用于制备具有改善的稳定性和贮存稳定性的生物可降解微球的方法与流程

文档序号:19732295发布日期:2020-01-18 04:05阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于制备生物可降解微球的方法,包括:

(a)通过将生物可降解聚合物单独溶解于有机溶剂中,或者通过将生物可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂中,来形成生物可降解聚合物溶液;

(b)将在步骤(a)中制备的所述生物可降解聚合物溶液均匀地混合于含有表面活性剂的水溶液中,以形成乳液,所述乳液包括作为分散相的所述生物可降解聚合物溶液和作为连续相的所述含有表面活性剂的水溶液;

(c)将所述有机溶剂从步骤(b)的所述乳液中的所述分散相萃取至所述连续相中并蒸发,以生成微球,其中,含有所萃取的有机溶剂的所述连续相的一部分被去除,同时供应新的连续相;和

(d)从步骤(c)的含有所生成的微球的所述连续相回收所述微球。

2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述生物可降解聚合物为选自由聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚(丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖和聚己内酯组成的组中的一种或者多种。

3.根据权利要求2所述的方法,其中,在所述聚(丙交酯-co-乙交酯)中,2-羟基丙酸与羟基乙酸的摩尔比为99:1至50:50。

4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述有机溶剂为选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇及其混合物组成的组中的一种或者多种。

5.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)的所述含有表面活性剂的水溶液包括:

(i)水或者混合溶剂,所述混合溶剂包括水和作为溶剂的有机溶剂,所述有机溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯组成的组中的一种或者多种;和

(ii)表面活性剂。

6.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中的所述表面活性剂为选自由甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物及其混合物组成的组中的一种或者多种。

7.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中的所述表面活性剂的量为基于所述含有所述表面活性剂的所述水溶液的总体积的0.01%(w/v)至20%(w/v)。

8.根据权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中,不连续地或者连续地供应新的含有表面活性剂的水溶液。

9.根据权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中,不连续地或者连续地去除所述连续相的一部分。

10.根据权利要求9所述的方法,其中,在步骤(c)中,所去除的连续相为基于所述连续相的总体积的40%(v/v)至99%(v/v)的体积比,或者为除去所述微球的连续相的一倍重量比之后剩余的连续相的重量比。

11.根据权利要求9所述的方法,其中,所述连续相的去除速率在每分钟基于所述连续相的总体积的2%(v/v)至200%(v/v)的范围内。

12.根据权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中的将所述连续相的一部分去除并且供应新的含有表面活性剂的水溶液的步骤,开始于在所述微球的表面开始硬化之后的10至60分钟。

13.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)的新的含有表面活性剂的水溶液包括:

(i)水或者混合溶剂,所述混合溶剂包括水和作为溶剂的有机溶剂,所述有机溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯组成的组中的一种或者多种;和

(ii)表面活性剂。

14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述混合溶剂中的选自由甲醇、乙醇和丙醇组成的组中的一种或者多种溶剂为基于所述混合溶剂的总体积的0.1%(v/v)至40%(v/v)。

15.根据权利要求1所述的方法,其中,在步骤(c)中,所述连续相的去除和所述新的含有表面活性剂的水溶液的供应同时进行或者非同时进行。

16.根据权利要求1所述的方法,还包括在步骤(c)和步骤(d)之间的过滤和洗涤步骤。

17.根据权利要求1所述的方法,还包括干燥在步骤(d)中所获得的微球的步骤。

18.根据权利要求1所述的方法,还包括用在步骤(d)中所获得的微球填充容器的步骤。

19.根据权利要求1所述的方法,其中,所述药物选自由多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、恩替卡韦、拉米夫定、罗替戈汀、罗匹尼罗、布比卡因、罗哌卡因、美洛昔康、丁丙诺啡、芬太尼、尼莫地平、格拉司琼、曲安西龙、阿糖孢苷、卡莫司汀、坦索洛辛、帕马考昔、睾酮、雌二醇、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、阿立哌唑、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、地洛瑞林、奥曲肽、帕瑞肽、兰瑞肽、伐普肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、索马鲁肽及其盐组成的组中的至少一种。

20.根据权利要求1所述的方法,其中,所述微球的残留溶剂含量为600ppm或者更低。

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