一种导管的制备方法与流程

本发明涉及医用导管领域，特别涉及一种具有亲水涂层的导管的制备方法。

背景技术：

医用导管常用的材料有pvc、聚氨酯、硅橡胶、乳胶等。临床使用过程中发现导管的表面润滑性非常重要。表面润滑性高可减少导管在使用过程中对各组织及器官的损伤、减轻病人的痛苦，减少病毒感染，减少血纤维蛋白、血小板及管壁的粘附。为满足临床应用的需求，需要对材料表面进行改性来提高其润滑性。对生物医用材料而言，材料表面亲/疏水性是影响材料表面润滑性和蛋白质吸附的首要因素。而临床研究表明亲水性材料比疏水性材料具有更好的润滑性和生物相容性。并且亲水表面对蛋白的粘附强度较低，利于蛋白原有自由构象的调整与维持。因此医用导管表面亲水改性的开发十分必要。

涂覆亲水润滑涂层是导管亲水改性的有效手段，如利用含有大量吡咯烷酮基团、氧化乙烯基团、羧基、酰胺基的聚合物成膜物作为涂层，改善导管的亲水性。但导管的润滑性能和涂层稳定性差，亲水涂层容易脱落。

多巴胺的氧化自聚产物呈现出的类似于海洋贻贝足腺分泌物贻贝足丝粘附蛋白(mfp-5)仿生技术的出现，对固体材料表面的超强粘附特性改性引起了广泛关注。多巴胺在弱碱性水溶液中会发生自聚反应，生成粘附到几乎任何材料表面的聚多巴胺(pda)层。聚多巴胺形成的薄膜表面含有大量的活性官能团，能够发生一系列的反应，基于pda的潜在二次反应为进一步实现表面的超亲水成为现实。

技术实现要素：

本申请提供一种导管的制备方法，该制备方法包括将导管的管头在多巴胺溶液中浸泡的步骤，其中多巴胺溶液为多巴胺的三羟甲基氨基甲烷(tris)缓冲液，多巴胺溶液的浓度为0.5mg/ml～5mg/ml，ph值为8～9。

进一步地，导管的管头在多巴胺溶液中的浸泡时间为15～25小时。少于15h，聚多巴胺层太薄，在导管表面没有形成致密的薄膜层；随着时间的延长，聚多巴胺层厚度逐渐增加；大于25小时后，聚多巴胺层的厚度趋于稳定，基本不变。

进一步地，还包括将经过多巴胺溶液浸泡的导管浸渍在亲水聚合物溶液中，这里的亲水聚合物不包括聚多巴胺。多巴胺在水溶液中发生自聚，在导管表面生成具有极强粘附能力的聚多巴胺层，聚多巴胺层能起到粘接导管和亲水涂层的作用。

进一步地，所述亲水聚合物选自于聚2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(polympc)，或2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(mpc)单体与甲基丙烯酸十八酯(sma)单体、甲基丙烯酸羟丙酯(hpma)单体、甲基丙烯酸(三甲氧)硅基丙酯(tsma)单体、甲基丙烯酸正丁酯(bma)单体、甲基丙烯酸烷基酯单体中的一种或多种发生聚合反应的产物。其中mpc与bma的聚合物为聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)(pmb)。

进一步地，导管浸渍在亲水聚合物溶液中的时间为15～30小时。低于15小时，导管表面还未形成致密的亲水聚合物层；大于30小时后，亲水聚合物层的厚度趋于稳定，基本不增加。

进一步地，亲水聚合物溶液的制备包括聚合反应、提纯以及配制的步骤。

进一步地，聚合反应的步骤包括使用引发剂引发所述单体，加入链转移剂，后在第一溶剂中通入惰性气体进行脱气处理，发生聚合反应，再加入沉淀剂进行沉淀，最后真空干燥得到亲水聚合物。

在制备亲水聚合物溶液的聚合反应步骤中，引发剂选自于偶氮二异丁腈(aibn)或过氧化苯酰胺(bpo)；链转移剂选自于三硫代碳酸酯或α-乙酸二硫代苯甲酯；第一溶剂选自于甲醇或乙醇；惰性气体为氮气或氩气；其中，所述引发剂与mpc的质量比为1:100～1:150、链转移剂与mpc的质量比为1:10～1:20，第一溶剂与mpc的质量比为2:1～5:1；聚合反应温度为40～60℃，时间为10～20小时；脱气处理的时间为10～30分钟；沉淀剂为丙酮或乙醚。其中，三硫代碳酸酯即2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸。

进一步地，提纯的步骤包括将前述步骤中经过真空干燥的亲水聚合物溶于第一溶剂中，通入氮气脱气处理15～40分钟，加入正丁胺，在50～60℃下反应30～50分钟，待反应完成后加入丙酮，再真空抽干后干燥提纯的亲水聚合物。

进一步地，配制的步骤包括将提纯的亲水聚合物和交联剂溶于第二溶剂中，交联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc·hcl)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)，其中edc·hcl与nhs的质量比为1.5:1～2:1，第二溶剂选自于双蒸水或三蒸水。

进一步地，将经过多巴胺溶液浸泡的导管浸渍在亲水聚合物溶液中15～30小时，然后使用双蒸水进行清洗，最后进行固化处理可得到本申请的导管。

本申请提供的经亲水涂层改性的导管的血液相容性有了很大的提高

附图说明

下面将结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为实施例1～3的导管在蒸馏水中浸泡不同时间的表面接触角变化。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。虽然本发明的描述将结合优选实施例一起介绍，但这并不代表此发明的特征仅限于该实施方式。恰恰相反，结合实施方式作发明介绍的目的是为了覆盖基于本发明的权利要求而有可能延伸出的其它选择或改造。为了提供对本发明的深度了解，以下描述中将包含许多具体的细节。本发明也可以不使用这些细节实施。此外，为了避免混乱或模糊本发明的重点，有些具体细节将在描述中被省略。

本申请导管的制备方法，主要可概括为下述步骤：

1)制备多巴胺溶液，调节溶液ph。

其中，多巴胺溶液为多巴胺的tris缓冲液，该步骤中所述的tris缓冲溶液的浓度为0.01mol/l～1mol/l，多巴胺的tris缓冲液的浓度为0.5mg/ml～5mg/ml，采用盐酸调节多巴胺溶液，多巴胺溶液的ph值为8～9。

2)将导管的管头浸泡在多巴胺溶液中15～25小时，清洗晾干。

3)亲水聚合物的制备。

使用偶氮二异丁腈或过氧化苯酰胺作为引发剂引发单体，所述单体选自于mpc、sma、hpma、tsma、bma、甲基丙烯酸烷基酯单体中的一种或多种，加入链转移剂三硫代碳酸酯或α-乙酸二硫代苯甲酯，后在溶剂甲醇或乙醇中通入惰性气体氮气或氩气脱气处理10～30分钟，在40～60℃的温度下反应10～20小时，再加入丙酮或乙醚作为沉淀剂进行沉淀，真空干燥得到亲水聚合物。其中，引发剂与mpc的质量比为1:100～1:150、链转移剂与mpc的质量比为1:10～1:20，第一溶剂与mpc的质量比为2:1～5:1。

4)亲水聚合物的提纯。

将经过真空干燥的亲水聚合物溶于第一溶剂中，通入氮气脱气处理15～40分钟，加入正丁胺，在50～60℃下反应30～50分钟，待反应完成后加入丙酮，再真空抽干后干燥提纯的亲水聚合物。

5)亲水聚合物溶液的配制。

将提纯的亲水聚合物和交联剂溶于双蒸水或三蒸水中，联剂为edc·hcl和nhs，其中edc·hcl与nhs的质量比为1.5:1～2:1。

6)将经过多巴胺溶液浸泡的导管浸渍在亲水聚合物溶液中15～30小时，然后使用双蒸水进行清洗，最后进行固化处理可得到本申请的导管。

性能测试项目及方法如下：

1、导管表面的接触角测试

通过接触角测量仪对导管样品表面进行水接触角测试。用静液滴法在样品表面滴一滴水，然后采用三点法测定角度，每组实验测量三次，然后取平均值，即为接触角的大小，根据接触角来分析材料表面的亲水性的好坏。角度越小，表示液体在固体表面润湿性越好。

2、导管表面持续水接触角测试

采用本申请制备方法制作的导管样品在37℃下蒸馏水中浸泡不同天数(1d，2d，3d，4d，5d，6d，7d，8d)，每24h更换一次浸泡液，观察样品表面接触角变化情况。

3、导管润滑性测试

将导管一半长度涂覆上述涂层，而另一半长度不涂涂层，导管一端垂直固定在拉伸机的下部夹具上，在导管表面夹持一个自制滑块，该滑块可旋拧在导管上并给予导管固定的压力，滑块内部夹层可承载一定体积的去离子水，可对导管实施连续地浸润，用拉伸机中连接有力学传感器的上部夹具夹持滑块，滑块从导管下部按照固定速度拉至导管上部，则传感器的受力变化体现了导管在两种表面受到的摩擦力，摩擦力数值的差异反映了导管的亲水润滑性。记录两部分表面中心位置所对应的摩擦力数值，则可得到亲水表面摩擦力减小的幅度，记为fp-r，fp-r值越大，说明润滑性越好。

4、导管表面的血浆血小板粘附测试

在25℃下将导管样品置于洁净滤纸上，用微量进样器滴加20微升新制富血小板血浆，与膜片接触并保持30min，然后用pbs(ph＝7.2)缓冲液小心清洗导管表面除去吸附不牢固的血小板，将导管浸入1％的戊二醛固定液中30min，然后用三蒸水清洗膜片表面数次，再依次用浓度(体积分数)为30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和100％的乙醇/水梯度溶液浸洗使表面的血小板脱水，并分别浸洗10～20min。在空气中自然干燥后，置于干燥器中保持待测。

本发明实施例的原料来源如下：

三羟甲基氨基甲烷：购自国药集团化学试剂有限公司；

多巴胺：购自sigma；

三硫代碳酸酯：2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸，购自阿拉丁；

aibn：偶氮二异丁腈，购自国药集团化学试剂有限公司；

正丁胺：购自阿拉丁；

edc·hcl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，购自阿拉丁；

nhs：n-羟基琥珀酰亚胺，购自阿拉丁；

bpo：过氧化苯酰胺，购自阿拉丁；

bma：甲基丙烯酸正丁酯，购自阿拉丁。

实施例1

1)制备多巴胺溶液，调节溶液ph：

称取0.3028g三羟甲基氨基甲烷(tris)溶于250ml去离子水，搅拌使其完全溶解，随后逐滴往tris溶液中加入稀盐酸调节其ph值至8.5，获得tris-hcl缓冲液。将1.25g的多巴胺加入到tris-hcl缓冲液中，制备浓度为5mg/ml的多巴胺溶液。

2)将导管管头浸泡在所制得的多巴胺溶液中，室温下静置18小时，之后用双蒸水清洗后晾干。

3)亲水聚合物的制备：

将0.59gmpc，42.8mg三硫代碳酸酯，4.8mgaibn溶于2.2ml的甲醇，溶液通氮气进行脱气处理20分钟，并于60℃反应18小时。加入丙酮沉淀后，将沉淀产物于真空条件下干燥。

4)亲水聚合物的提纯：

上一步骤干燥后的polympc溶于甲醇中，通氮气进行脱气处理20分钟，加入正丁胺反应30分钟，使反应液由黄色变为接近无色，反应完成后再次加入丙酮中沉淀，倒掉上清液，然后放入真空抽干，得到干燥的提纯polympc产物。

5)亲水聚合物溶液的配制：

取0.3g提纯的polympc，34mgedc·hcl，21mgnhs溶于10ml双蒸水。

6)将经多巴胺处理的管头浸泡在此溶液中24小时。用双蒸水洗涤经过上述处理的管头后晾干。

实施例2

1)制备多巴胺溶液，调节溶液ph：

称取0.6056g三羟甲基氨基甲烷(tris)溶于250ml去离子水，搅拌使其完全溶解，随后逐滴往tris溶液中加入稀盐酸调节其ph值至8.5，获得tris-hcl缓冲液。将0.75g的多巴胺加入到tris-hcl缓冲液中，制备浓度为2.5mg/ml的多巴胺溶液。

2)将导管管头浸泡在所制得的多巴胺溶液中，室温下静置20小时。之后用三蒸水清洗后晾干。

3)亲水聚合物的制备：

将0.59gmpc，29.5mg三硫代碳酸酯，3.93mgbpo溶于2.95ml的乙醇，溶液通氮气进行脱气处理40分钟，并于50℃反应18小时。加入丙酮沉淀后，将沉淀产物于真空条件下干燥。

4)亲水聚合物的提纯：

上一步骤干燥后的polympc溶于乙醇中，通氮气进行脱气处理30分钟，加入正丁胺反应45分钟，使反应液由黄色变为接近无色，反应完成后再次加入丙酮中沉淀，倒掉上清液，然后放入真空抽干，得到干燥的提纯polympc产物。

5)亲水聚合物溶液的配制：

取0.3g上述制备的polympc，42mgedc·hcl，21mgnhs溶于10ml三蒸水。

6)将经多巴胺处理的管头浸泡在此溶液中28小时。用双蒸水洗涤经过上述处理的管头后晾干。

实施例3

1)制备多巴胺溶液，调节溶液ph：

称取0.3028g三羟甲基氨基甲烷(tris)溶于250ml去离子水，搅拌使其完全溶解，随后逐滴往tris溶液中加入稀盐酸调节其ph值至8.5，获得tris-hcl缓冲液。将1.25g的多巴胺加入到tris-hcl缓冲液中，制备浓度为5mg/ml的多巴胺溶液。

2)将导管管头浸泡在所制得的多巴胺溶液中，室温下静置18小时。之后用双蒸水清洗后晾干。

3)亲水聚合物的制备：

将0.59gmpc，0.28gbma，42.8mg三硫代碳酸酯，4.8mgaibn溶于2.2ml的甲醇，溶液通氮气进行脱气处理20分钟，并于60℃反应18小时。加入丙酮沉淀后，将沉淀产物于真空条件下干燥。

4)亲水聚合物的提纯：

上一步骤干燥后的pmb溶于甲醇中，通氮气进行脱气处理20分钟，加入正丁胺反应30分钟，使反应液由黄色变为接近无色，反应完成后再次加入丙酮中沉淀，倒掉上清液，然后放入真空抽干，得到干燥的提纯pmb产物。

5)亲水聚合物溶液的配制：

取0.3g上述提纯的pmb，42mgedc·hcl，21mgnhs溶于10ml双蒸水。

6)将经多巴胺处理的管头浸泡在此溶液中28小时。用双蒸水洗涤经过上述处理的管头后晾干。

根据上述实施例制备的导管，性能测试结果如表1和图1所示：

表1性能测试结果

1、接触角测试

本试验的结果表明，未涂覆亲水涂层的导管，其水接触角为97.6°±2°，而涂覆亲水涂层的水接触角为23.1°±2°～33.1°±3°。相比未涂覆本发明涂层的导管，涂覆本发明亲水涂层的导管表面的水接触角有显著降低，说明本发明涂层具有亲水润滑的效果。

2、持续水接触角测试

测试结果如图1所示，图1表明采用本申请制备方法制作的导管样品在37℃下蒸馏水中浸泡不同时间，表面接触角变化不大，且始终小于未涂覆涂层的导管。

3、导管润滑性测试

测试结果表明，采用本申请的方法制备的导管表面的摩擦力减小幅度增加显著，说明润滑性较好。

4、导管表面血小板粘附测试

测试结果表明，与本发明的涂覆亲水涂层的导管表面相比，未涂覆亲水涂层的导管表面所粘附的血小板数量较多，数量为135000个/mm²，采用本申请的方法制备的导管表面粘附血小板数量明显下降，说明经亲水涂层改性的导管血液相容性有了很大的提高。

综上所述，本发明提供的上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。