发明领域本发明提供了用于治疗人类受试者的人类免疫缺陷病毒（hiv）或aids的方法和组合物。发明背景人类免疫缺陷病毒（“hiv”）感染和相关疾病是全球范围内重要的公共健康问题。在2014年全世界估计有3700万hiv感染个体。全球艾滋病流行概况.世界卫生组织.在2016年4月26日访问。1型人类免疫缺陷病毒（“hiv-1”）是编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶的逆转录病毒。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用并已表现出效力，特别是在组合使用时，但毒性和耐药株的发展已限制它们的有用性（palella等人,1998n.engl.j.med.338:853-860；richman,2001nature410:995-1001）。抗逆转录病毒疗法（art）旨在最大化抑制hiv感染者体内的hiv病毒并停止hiv疾病的进展。此外，一部分art使用作用于不同病毒靶的多种药物，被称为高效抗逆转录病毒疗法（haart）。许多临床数据集已经显示，hiv病毒载量（rna水平）在art启动后降低，并且hiv病毒载量的降低与aids进展和/或aids相关死亡的风险降低有关（murray等人,theuseofplasmahivrnaasastudyendpointinefficacytrialsofantiretroviraldrugs1999aids13(7):797-804；marschner等人,useofchangesinplasmalevelsofhumanimmunodeficiencyvirustype1rnatoassesstheclinicalbenefitofantiretroviraltherapy,1998jinfectdis.177(1):40-47；thiebaut等人,clinicalprogressionofhiv-1infectionaccordingtotheviralresponseduringthefirstyearofantiretroviraltreatment,2000aids14(8):971-978.）。鉴于这些发现，hiv病毒载量测试是一种用于确定治疗响应的已确立的技术，特别是，降低的hiv病毒载量是积极的治疗响应的公认标志（hivsurrogatemarkercollaborativegroup,humanimmunodeficiencyvirustype1rnalevelandcd4countasprognosticmarkersandsurrogateendpoints:ameta-analysis,2000aidsreshumretroviruses,16(12):1123-1133）。病毒载量的统计学显著变化是三倍变化，这等同于0.5log10拷贝/毫升变化。取决于所用的研究或分析，病毒抑制通常定义为低于检测水平的病毒载量，其是每毫升小于20至75个拷贝（c/ml）的hivrna拷贝数。病毒抑制可以定义为每毫升小于50个拷贝（<50c/ml）的hivrna拷贝数（damond等人,humanimmunodeficiencyvirustype1(hiv-1)plasmaloaddiscrepanciesbetweentherochecobasamplicorhiv-1monitorversion1.5andtherochecobasampliprep/cobastaqmanhiv-1assays,2007jclinmicrobiol.45(10):3436-3438）。美国卫生与人类服务部（unitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices）公布的治疗指南规定，对所有hiv感染个体均推荐art（无论cd4细胞计数如何），并且实现病毒抑制需要使用组合疗法（来自至少两种药物类别的两种或更多种药物）（panelonantiretroviralguidelinesforadultsandadolescents:guidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinhiv-1-infectedadultsandadolescents.departmentofhealthandhumanservices.可以在http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf处获得，2017年4月19日访问的部分）。事实上，对于感染hiv或诊断患有aids的患者的标准护理过程是使用三种或更多种抗逆转录病毒（arv）药物（“组合抗逆转录病毒疗法”(cart)）对他们进行治疗。通常，这种治疗使用两种各自靶向hiv逆转录酶的不同的抗逆转录病毒药物（“骨架”）和至少一种对以下物质有效的另外的抗逆转录病毒药物（“锚”）：hiv蛋白酶抑制剂、hiv非核苷或非核苷酸类逆转录酶抑制剂、hiv核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点（或别构）整合酶抑制剂或其组合。高效抗逆转录病毒疗法（art）方面的进展已经改善了对hiv患者的治疗功效，提高了患者的存活和生活质量，但却是一种终身治疗（blancfx,sokt,laureillardd等人,earlierversuslaterstartofantiretroviraltherapyinhiv-infectedadultswithtuberculosis.nengljmed2011；365(16):1471-81.walenskyrp,paltielad,losinae等人,thesurvivalbenefitsofaidstreatmentintheunitedstates.journalofinfectiousdiseases2006；194(1):11-9）。患者的不依从性是与复杂的hiv治疗方案相伴的公知问题，并且是关键问题，因为其可能导致治疗失败以及出现hiv的多重耐药株。长效可注射art可为一些患者提供方便和谨慎的方法来控制hiv感染。margolisda,boffitom.long-actingantiviralagentsforhivtreatment.curropinhivaids2015；10(4):246-52。迄今为止，尚无可用于hiv患者的长效可注射方案。wo2006/116764公开了可用于治疗hiv感染和aids的整合酶链转移抑制剂（insti）。所公开的化合物之一是卡博特韦（cabotegravir）（(3s,11ar)-n-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺）——式（i）的化合物，也称为化合物（i），已证实对人类免疫缺陷病毒（hiv）的抗病毒活性。每天一次口服给药卡博特韦已经表现出可接受的安全性和耐受性状况、半衰期长（40小时）且几乎没有药物-药物相互作用（spreenw,mins,fordsl等人,pharmacokinetics,safety,andmonotherapyantiviralactivityofgsk1265744,anhivintegrasestrandtransferinhibitor.hivclintrials2013;14(5):192-203.fordsl,goulde,chens等人,lackofpharmacokineticinteractionbetweenrilpivirineandintegraseinhibitorsdolutegravilandgsk1265744,antimicrobagentschemother2013;57(11):5472-7.spreenwr,margolisda,pottagejc,jr.long-actinginjectableantiretroviralsforhivtreatmentandprevention.curropinhivaids2013;8(6):565-71）。利匹韦林（edurant）是有效的非核苷逆转录酶抑制剂（nnrti），其已被批准为用于hiv-1治疗的每日一次25-mg口服药物，并具有以下结构：临床上正在开发卡博特韦和利匹韦林的长效可注射纳米混悬剂。在第iib期latte试验（clinicaltrials.gov识别码nct01641809）中，卡博特韦和利匹韦林的每日一次口服制剂的双药方案证实了在先前通过用卡博特韦和两种核苷逆转录酶抑制剂（nrti）治疗将其病毒载量抑制至<50hiv-1rna拷贝/毫升的受试者中的持久的病毒抑制，为使用insti和nnrti的双药维持方案提供了原理证据（margolisda,brinsoncc,smithgh等人,cabotegravirplusrilpivirine,onceaday,afterinductionwithcabotegravirplusnucleosidereversetranscriptaseinhibitorsinantiretroviral-naiveadultswithhiv-1infection(latte):arandomised,phase2b,dose-rangingtrial.lancetinfectdis2015;15(10):1145-55）。合意的是具有一种方案，其需要不那么频繁的给药，由此向难以坚持其抗病毒药物的患者提供益处。本发明提供了4周或更长的给药间隔的方法与组合物，由此解决了患者不依从的问题。发明概述本发明提供了用卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的长效组合产品治疗感染人类免疫缺陷病毒的受试者的方法和组合物。在第一方面，本发明提供了卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品，其用于通过每4周或更久一次的肌内给药来治疗hiv。在本发明的另一方面，提供了一种包含卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品的药物组合物，其用于通过每4周一次或更不频繁的肌内给药来治疗hiv。在本发明的另一方面，提供了一种治疗hiv的方法，包括每4周或更久一次肌内给药卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品。附图描述图1.latte-2试验概况。im，肌内；la，长效；pdvf，方案定义的病毒学失败；q4w，每四周；q8w，每八周。*对两名受试者报道了多种筛查失败的原因。†总计招募了310名受试者，但是一名受试者在进行基线访视程序之后和在开始研究治疗之前撤回了同意书。‡两名受试者完成了诱导期（并且有第1天评估）但是未进入维持期且未随机化（因为研究者的决断和缺乏功效）。§受试者在退出时经历疑似pdvf，其随后得到了证实。图2.通过维持暴露人群中的访视和快照结果在第48周hiv-1rna浓度<50个拷贝/毫升（fda快照算法）的受试者的比例。ae，不良事件；bl，基线；d，天；fda，美国食品和药物管理局；im，肌内；me，维持暴露；la，长效；pdvf，方案定义的病毒学失败；q4w，每四周；q8w，每八周；w，周。图3.在q4w和q8w给药（a）卡博特韦la和（b）利匹韦林la之后直至第48周的平均浓度-时间曲线。cτ，给药间隔结束时的浓度；im，肌内；la，长效；pa-ic90，蛋白调节的90%抑制浓度；po，口服；q4w，每四周；q8w，每八周；sd，标准偏差。图4.在（a）第48周（维持治疗）和（b）第96周的受试者报道的结果的概述。数据基于在第48周和第96周完成调查问卷的受试者的观察病例数据集（hiv治疗满意度调查问卷状态版）。im，肌内；la，长效；q4w，每四周；q8w，每八周。发明详述定义“hiv”或“人类免疫缺陷病毒”各自是指hiv-1或hiv-2，或其任何突变体、组、临床分离株、亚型或分化枝。本文中所用的“成人”是指至少十八（18）岁。术语“成人”因此可用于指至少18岁的受试者。“受试者”或“人类”或“人类受试者”或“人”在本文中用于指智人。本文中所用的“抗逆转录病毒药物”或“arv药物”是指归类为逆转录酶、蛋白酶和/或整合酶抑制剂的分子或化合物。本文中所用的“可药用”是指能够给药于受试者而不具有不合意的生理作用。例如，“其可药用盐”涵盖了所述化合物的溶剂化物、多晶型物和/或盐。本文中所用的“顺序给药”或“相邻给药”是指两种或更多种提及的分子、化合物、药物、药剂等中的至少两种并非共同给药，并且是连续给药（一个接一个地）。在本发明的一个特定实施方案中，两种arv药物在1小时内顺序给药。在本发明的一个特定实施方案中，两种arv药物在0.5小时（即30分钟）内顺序给药。本文中所用的“在……内”是包含性的，使得例如“在1小时内”包括1小时和小于1小时的时间。本文中所用的“同时给药”是指两种或更多种提及的分子、化合物、药物、药剂等同时但不一定一起在一种组合物中给药。例如，在本发明的一个实施方案中，两种arv药物同时给药，但是各自在不同的（单独的）药物组合物中（即不在一起）。在本发明的一个实施方案中，“同时”定义为0分钟的时间间隔。本发明证实，接受基于口服卡博特韦的疗法抑制病毒的受试者在切换为卡博特韦和利匹韦林的长效组合产品时，在四周或八周可注射给药（其速率与基于每日口服卡博特韦的疗法相当）后至第96周，总体上在90%的患者中保持了病毒抑制，由此通过规避长期每日给药的负担，代表了hiv治疗前景的范式转变。在本发明的一个方面，提供了一种治疗hiv的方法，包括每4周或更久一次肌内给药卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品。在一个实施方案中，该治疗为每个月或4周。在一个实施方案中，该治疗为每2个月或8周。在本发明的另一方面，该受试者未经治疗（treatmentnaïve）。在本发明的另一方面，该受试者已经接受口服抗病毒疗法。在本发明的另一方面，提供了修改受试者的抗逆转录病毒给药方案的方法，包括：中止对受试者的第一口服抗逆转录病毒方案的给药；并且每四周或更久一次向所述受试者肌内给药包含以下成分的组合产品：•利匹韦林或其可药用盐；和•卡博特韦或其可药用盐；由口服抗病毒方案切换的受试者特别可以接受三药方案。在一个实施方案中，第一抗逆转录病毒方案包含：•卡博特韦；和•两种核苷逆转录酶抑制剂，特别是阿巴卡韦和拉米夫定。在本发明的另一方面，在开始用本发明的方案治疗时，作为未经治疗的受试者或由口服药物方案切换的受试者，该受试者表现出每毫升血浆小于或等于50个hiv-1病毒粒子的拷贝（≤50c/ml）的病毒载量。在本发明的另一方面，在给药后，该受试者在病毒方面得到抑制。在一个实施方案中，在病毒方面得到抑制由每毫升受试者血浆不超过50个hivrna拷贝（<50c/ml）的病毒载量构成。在进一步的实施方案中，该受试者在每个月或4周或更久一次给药该剂型至少96周后优选表现出每毫升血浆小于或等于50个hiv-1病毒粒子的拷贝（≤50c/ml）的病毒载量。在一个实施方案中，该治疗为每4周或一个月，更特别地，该治疗为每4周。在这一实施方案中，剂量为400mg卡博特韦和600mg利匹韦林，每四周给药。在进一步的实施方案中，400mg卡博特韦和600mg利匹韦林每四周单独地以两个2-ml注射给药。在一个实施方案中，该治疗为每8周或2个月，更特别地，该治疗为每8周。在这一实施方案中，剂量为600mg卡博特韦和900mg利匹韦林，每八周给药。在进一步的实施方案中，600mg卡博特韦和900mg利匹韦林每八周单独地以两个3-ml注射给药。根据本发明的特定治疗方法包括修改受试者的抗逆转录病毒给药方案的方法，包括：中止对受试者的第一口服抗逆转录病毒方案的给药；并且每个月或四周一次向所述受试者肌内给药包含以下成分的组合产品：•利匹韦林或其可药用盐；和•卡博特韦或其可药用盐；其中该受试者在每个月或4周一次给药该剂型至少96周后表现出每毫升血浆小于或等于50个hiv-1病毒粒子的拷贝（≤50c/ml）的病毒载量。修改受试者的抗逆转录病毒给药方案的方法，包括：中止对受试者的第一口服抗逆转录病毒方案的给药；并且每2个月或八周一次向所述受试者肌内给药包含以下成分的组合产品：•利匹韦林或其可药用盐；和•卡博特韦或其可药用盐；其中该受试者在每个月或4周一次给药该剂型至少96周后表现出每毫升血浆小于或等于50个hiv-1病毒粒子的拷贝（≤50c/ml）的病毒载量。在另一方面，本发明提供了卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品，其用于通过上述方法治疗hiv。在本发明的另一方面，提供了包含卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品的药物组合物，其用于通过上述方法治疗hiv。在一个实施方案中，该药物组合物包含利匹韦林或其可药用盐和卡博特韦或其可药用盐的单独的组合物。在一个实施方案中，利匹韦林或其可药用盐的药物组合物含有每毫升300mg（的游离化合物形式的利匹韦林）。在一个实施方案中，卡博特韦或其可药用盐的药物组合物含有每毫升200mg（的游离化合物形式的卡博特韦）。在一个实施方案中，两种制剂均用于肌内给药。在本发明的一个实施方案中，该受试者感染1型人类免疫缺陷病毒（hiv-1）。式（i）的化合物可以为盐的形式。通常，本发明的盐是可药用盐。术语“可药用盐”中涵盖的盐是指本发明的化合物的无毒盐。对于合适的盐的综述，参见berge等人,j.pharm.sci.1977,66,1-19。虽然对用于疗法而言，本发明的化合物可以作为化工原料给药，但是本发明的化合物可以作为活性成分以药物组合物的形式呈现。此类组合物可以以药学领域公知的方式来制备，并包含至少一种活性化合物。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包含卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品和一种或多种可药用的赋形剂。该赋形剂必须在与该组合物的其它成分相容且对其接收者无害的意义上可以接受。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含所述药剂或其可药用盐，以及一种或多种可药用赋形剂。该药物组合物可以用于治疗和/或预防本文中描述的任何病症。卡博特韦或其可药用盐和利匹韦林或其可药用盐的组合产品可以一起配制在一种组合物中，或者每种活性成分可以存在于其自己的药物组合物中。通常，以药学有效量给药该组合产品。实际给药的化合物的量通常由医师根据相关情况来确定，包括要治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者的症状的严重程度等。上文中详细描述了适合于本发明的治疗的量。该药物组合物优选适合于肠胃外给药，特别是肌内给药。适于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含悬浮剂和增稠剂。该组合物可以在单位剂量或多剂量容器中存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥（冻干）条件下，仅需在临使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。用于本发明的方法的活性成分可以通过在包括两种化合物的单一药物组合物中同时给药来组合使用。或者，该组合产品可以以顺序方式以各自包含化合物之一的单独的药物组合物分别同时给药，其中例如首先给药卡博特韦或其可药用盐并其次给药利匹韦林或其可药用盐，反之亦然。适当地，这两种化合物均肌内给药。该组合产品可以作为组合药盒呈现。本文中所用的术语“组合药盒（combinationkit）”或“成套药盒（kitofparts）”是指用于给药本发明的组合产品的一种或多种药物组合物。该组合药盒可以在单一药物组合物中含有两种化合物，或在单一包装中的单独的药物组合物中或在单独包装中的单独的药物组合物中含有两种化合物。组合药盒也可以提供说明书，如剂量和给药说明书。此类剂量和给药说明书可以是例如通过药品标签提供给医生的类型，或者它们可以是由医生提供的类型，如给患者的说明书。在以顺序方式单独给药该组合产品时，其中一种首先给药，另一种其次给药，或反之亦然，此类顺序给药可以在时间上相近或在时间上相隔甚远。例如，在给药第一药剂后几分钟至几十分钟给药另一药剂。方便地，它们被同时给药。方法卡博特韦和利匹韦林是开发作为长效可注射制剂的抗逆转录病毒药物。latte-2研究评估了长效卡博特韦+利匹韦林直至96周的hiv-1病毒抑制维持。方法在该随机化的第iib期开放标签研究（clinicaltrials.gov识别码，nct02120352）中，感染hiv-1的未经治疗的成人初始接受每天一次的口服卡博特韦30mg+阿巴卡韦/拉米夫定600/300mg。在20周后，将血浆hiv-1rna<50个拷贝/毫升的受试者以2:2:1随机化为以四周或八周间隔肌内长效卡博特韦+利匹韦林或继续口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定。终末点包括血浆hiv-1rna<50个拷贝/毫升的受试者的比例、方案定义的病毒学失败和维持暴露人群直至96周的安全事件。结果在309名招募的受试者中，将286名随机化至维持期。在随机化后三十二周，在91%（n=51）的接受口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定的受试者中，在94%（n=108）的四周肌内组的受试者（vs卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定，95%ci，至）中和在95%（n=109）的八周肌内组的受试者（vs卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定；95%ci，至）中维持了病毒抑制（hiv-1rna<50个拷贝/毫升）。直至第96周，分别在84%、87%和94%的受试者中维持了病毒抑制。三名受试者（1%）经历了方案定义的病毒学失败（八周肌内，n=2；口服，n=1）。注射部位反应的强度为轻度（84%）或中度（15%），并且很少导致中止（<1%）；最常报道注射部位疼痛（96%）。在肌内和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中分别有11%和16%的受试者报道了严重的不良事件；均与药物无关。研究设计latte-2是一项正在进行的第iib期随机化、多中心、开放标签、平行组研究，由20周的诱导期、96周的维持期、延长期和长期随访期组成。该研究在美国、加拿大、西班牙、法国和德国的50个地点进行。首位受试者在2014年4月筛选，最后一位受试者的第96周访视在2016年11月进行。根据declarationofhelsinki的原则进行研究。从所有参与者获得书面知情同意书，并由各研究地点的伦理审查委员会批准方案（clinicaltrials.gov识别码，nct02120352）。研究参与者hiv-1阳性、≥18岁且先前art治疗不超过10天、筛查hiv-1rna≥1000个拷贝/毫升和cd4+t细胞计数≥200个细胞/mm3的受试者有资格纳入。关键排除标准包括存在任何重大抗逆转录病毒耐药性相关突变、怀孕、中度或重度肝损伤、临床相关肝炎、乙肝感染、临床关注的实验室值、肌酐清除率<50毫升/分钟和需要慢性抗凝血剂。研究治疗符合条件的受试者接受持续20周的每天一次口服卡博特韦30mg+阿巴卡韦/拉米夫定600mg/300mg的诱导期方案。在随机化前四周（周-4[诱导期的第16周]）增加每天一次利匹韦林25mg并持续直到第一次注射访视（第1天）。耐受诱导期方案并在周-4实现血浆hiv-1rna<50个拷贝/毫升的受试者有资格在第1天进入维持期。符合条件的受试者以2:2:1随机化以接受每四周（长效卡博特韦400mg+利匹韦林600mg；两个2-ml注射）或每八周（长效卡博特韦600mg+利匹韦林900mg；两个3-ml注射）的肌内注射，提供14天的给药窗口，或继续接受每天一次口服卡博特韦30mg+阿巴卡韦/拉米夫定，持续96周。长效可注射制剂含有200mg/ml的卡博特韦和300mg/ml的利匹韦林，在每次给药访视时作为两个单独的im注射剂给药至臀中肌。四周和八周给药方案均具有卡博特韦800mg（两个2-ml注射）的初始负荷剂量。采用经过验证的随机化软件randall（版本2.10；glaxosmithkline,researchtrianglepark,nc,usa）进行受试者随机化，包括在周-8（即诱导治疗的12周）前通过hiv-1rna（≥或<50个拷贝/毫升）分层。研究评估在所有受试者已经完成第32、48和96周的维持期（或提前中止）之后进行计划分析。主要终末点包括在维持第32周时维持暴露人群（其由在维持期期间接受过至少一个剂量的研究药物的随机化受试者组成）中hiv-1rna<50个拷贝/毫升的受试者比例（使用美国食品和药物管理局[fda]快照算法）、具有方案定义的病毒学失败的受试者比例以及不良事件和实验室异常的发生率和严重程度。关键的次要终末点包括在维持第48周和第96周时hiv-1rna<50个拷贝/毫升的受试者比例（fda快照算法）、维持期期间的卡博特韦和利匹韦林血浆pk参数，以及通过受试者报道的结果对方案可接受性进行的评估。在随机化之后的方案定义的病毒学失败定义为连续两次血浆hiv-1rna测量≥200个拷贝/毫升。在接受任何卡博特韦+利匹韦林注射前满足方案定义的病毒学失败的定义的受试者中止研究；已经接受一次或多次注射的那些受试者进入52周长期随访期。根据divisionofaidstableforgradingtheseverityofadverseandpediatricevents(2009)17对不良事件进行分级。当丙氨酸转氨酶值满足或超过正常值上限8倍、5倍达14天，或3倍且胆红素≥2×（>35%直接）时，满足肝脏停止标准。在第1天和在第1、4、8、12、16、20、24、25、28、32、36、40、41、44和48周收集卡博特韦和利匹韦林的药代动力学样本。使用hiv治疗满意度调查问卷（hivtsq）来量度治疗满意度。由受试者在诱导期的周-16和周-4以及在维持期的第1天（长效给药前）和第8、32、48和96周或在退出时完成hivtsq状态版（hivtsq[s]）。统计分析对于初步分析，使用贝叶斯概率模型在第32周（并在第48周重复）评估抗病毒响应（hiv-1rna<50个拷贝/毫升）方面的可比较性。功效的主要决定标准是后验概率>90%，即肌内响应率不如口服响应率不超过10%。为了结合先前的看法，对口服组响应率假定了β(23,2)分布（平均，92%；第/第百分位，78%/99%），并对肌内响应率假定了无信息先验分布。选择在口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中的45名受试者和各自在肌内组中的90名受试者的样本量以确保识别出双药长效方案相对于每日一次口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定响应不佳的高概率。采用每个治疗组的所选受试者数量，并假定长效卡博特韦+利匹韦林的82%真实响应率vs口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定的92%真实响应率，错误地断定长效卡博特韦+利匹韦林可以与口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定相比的概率很低（模拟概率=）。在初步分析中针对口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组对各长效方案进行了评估；评估了两种肌内方案之间抗病毒响应率的可比较性作为预先指定的关键次要比较。维持期和合并的诱导期加维持期的数据分别由随机化组使用维持暴露人群来概括，而诱导期和研究人群特性的数据使用意向治疗暴露人群（在诱导期期间[周-20至第1天]接受至少一个研究剂量的受试者）来概括。在未对缺失数据进行填补（imputation）的情况下使用观察数据对cd4+细胞计数与基线相比的变化和受试者报道的结果终末点进行了总结。实验室异常呈现为维持期治疗意外，其是指相对于直至并包括维持期治疗的首次给药日期最后记录的毒性，在维持期中治疗时发生或强度提高的分级毒性。排除受给药误差（错误剂量）或口服桥联影响的样本，使用满足样本收集窗口标准的可评估数据对长效卡博特韦+利匹韦林给药后的药代动力学血浆浓度进行了总结。相对于先前的注射如下设定肌内给药的采样窗口：对给药后两小时样本为小时；对注射后一周访视为±一天；对四周组中的给药前样本、八周组中的第4和第8周卡博特韦样本以及八周组中注射后四周的中期浓度为±两天；和对八周组中给药前样本为±四天（除了第4和第8周的卡博特韦样本，如前所述）。结果研究受试者在筛选的386名受试者中，309名参加该研究（图1）。大部分受试者（91%）为男性；受试者的平均年龄为岁。几乎四分之一的受试者（23%）具有≤350个细胞/mm3的cd4+细胞计数，并且19%的受试者具有≥100,000个拷贝/毫升的基线hiv-1rna。有288名受试者（93%）完成了20周诱导期（意向治疗暴露）。总计21名受试者（7%）在诱导期期间中止治疗（撤回同意书，n=5；缺乏功效，n=5；不良事件，n=3；满足预定肝脏化学停止标准，n=3；方案偏离，n=2；失去随访，n=2；研究者的决断，n=1）。总计286名受试者符合资格并进入维持期。受试者随机化（2:2:1）以接受每四周（n=115）或每八周（n=115）的长效卡博特韦+利匹韦林的肌内注射或继续口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定方案（n=56；表1）。在维持期，四周、八周和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中分别有14名（12%）、5名（4%）和9名（16%）受试者退出该研究（图1）。在维持期期间退出的最常见原因是不良事件（n=10[3%]）和撤回同意书（n=10[3%]）。因不良事件在维持期期间退出的十名受试者中有八名在四周组中。功效在20周诱导期期间，口服卡博特韦30mg+阿巴卡韦/拉米夫定在第1天（诱导期的第20周）在91%的受试者中诱发病毒抑制（hiv-1rna<50个拷贝/毫升），在治疗的头八周内90%的受试者实现了hiv-1rna<50个拷贝/毫升。一名受试者因用药依从性不佳满足方案定义的病毒学失败的标准（连续两次血浆hiv-1rna测量≥200个拷贝/毫升），并未经历治疗中出现的耐药。在随机化后，在第32周实现主要功效终末点（血浆hiv-1rna<50个拷贝/毫升；fda快照算法）的受试者比例在四周组为94%，八周组为95%，和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组为91%（图2；表s1），满足宣称可比较性的预先规定的标准（非劣效性的后验概率>90%，表s2）。接受长效注射的各个组与每日口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定相比在第32周的治疗差异对于四周组为（95%ci，至），对于八周组为（95%ci，至）。在第48周，证实了方案之间的可比较性（表s2），在四周组、八周组和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中分别在91%、92%和89%的受试者中实现了病毒学抑制（图2；表s1）。直至维持治疗的96周，在四周组、八周组和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中分别有87%、94%和84%的受试者保持了病毒学抑制（图2；表s1）。在六名受试者中出现了fda快照算法所限定的病毒学无响应（八周组，n=5；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，n=1；图2）。直至96周，在四周组中没有受试者因病毒学原因而失败。与之相比，在第48周，十名受试者满足病毒学无响应标准（四周组，n=1；八周组，n=8；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，n=1）。对于八周组，在第48周病毒学无响应（hiv-1rna>50个拷贝/毫升）的四名受试者在不改变疗法的情况下重新得到抑制，在第96周hiv-1rna<50个拷贝/毫升。在第96周病毒学无响应的五名八周受试者中，两名在第96周具有hiv-1rna≥50个拷贝/毫升（其中一名在第48周具有hiv-1≥50个拷贝/毫升），一名在第4周因方案定义的病毒学失败而中止，一名在第8周因注射不耐受而撤回同意书，和一名在第48周因研究者的决断而退出，并未得到抑制（并且随后确认为方案定义的病毒学失败）。在第96周具有hiv-1rna>50个拷贝/毫升的两名受试者中的一名继续进行研究，并在下一次预定访视时具有<50个拷贝/毫升的hiv-1水平。在第48周病毒学无响应（hiv-1rna，59个拷贝/毫升）的四周组受试者继续进行研究超过第48周，并在第96周具有后续的病毒再抑制（hiv-1<50个拷贝/毫升）。口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中的病毒学无响应者在第8周因方案定义的病毒学失败而中止。三名随机化的受试者（八周组，n=2(第4周和第48周)；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，n=1(第8周)直至第96周满足方案定义的病毒学失败的标准。对口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中的受试者的病毒基因分型分析表明，在编码病毒逆转录酶、蛋白酶或整合酶的基因中没有治疗中出现的耐药性突变。在八周组中的两名受试者中，一名在整合酶密码子269（r269r/g）处出现一种混合体，其并未降低卡博特韦易感性。第二名受试者带有具有治疗中出现的逆转录酶突变k103n、e138g和k238t（具有对依法韦仑、利匹韦林和奈韦拉平的表型耐药性）和整合酶突变q148r（具有对雷特格韦、埃替拉韦和卡博特韦的表型耐药性，同时保持对度鲁特韦的敏感）的病毒。在维持期的第96周，在四周（n=100）组、八周（n=109）组和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定（n=47）组中的受试者中，cd4+细胞计数分别由诱导期开始提高了226（145-393）个细胞/mm3、239（111-359）个细胞/mm3和317（214-505）个细胞/mm3的中位数（四分位距）。安全性不良事件在诱导和维持期期间，在维持暴露人群中，在四周组、八周组和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中分别在100%、100%和96%的受试者中发生了任何级别和属性的总不良事件（表2）。注射部位疼痛——最常见的注射部位反应（isr）——是肌内组最常报道的不良事件（四周组，97%；八周组，96%）。大多数isr的强度为轻度（84%）或中度（15%），症状持续时间中位数为三天（表s3）。最常报道的非isr不良事件是鼻咽炎（四周组，34%；八周组，30%；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，39%）、腹泻（四周组，28%；八周组，23%；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，20%）和头痛（四周组，23%；八周组，25%；口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组，25%）。在每个肌内治疗组中，11%的受试者发生严重不良事件，并且在口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中，16%的受试者发生严重不良事件，其中仅有一例是药物相关的（偏头痛，其发生在研究的初始口服诱导期内）。在维持期期间，在每个肌内组中，10%的受试者发生严重不良事件，与之相比，在口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中，13%的受试者发生严重不良事件。但是，均不被认为与研究治疗相关。十一名受试者（4%）在维持期期间发生不良事件，这导致了退出；在四周组中八名受试者（7%），在八周组中两名受试者（2%），和在口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中一名受试者（2%）。两名受试者（均在八周组中）具有isr，导致了在开始给药的八周内退出。在研究期间发生两例死亡：一例是由于在研究的初始口服诱导期内发生的机动车事故，第二例在四周肌内治疗组中的受试者的癫痫发作后发生，其已经接受了48周的卡博特韦和32周的利匹韦林治疗。两例死亡均不被认为与研究治疗相关。实验室异常在四周组中在29%的受试者中、在八周组中在19%的受试者中和在口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组中在21%的受试者中发生级别≥3的维持期治疗中出现的实验室异常。在3%的四周和八周肌内给药的受试者中和在5%的接受口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定的受试者中发生级别≥3的维持期治疗中出现的alt升高。在满足预先确定的肝脏停止标准的受试者中，在两名受试者中发生可能的药物诱发的肝损伤（均用口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定治疗；一名在诱导期期间[在随机化之前]，并且一名在维持期期间）。在两种情况下，肝脏化学异常在治疗中止后得到解决，受试者保持临床无症状。药代动力学在第48周，四周组、八周组和口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定组的卡博特韦几何平均谷浓度（c0；95%置信区间[ci]）分别为μg/ml（至μg/ml）、μg/ml（至μg/ml）和μg/ml（至μg/ml），这是针对野生型hiv-1的μg/ml的体外蛋白调节的90%抑制浓度（pa-ic90）的16倍、9倍和27倍。对于利匹韦林，四周和八周方案的第48周几何平均c0（95%ci）值分别为ng/ml（至ng/ml）和ng/ml（至ng/ml）（图3），这是针对野生型hiv-1的12ng/ml的体外pa-ic90的8倍和5倍。直至给药的48周，观察到利匹韦林的累积，在两个组中在初始肌内注射后均观察到最低利匹韦林谷浓度（图3）。在第48周，在卡博特韦浓度与病毒学无响应之间没有观察到相关性。在第48周病毒学无响应（fda快照算法）的八周方案中的九名受试者的七名中，第48周的利匹韦林谷浓度（或在第48周之前的最后可得的谷浓度）是所有利匹韦林样本中最低的第25四分位数，而卡博特韦谷浓度分布在整个四分位数范围内。在直至第48周在维持期期间具有方案定义的病毒学失败的八周方案中的两名受试者中，一名受试者在注射后四周具有无法量化的利匹韦林浓度（指示意外局部静脉给药）而不具有治疗中出现的耐药性，并且在病毒反弹时在卡博特韦或利匹韦林浓度与另一受试者之间没有明确的相关性。在第48周后和直至第96周获得的稀疏的pk采样按常规未进行分析，并因此并未报道。受试者报道的健康结果在所有治疗组中观察到高水平的治疗满意度（图4）。在第96周，所有三组（四周、八周以及口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定）的受试者均经由hivtsq报道了极高水平的满意度，其中这些受试者的95%在6分满意度量表中选择了5或6的评分。在各肌内组中相似百分比的受试者（≥99%）报道他们对继续他们现有的长效方案非常满意，而较低百分比（78%）选择继续口服给药。在第96周之前出于任何原因中止的受试者没有在这一时间点完成调查问卷，在这些结果中引入了小幅度的选择偏差。讨论latte-2是第一个分析完全可注射双药长效art方案在hiv-1感染的受试者中的功效和安全性的研究。长效可注射四周和八周方案均以可以与口服每日三药art相比的比率保持了病毒学抑制，在96周的维持期期间，在接受长效疗法的230名受试者中发生两例方案定义的病毒学失败。长效卡博特韦+利匹韦林方案通常耐受良好，没有药物相关的严重不良事件且几乎没有不良事件相关的退出。虽然注射部位反应是常见的，但它们是暂时性的，严重程度为轻度或中度，并且似乎不会损及高水平的受试者报道的满意度。在latte-2中也证实了向患者给药慢性im注射的长期可接受性，注射部位反应造成的退出极少，在96周内只有两名受试者（<1%）。采用四周和八周方案进行的治疗分别在87%和94%的受试者中保持了病毒学抑制，与之相比，用口服卡博特韦+阿巴卡韦/拉米夫定治疗的受试者的84%保持了病毒学抑制。这些比例与检验对初始方案具有病毒抑制的受试者中口服切换方案的功效的多种其它研究一致18-20。在latte-2研究中采用任一长效方案观察到几乎没有如通过严格的fda快照算法所确定的病毒学无响应者，在八周组（n=5[4%]）中观察到比四周组（n=0）中更高的无响应率。在八周组中仅有两名受试者且在四周组中没有受试者满足方案定义的病毒学失败的标准。一名参与者出现了导致降低的易感性的充分描述的nnrti和insti突变。在第二名参与者中没有观察到nnrti突变，其具有不可检测的利匹韦林浓度，并且在整合酶密码子处出现的混合体与insti耐药性无关21，也没有改变卡博特韦易感性。在四周方案中的功效概况和缺乏病毒学失败已经导致在正在进行的iii期临床程序中选择优化的四周给药方案，而八周方案在latte-2研究中继续进行长期评估。在不可能减少药剂暴露的情况下，可注射的长效药剂的潜在挑战之一是可能导致严重的全身性不良事件。latte-2研究在长效卡博特韦或利匹韦林给药前执行了一期卡博特韦和利匹韦林口服给药，作为在给药长效可注射制剂之前识别任何早期发作的急性安全性问题的策略。在latte-2研究中没有观察到药物超敏反应。在iii期hiv治疗研究中已经实施了口服导入策略，以确定是否需要继续使用口服导入。注射部位反应在肌内治疗中很常见，但大多数持续时间短且严重程度轻微，很少导致治疗中止，这与先前报道的对健康成人的研究一致（spreenw,williamsp,margolisd等人,pharmacokinetics,safety,andtolerabilitywithrepeatdosesofgsk1265744andrilpivirine(tmc278)long-actingnanosuspensionsinhealthyadults.jacquirimmunedeficsyndr2014;67(5):487-92）。latte-2研究中由受试者报道的高满意度表明，长效方案可以为感染hiv的患者提供口服每日疗法的优选替代方案23。可注射给药选择的可接受性和耐受性将是长期治疗成功的重要组成部分，高度的治疗满意度将使这一选择可用于受终身每日口服药物依从性困扰的患者。来自latte-2研究的结果表明，长效卡博特韦+利匹韦林作为可注射的双药维持疗法在病毒学上受抑制的患有hiv的受试者中具有高效率和可接受的安全性。这些结果支持对每月长效卡博特韦+利匹韦林作为第一个可注射art方案进行进一步评估。当前第1页12当前第1页12