阿奇霉素固体制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种阿奇霉素固体制剂及其制备方法。

背景技术：

阿奇霉素是将红霉素a9-酮基酯化后经becklman重排，n-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类(azalids)中的第一个品种。其化学名称：(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脱氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，分子式：c38h72n2o12。其结构式为：

阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于rna的蛋白质的合成而达到抗菌作用。对革兰阳性菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌；革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；厌氧菌以及细胞内病原体如衣原体、支原体、军团菌等均敏感。

阿奇霉素最先由克罗地亚pliva公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市。辉瑞公司在取得了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获fda批准在美国上市。

阿奇霉素为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇或稀盐酸中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。

阿奇霉素可以通过us4517359和us4474768中所述的方法制备，通过这些方法得到的阿奇霉素是吸湿性的一水合物，在大于20％的相对湿度条件下即开始吸湿。由于一水合物的吸湿性，其难以制备和保持在具有不变的、能再现的水含量的形式中，并在加工过程中特别难以控制。

专利cn1671725公开了新的无定型阿奇霉素的制备方法，其中的阿奇霉素为一水合物，并且与市售阿奇霉素二水合物进行了溶解速率的对比，结果显示此方法制备的阿奇霉素一水合物的溶解速率远远大于市售阿奇霉素二水合物。

专利cn105030704公开了一种阿奇霉素二水合物的制剂及制备方法，采用将阿奇霉素与辅料混合后加入纯化水制粒的方法获得溶出度高、有关物质少的片剂。

cfda公布的仿制药一致性评价参比制剂目录中，阿奇霉素片采用的参比制剂为克罗地亚pliva公司生产、美国teva持证的产品，该制剂中使用的原料为阿奇霉素一水合物。遍寻国内原料厂家，并未有阿奇霉素一水合物的上市，但由于结晶水的不同导致原料固有溶解速率的差异已在专利cn1671725中被详细描述，因此提高阿奇霉素二水合物制剂的溶出至与参比制剂一致，成为阿奇霉素片一致性评价工作的难点。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种阿奇霉素固体制剂及其制备方法，以解决现有阿奇霉素速释片剂技术中阿奇霉素二水物固有溶解速率低，导致制剂溶出度与参比制剂不一致的问题。

本发明的固体制剂含有占该制剂片芯重量38.5～82.0％的阿奇霉素二水合物，优选的，阿奇霉素二水合物占该制剂片芯重量45％～65％。

该固体制剂含有为达到本发明目的所必需的润湿剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。

本发明的固体制剂中的润湿剂为无水乙醇，用量占制剂片芯重量的30％～50％，优选35％～42％。

本发明的固体制剂中的第一稀释剂可以是淀粉和预胶化淀粉中一种或两种的混合物，优选淀粉。用量占制剂片芯重量的5％～20％，优选8％～15％。

本发明的固体制剂中的第二稀释剂可以是磷酸氢钙和碳酸钙中一种或两种的混合物，优选磷酸氢钙。用量占制剂片芯重量的10％～30％，优选15％～25％。

本发明的固体制剂中的粘合剂可以是羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠中一种或几种的混合物，优选羟丙甲纤维素。用量占制剂片芯重量的1％～5％，优选2％～4％。

本发明的固体制剂中的崩解剂可以是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中一种或几种的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠。用量占制剂片芯重量的1％～5％，优选2％～4％。

本发明的固体制剂中的表面活性剂可以是十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠，优选十二烷基硫酸钠。用量占制剂片芯重量的0.1％～2％，优选0.5％～1％。

本发明的固体制剂中的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇类中一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁。用量占制剂片芯重量的0.5％～3.0％，优选0.5％～1.0％。

本发明的固体制剂为包衣片，所使用的包衣材料为胃溶性薄膜包衣材料，例如以聚乙烯醇为包衣成膜材料的欧巴代85f18422或以羟丙甲纤维素为包衣成膜材料的欧巴代y-1-7000。

此外，本发明还提供了一种阿奇霉素固体制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将阿奇霉素和第一稀释剂用无水乙醇制粒，得过度湿润的混合物一；

(2)向混合物一中加入第二稀释剂、崩解剂、粘合剂和表面活性剂，继续制粒，得混合物二；

(3)将混合物二干燥，加入润滑剂，总混，压片，包衣。

本发明采用阿奇霉素二水合物和第一稀释剂与一定量无水乙醇预先制粒的方法，使原料中部分结晶水游离，与第一稀释剂结合形成过度湿润的混合物，再加入第二稀释剂、崩解剂、粘合剂和表面活性剂制粒，水分子和乙醇分子在阿奇霉素和辅料之间重新分配。由于第一稀释剂的强吸水性，部分游离水在干燥过程中不能与阿奇霉素重新结合，从而在制剂中形成阿奇霉素的非二水合物。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：1.提高了阿奇霉素二水合物速释片的溶解速率，改善溶出度，使制得的片剂溶出曲线与参比制剂一致。2.不使用阿奇霉素一水合物，避免了在工业化生产过程中难以控制的问题。

附图说明

图1不同制粒方式溶出曲线对比图(原研制剂、实施例3与比较例1～2)。

图2不同润湿剂种类溶出曲线对比图(实施例3与比较例3)。

表1本发明实施例1～8与比较例1～8溶出曲线对比结果。

具体实施方式

为方便与实施例对比，特列举以下比较例，进行对比研究。

实施例1

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

实施例2

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

实施例3

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

实施例4

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

实施例5

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

实施例6

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和预胶化淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入碳酸钙、羟丙纤维素、交联聚维酮、十八烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸，总混，压片，包衣。

实施例7

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和预胶化淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂富马酸钠，总混，压片，包衣。

实施例8

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入碳酸钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十六烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入山嵛酸甘油酯，总混，压片，包衣。

为方便与实施例对比，特列举以下比较例，进行对比研究。

比较例1

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物、淀粉、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)将混合物一干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

比较例2

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物置湿法混合机中，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入淀粉、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

比较例3

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入50％乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

比较例4

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

比较例5

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣。

比较例6

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和预胶化淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入碳酸钙、聚乙二醇、羟甲基淀粉钠、十八烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂酸，总混，压片，包衣。

比较例7

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和预胶化淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入硬脂富马酸钠，总混，压片，包衣。

比较例8

1)处方(1000片量)：

2)制备过程：

(1)将处方量阿奇霉素二水合物和淀粉置湿法混合机中混合均匀，加入无水乙醇制粒，得混合物一。

(2)向混合物一中加入碳酸钙、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、十六烷基硫酸钠制粒，得混合物二。

(3)将混合物二干燥，加入山嵛酸甘油酯，总混，压片，包衣。

溶出曲线测定方法：

分别称取实施例1～8及比较例1～8所得的片剂进行溶出曲线测试。介质体积：900ml，溶出介质：0.3％十二烷基硫酸钠的水溶液(取3g十二烷基硫酸钠加纯化水至1000ml混匀)。浆法，转速：75转/分钟，测试溶液温度：37±0.5℃，检测波长：210nm。分别于10分钟、15分钟、30分钟和60分钟取样10毫升测试，同时补加同温度等体积的溶出介质。

试验结果：

由图1可知，实施例3(原料+淀粉预制粒)的溶出数据与原研基本一致，而比较例1(原料+辅料制粒)和比较例2(原料单独制粒)的溶出数据与原研制剂差距较大。

由图2可知，实施例3(无水乙醇制粒)各时间点的溶出度要明显高于比较例3(50％乙醇制粒)。

由表1可知，采用本发明实施例3制备的样品溶出曲线相似因子最高，实施例1、实施例2和实施例4溶出曲线相似因子稍低，其余实施例样品溶出曲线相似因子也大于50，与原研制剂溶出行为相似。

表1本发明实施例与比较例溶出数据对比结果