本发明涉及一种药用透皮材料的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
透皮给药系统是经皮肤敷贴方式给药，使药物以一定的速度通过皮肤各层，由毛细血管吸收进入体循环产生全身或局部治疗作用的制剂。透皮给药系统自20世纪80年代出现后，以其独特的优势迅速成为近年来医药工作者的研究热点。
透皮给药技术，已经逐渐吸引了众多医药工作者的注意，并且已经逐步成为了医药领域的研究热点。其作为口服给药和注射给药的替代方式为医学用药做出了重大的贡献，引起了医药市场的极大兴趣。透皮制剂较其他传统的药物剂型，可以减弱对胃肠道给药的副作用，延长药物有效的作用时间，较少用药次数而且可以根据给药面积调节给药剂量。目前，透皮制剂只要分为中药透皮制剂和西药透皮制剂。中药制剂中有很多经皮给药药物剂型，例如膏剂、巴布剂、霜剂等。但是中药本身的成分复杂、中药透皮制剂的药物吸收较差等缺陷一直限制着中药透皮贴剂的发展。药用辅料的迅速发展，新材料，新技术的不断出现，带动了传统中医药的透皮吸收给药的临床和基础研究。但是与现代透皮给药系统还有一定的差距。目前已经上市或已经进入临床研究的经皮给药贴剂中，主要是心血管疾病药、中枢神经因此加强中药透皮贴剂与皮肤耐受性的相关研究，同时目前透皮材料药物的透皮量低，药物吸收率低。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题：针对目前透皮材料药物的透皮量低，药物吸收率低的问题，本发明提供了一种药用透皮材料的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种药用透皮材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）按重量份数计，取100~120份水、40~45份大豆、10~13份添加颗粒、8~12份营养物、4~6份菌粉混合均匀，放入发酵罐中进行发酵，出料，过滤，收集发酵液和发酵物，发酵液备用；
（2）将发酵物、水及添加剂按质量比7~9:17:1进行碾磨，收集碾磨物，并对碾磨物进行蒸煮，冷却至40~60℃，使用纱布进行过滤，收集滤液，备用；
（3）将功能泥与柠檬酸溶液按质量比1:7~9进行混合，放入反应釜中，再加入功能泥质量6~8％的甲基丙烯酸甲酯、功能泥质量3~9％的甲基丙烯酸甲酯，升温至70~80℃，搅拌，再加入甲基丙烯酸甲酯质量1~3％的混合添加剂，升温，搅拌，冷却，出料，使用乙醇洗涤，过滤，收集滤渣；
（4）按重量份数计计，取30~35份水、25~32份步骤（1）备用的发酵液、22~29份步骤（2）备用的滤液、14~19份滤渣、3~5份月桂酰羟乙基磺酸钠，搅拌混合，杀菌消毒，即得药用透皮材料。
所述步骤（1）中添加颗粒为将山楂、益母草按质量比1~3:5搅拌粉碎，即得。
所述步骤（1）中菌粉为纳豆菌粉、酵母菌粉按质量比9~13:1混合而成。
所述步骤（1）中营养物为将蔗糖、碳酸氢钠按质量比7:2~4混合而成。
所述步骤（2）中添加剂为将氯化钠、氯化镁、氯化钙中的任意一种。
所述步骤（3）中功能泥的制备方法为：
A.将混合泥、混合溶剂按质量比1:4～7进行混合，静置，过滤，收集滤渣，按重量份数计，取70～80份滤渣、42～45份水、8～13份蛋白胨、4～9份酵母浸膏，搅拌均匀，收集搅拌混合物；
B.将搅拌混合物与菌粉A按质量比13～16:1进行混合，发酵，收集发酵混合物，干燥，收集干燥物，灭菌，即得功能泥。
所述步骤A中混合泥为将海泥、火山泥按质量比4～5:3～7混合而成。
所述步骤A中混合溶剂为乙醇溶液、聚乙二醇溶液按体积比7:1～3混合而成。
所述步骤B中菌粉A为发酵冬虫夏草菌粉。
所述步骤（3）中混合物为过硫酸钠、乙二醇二丙烯酸酯按质量比1:1~2混合而成。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明以大豆、添加颗粒作为发酵原料，利用混合菌粉作为菌源进行发酵，从而形成富含大豆酵素的发酵液，利用发酵液提供丰富的酶，软化角质层，同时对蛋白质进行凝固，形成类似凝胶状，同时利用大豆酵素中的酶对发酵物蒸煮后产生的蛋白质进行分解，产生氨基酸等物质，促进皮肤对营养物质的吸收，并且通过发酵液中的有机质可以有效的对皮肤进行渗透，增加药物透皮效果，同时在发酵过程中加入了山楂、益母草作为添加颗粒，通过添加颗粒有效的促进局部血液的循环，进而提高对药物的吸收，同时利用功能泥可以有效的在皮肤表面形成膜，通过形成的泥膜对皮肤表面的除垢，以及对内部深层油脂的吸收，进一步提高了透皮材料透皮量，进而解决了目前透皮材料药物的透皮量低，药物吸收率低的问题；
（2）本发明通过以海泥、火山泥作为混合泥，通过利用菌种的发酵对其进行活化，增加活性，提高在表面的成膜性能，同时利用菌种的作用，可以有效促进皮肤对药物的吸收。
具体实施方式
添加颗粒为将山楂、益母草按质量比1~3:5搅拌粉碎，即得。
菌粉为纳豆菌粉、酵母菌粉按质量比9~13:1混合而成。
营养物为将蔗糖、碳酸氢钠按质量比7:2~4混合而成。
添加剂为将氯化钠、氯化镁、氯化钙中的任意一种。
混合泥为将海泥、火山泥按质量比4～5:3～7混合而成。
混合溶剂为乙醇溶液、聚乙二醇溶液按体积比7:1～3混合而成。
菌粉A为发酵冬虫夏草菌粉。
功能泥的制备方法为：
A.将混合泥、混合溶剂按质量比1:4～7进行混合，静置2h，过滤，收集滤渣，按重量份数计，取70～80份滤渣、42～45份水、8～13份蛋白胨、4～9份酵母浸膏，搅拌均匀，收集搅拌混合物；
B.将搅拌混合物与菌粉A按质量比13～16:1进行混合，密封发酵1～3天，收集发酵混合物，在55℃干燥1h，收集干燥物，灭菌，即得功能泥。
混合物为过硫酸钠、乙二醇二丙烯酸酯按质量比1:1~2混合而成。
一种药用透皮材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）按重量份数计，取100~120份水、40~45份大豆、10~13份添加颗粒、8~12份营养物、4~6份菌粉混合均匀，放入发酵罐中在20~30℃，发酵1~3天，出料，过滤，收集发酵液和发酵物，发酵液备用；
（2）将发酵物、水及添加剂按质量比7~9:17:1以600r/min进行碾磨50min，收集碾磨物，并对碾磨物进行蒸煮3h，冷却至40~60℃，使用纱布进行过滤，收集滤液，备用；
（3）将功能泥与柠檬酸溶液按质量比1:7~9进行混合，放入反应釜中，再加入功能泥质量6~8％的甲基丙烯酸甲酯、功能泥质量3~9％的甲基丙烯酸甲酯，升温至70~80℃，搅拌3h，再加入甲基丙烯酸甲酯质量1~3％的混合添加剂，升温至100℃，搅拌4~6h，冷却至室温，出料，使用乙醇洗涤，过滤，收集滤渣；
（4）按重量份数计计，取30~35份水、25~32份步骤（1）备用的发酵液、22~29份步骤（2）备用的滤液、14~19份滤渣、3~5份月桂酰羟乙基磺酸钠，搅拌混合，杀菌消毒，即得药用透皮材料。
实施例1
添加颗粒为将山楂、益母草按质量比3:5搅拌粉碎，即得。
菌粉为纳豆菌粉、酵母菌粉按质量比13:1混合而成。
营养物为将蔗糖、碳酸氢钠按质量比7:4混合而成。
添加剂为将氯化钙。
混合泥为将海泥、火山泥按质量比4:3混合而成。
混合溶剂为乙醇溶液、聚乙二醇溶液按体积比7:1混合而成。
菌粉A为发酵冬虫夏草菌粉。
功能泥的制备方法为：
A.将混合泥、混合溶剂按质量比1:4进行混合，静置2h，过滤，收集滤渣，按重量份数计，取70份滤渣、42份水、8份蛋白胨、4份酵母浸膏，搅拌均匀，收集搅拌混合物；
B.将搅拌混合物与菌粉A按质量比13:1进行混合，密封发酵1天，收集发酵混合物，在55℃干燥1h，收集干燥物，灭菌，即得功能泥。
混合物为过硫酸钠、乙二醇二丙烯酸酯按质量比1:2混合而成。
一种药用透皮材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）按重量份数计，取120份水、45份大豆、13份添加颗粒、12份营养物、6份菌粉混合均匀，放入发酵罐中在30℃，发酵3天，出料，过滤，收集发酵液和发酵物，发酵液备用；
（2）将发酵物、水及添加剂按质量比9:17:1以600r/min进行碾磨50min，收集碾磨物，并对碾磨物进行蒸煮3h，冷却至60℃，使用纱布进行过滤，收集滤液，备用；
（3）将功能泥与柠檬酸溶液按质量比1:9进行混合，放入反应釜中，再加入功能泥质量8％的甲基丙烯酸甲酯、功能泥质量9％的甲基丙烯酸甲酯，升温至80℃，搅拌3h，再加入甲基丙烯酸甲酯质量3％的混合添加剂，升温至100℃，搅拌6h，冷却至室温，出料，使用乙醇洗涤，过滤，收集滤渣；
（4）按重量份数计计，取35份水、32份步骤（1）备用的发酵液、29份步骤（2）备用的滤液、19份滤渣、5份月桂酰羟乙基磺酸钠，搅拌混合，杀菌消毒，即得药用透皮材料。
实施例2
添加颗粒为将山楂、益母草按质量比2:5搅拌粉碎，即得。
菌粉为纳豆菌粉、酵母菌粉按质量比11:1混合而成。
营养物为将蔗糖、碳酸氢钠按质量比7:3混合而成。
添加剂为将氯化钙。
混合泥为将海泥、火山泥按质量比4.5:5混合而成。
混合溶剂为乙醇溶液、聚乙二醇溶液按体积比7:2混合而成。
菌粉A为发酵冬虫夏草菌粉。
功能泥的制备方法为：
A.将混合泥、混合溶剂按质量比1:5进行混合，静置2h，过滤，收集滤渣，按重量份数计，取75份滤渣、44份水、10份蛋白胨、6份酵母浸膏，搅拌均匀，收集搅拌混合物；
B.将搅拌混合物与菌粉A按质量比15:1进行混合，密封发酵2天，收集发酵混合物，在55℃干燥1h，收集干燥物，灭菌，即得功能泥。
混合物为过硫酸钠、乙二醇二丙烯酸酯按质量比1:1.5混合而成。
一种药用透皮材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）按重量份数计，取110份水、43份大豆、12份添加颗粒、10份营养物、4~6份菌粉混合均匀，放入发酵罐中在25℃，发酵2天，出料，过滤，收集发酵液和发酵物，发酵液备用；
（2）将发酵物、水及添加剂按质量比8:17:1以600r/min进行碾磨50min，收集碾磨物，并对碾磨物进行蒸煮3h，冷却至50℃，使用纱布进行过滤，收集滤液，备用；
（3）将功能泥与柠檬酸溶液按质量比1:8进行混合，放入反应釜中，再加入功能泥质量7％的甲基丙烯酸甲酯、功能泥质量6％的甲基丙烯酸甲酯，升温至75℃，搅拌3h，再加入甲基丙烯酸甲酯质量2％的混合添加剂，升温至100℃，搅拌5h，冷却至室温，出料，使用乙醇洗涤，过滤，收集滤渣；
（4）按重量份数计计，取32份水、30份步骤（1）备用的发酵液、26份步骤（2）备用的滤液、16份滤渣、4份月桂酰羟乙基磺酸钠，搅拌混合，杀菌消毒，即得药用透皮材料。
实施例3
添加颗粒为将山楂、益母草按质量比1:5搅拌粉碎，即得。
菌粉为纳豆菌粉、酵母菌粉按质量比9:1混合而成。
营养物为将蔗糖、碳酸氢钠按质量比7:2混合而成。
添加剂为将氯化钠。
混合泥为将海泥、火山泥按质量比5:7混合而成。
混合溶剂为乙醇溶液、聚乙二醇溶液按体积比7:3混合而成。
菌粉A为发酵冬虫夏草菌粉。
功能泥的制备方法为：
A.将混合泥、混合溶剂按质量比1:7进行混合，静置2h，过滤，收集滤渣，按重量份数计，取80份滤渣、45份水、13份蛋白胨、9份酵母浸膏，搅拌均匀，收集搅拌混合物；
B.将搅拌混合物与菌粉A按质量比16:1进行混合，密封发酵3天，收集发酵混合物，在55℃干燥1h，收集干燥物，灭菌，即得功能泥。
混合物为过硫酸钠、乙二醇二丙烯酸酯按质量比1:1混合而成。
一种药用透皮材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）按重量份数计，取100份水、40份大豆、10份添加颗粒、8份营养物、4份菌粉混合均匀，放入发酵罐中在20℃，发酵1天，出料，过滤，收集发酵液和发酵物，发酵液备用；
（2）将发酵物、水及添加剂按质量比7:17:1以600r/min进行碾磨50min，收集碾磨物，并对碾磨物进行蒸煮3h，冷却至40℃，使用纱布进行过滤，收集滤液，备用；
（3）将功能泥与柠檬酸溶液按质量比1:7进行混合，放入反应釜中，再加入功能泥质量6％的甲基丙烯酸甲酯、功能泥质量3％的甲基丙烯酸甲酯，升温至70℃，搅拌3h，再加入甲基丙烯酸甲酯质量1％的混合添加剂，升温至100℃，搅拌4h，冷却至室温，出料，使用乙醇洗涤，过滤，收集滤渣；
（4）按重量份数计计，取30份水、25份步骤（1）备用的发酵液、22份步骤（2）备用的滤液、14份滤渣、3份月桂酰羟乙基磺酸钠，搅拌混合，杀菌消毒，即得药用透皮材料。
对比例1
与实施例2基本相同，唯独不同的是缺少步骤（3）中的功能泥。
对比例2
市售的药用透皮材料。
对实施例和对比例的药用透皮材料进行检测，首先通过小鼠实现检测得实施例与对比例的药用透皮材料均安全。
试验药品的体外透皮实验
将体重约为200±20g的SD大鼠按体重麻醉（2.5-3mL/kg的3％戊巴比妥钠），剪毛后用市售的绿茶脱毛膏进行脱毛，用温水冲净后剥皮修皮，漂洗后备用。
将一称量瓶（d＝50mm）盛满含0.5U/mL肝素（抗凝血，利于保持皮肤活性）和0.01％庆大霉素（防腐）的生理盐水，然后将皮蒙在瓶口，用皮筋扎好，保证无气泡。将0.2g的药均匀涂在皮肤上，所用药物为利多卡因霜剂和对照药品，然后再蒙上一层保鲜膜（防止水分散失），用皮筋扎好，将其置于37℃恒温水浴中恒速搅拌，然后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h取样， 每次取样后更换新鲜溶液。所取样品液以10000r·min-1离心5min，用针头过滤器（0.45μm）取上清液0.5mL，用HPLC法测定其中利多卡因浓度。取样时间点的累积透皮量和累积透皮率计算公式如下：Q＝Cn×V+∑Ci×Vi，A＝Q/W×100％，式中Q为累积透皮量，V为接收池内接收液的体积，Ci为第i次至上次取样时接收液中药物浓度，Cn为该次取样收液中药物浓度，Vi为每次取样体积，A为累积透皮率，W为0.2g试验药品中利多卡因的质量，检测结果如下表：
综上可得，本发明具有较好的透皮效果。