释，申请人已经发现，非线性地改变(例如，随机或伪随机地)一个或多个功率参数，超声波导管的有效性(例如，增强血栓去除的有效性)可显著增强。通过非线性地改变一个或多个功率参数，超声波辐射构件产生非线性声压，如上所述，其可增加声压在增强治疗化合物中的有效性。在一种应用中，申请人已经发现，与施加基本恒定的声压相比，非线性地改变声压的效果使酶介导的溶栓增强几乎1.9倍。非线性变化的实例包括但不限于多变量变化、作为复方程的函数的变化、正弦变化、指数变化、随机变化、伪随机变化和/或任意变化。虽然非线性方差是优选的，但在其他布置中，预期所讨论的一个或多个参数可单独地或与非线性方差组合以线性方式变化。

在一个实施方案中，实现随机化方案的一种方式是生成并执行多个超声循环分布，其中每个超声循环分布可具有随机生成的功率参数值。如先前所述，功率参数包括但不限于峰值功率、脉冲宽度、脉冲重复频率和脉冲重复间隔。通常，对于每种功率参数，例如，随机数生成器可用于选择由操作者确定的界定范围内的值。合适范围的实例如上所述。例如，一个超声循环分布可具有随机选择的峰值功率值，而其他功率参数是非随机选择的。另一个超声循环分布可具有多个随机选择的功率参数值，诸如峰值功率和脉冲宽度。此过程可用于生成所需数量的超声循环分布。

可运行每个超声循环分布，持续分布执行时间。例如，如果分布执行时间为大约5秒，则每个超声循环分布将在下一个超声循环分布运行之前运行大约5秒。在一些实施方案中，分布执行时间少于约5秒。例如，在一些实施方案中，分布执行时间在约1秒与约30秒之间。在一些实施方案中，分布执行时间少于约1秒。在一些实施方案中，分布执行时间增加，使得可对执行的功率参数进行精确测量。在一些实施方案中，可从预定范围中随机地选择分布执行时间本身。

在一些实施方案中，希望递送特定的时间平均功率。因为功率参数可以是随机的，所以在时间平均功率接近渐近值之前，可能需要执行多个超声循环分布，在一些实施方案中，需要执行约40至50个超声循环分布来使时间平均功率变得渐近。在其他实施方案中，需要少于约40个超声循环分布，而在其他实施方案中，需要多于约50个超声循环分布。在一些实施方案中，执行超声循环分布，直到时间平均功率接近渐近值。例如，如果剖面执行时间是5秒并且总执行时间是30分钟，则将执行360个超声循环分布，这在一些实施方案中足以使时间平均功率接近渐近值。

此外，尽管已经在血管内导管的背景下描述了许多实施方案，但是应理解，一个或多个功率参数的非线性应用也可应用于非血管内导管或装置和/或非导管应用。例如，一个或多个功率参数的非线性改变也可在通过外部(相对于身体或相对于血管系统)施加超声波的应用中找到用途。具体地，上述讨论可应用于外部超声波应用，其中超声波源在患者和/或治疗部位的外部。还预期本文所述的方法和技术可应用于非血管应用。此外，在一些实施方案中，超声波的治疗作用可在没有治疗化合物的情况下单独使用。

优选地，超声波以2-3mhz之间的频率提供。

可用于所述方法的合适的导管系统可商购获得。美国专利号7,220,239(其全部内容特此通过引用并入本文)中描述的导管特别适用于以1与2毫克/小时之间的速率施用溶栓剂，以给出1与6小时之间的治疗时间。在一个具体实施方案中，选择溶栓剂的总剂量，使得总治疗时间为4小时。在一个具体实施方案中，选择溶栓剂的总剂量，使得总治疗时间为2小时。

另一方面，本发明提供一种用于治疗血栓栓塞的药物组合物，其包含1-12mg的重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)和药学上可接受的赋形剂。如上所述，血栓栓塞可以是深静脉血栓形成(dvt)、肺栓塞(pe)或外周动脉闭塞(pao)。所述组合物可用于使用本文所述的方法治疗血栓栓塞。本发明的组合物特别适于在超声波的存在静脉内施用，并且其中施用在小于6小时内完成。

在优选的实施方案中，所述药物组合物通过导管直接施用到血栓栓塞，所述导管包括具有至少一个出口和多个超声波辐射构件的流体递送腔，所述超声波辐射构件布置在所述流体出口的区域中并且连接到电功率源，所述电功率源位于所述导管的外部并且被布置来在施用组合物时驱动所述超声波辐射构件以产生超声波。合适的导管和超声波方案分别描述于us7,220,239和wo2008/086372中。

现在将以举例的方式描述本发明，其旨在描述本发明的具体实施方案。实施方案是说明性的，并不旨在限制权利要求的保护范围

实施例：针对中等风险(次大块)肺栓塞的r-tpa与超声波的最佳持续时间和剂量：

针对急性次大块pe确定超声波/溶栓剂组合疗法(在此实施例中描述为apt程序)中溶栓剂的最佳剂量和超声波程序的持续时间。声脉冲溶栓(apt)程序利用endovascularsystem(ekos公司)来递送高频(2-3mhz)低功率超声波与低剂量重组组织纤溶酶原激活物(r-tpa)的组合。

材料和方法：

符合条件的受试者患有急性(症状<14天)近端pe，其位于至少一条主肺动脉或近端肺叶动脉中，并且胸部计算机断层血管造影(cta)上的右心室(rv)与左心室(lv)舒张末期直径比≥0.9。符合条件的受试者需要在诊断性cta后的48小时内接受治疗。主要疗效终点是在开始治疗后48小时，cta上的rv/lv比降低>0.2。主要安全终点是程序开始后72小时内发生重大出血事件时。次要终点包括修正米勒分数(mms；cta上的栓塞负荷)。

根据公布的使用说明书使用ekosonic血管内装置。所述系统通过射频能量的压电转换在导管的治疗区域中生成超声波。超声波从治疗区域径向发出，以改善输注的医生指定的流体(包括溶栓剂)的分散。

ekos装置由两个主要部件组成：

1.一次性无菌装置，其由以下组成

a.智能药物递送导管(iddc)

b.microsonic装置(msd)

2.控制系统(可重复使用)

iddc为5.4french，工作长度为106cm或135cm。它包括两个用于冷却剂流体和溶栓剂递送的鲁尔端口，以及一个用于监测导管系统温度的热电偶的电连接器。不透射线标记物位于治疗区域近端大约1cm和远端1cm处。iddc中心管腔与0.035英寸导丝兼容，接收msd并在操作过程中递送冷却剂。每个ekosonic装置都需要自身的输注管和带有生理盐水冷却剂的输注泵，所述输注泵以35毫升/小时/装置运行。msd锁定到iddc的中心管腔上的鲁尔连接器，从而将超声波生成区段对准iddc的治疗区域。所述装置使用多个超声换能器从导管系统的长轴径向发射超声能。

控制系统为装置的治疗区域中的压电元件提供电力，并在操作过程中监测操作参数。控制系统还通过前面板显示器和键盘提供用户界面。

在此研究中使用的r-tpa用于通过系统外周输注进行肺栓塞的纤维蛋白溶解，它是在参与地区以各种商标名市售的可商购获得的药物。r-tpa由标准药房供应商制备，并按照制造商的说明书制备。r-tpa通过endovascularsystem(超声波输注导管)而不是通过全身输注递送到凝块部位。使用标准输注泵施用药物，以1毫克/小时或2毫克/小时的速率施用药物总剂量。r-tpa通过单个导管施用的剂量为4、6和12毫克。在一些双侧病例中，r-tpa的总剂量为8、12或24毫克，最大治疗时间为6小时

方案

所有患者符合以下标准才有资格参加此临床试验：

1.男性或女性≥18岁并且≤75岁

2.近端pe的cta证据(至少一个主肺动脉或肺叶动脉充盈缺损)

3.pe症状持续时间≤14天

4.次大块pe：cta的rv/lv直径≥0,9，并且血液动力学稳定

5.通过cta诊断pe后48小时内开始治疗

6.从受试者或法律授权代表处获得已签署的知情同意书

在超声波引导下通过股总静脉(cfv)和/或颈内静脉(ijv)获得静脉通路。然后根据治疗医师的优选技术对肺动脉进行导管插入，例如，通过经股动脉方法使用结合亲水性(terumo，sommerset，nj)的5或6-fr猪尾形导管和转矩控制装置或使用尖端偏转技术的标准teflon涂覆线。然后将鞘放入动脉中或在导管插入前将鞘放入动脉中。然后对主左pa或主右pa进行选择性造影剂注射以确认一个或多个形成最大血栓的动脉分支。

图2中示出了肺动脉的简化模型(图中包括两个版本)，以说明单侧和双侧治疗的示例性导管放置(取决于血栓的位置)。需注意，在此简化模型中没有示出上叶、中叶和小舌的节段分支。

然后按照来自制造商的使用说明书的方案准备ekosonic装置，并将输注导管插入相应的导丝上并埋入先前确认的形成血栓的动脉内。

一旦输注导管正确定位并连接到iv泵，就使用阿替普酶(rt-pa；genentech，southsanfrancisco，ca)开始导管引导的溶栓。一旦通过一个或多个导管开始rtpa输注，就启动导管控制单元以进行超声能传输。在方案规定的输注速率和剂量下继续治疗，即每个导管的剂量在4与12mg之间，并且输注速率为1或2毫克/小时。在完成导管引导的溶栓后，患者接受了后续cta以测量变化，

结果：

在17个中心招募了91名受试者(平均年龄57.5，bmi35.9，女性48％，白种人59％)并随机分配到四个群组中的一个(表1)。除特定的uscdt治疗方案外，所有受试者均接受了治疗性抗凝治疗。手术后48小时在所有群组中均观察到rv/lv比的显著改善。类似地，mms也发生了显著改善，从第1群组到第4群组逐渐降低。

表1

^＊相对于≤0.20降低的1侧p值；^＊＊相对于0降低的1侧p值

总体大出血率为3/91(3％)。第1群组和第群3组没有报告大出血事件。第2群组中的大出血事件是继发于晕厥之后面部创伤的贫血。第4群组中的大出血事件是经线圈栓塞治疗的脾假性动脉瘤出血，以及一名有血小板减少症和不稳定高血压病史的75岁男性患者的ich。在全身施用50mgtpa后报告了另一个ich大出血事件；所述受试者完全恢复了。

用于分析的两个患者群体：功效(n＝81)和安全性(n＝91)。不同之处在于可评估患者的数量(治疗前和治疗后ct)-参见表2和表3

表2：人口统计安全性

表3：人口统计功效(n＝81)与安全性没有显著差异

表4：rv/lv原始数据

^*相对于0的1侧t检验

^**相对于0.20降低的1侧t检验