一种替米沙坦制剂中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替米沙坦制剂的制备方法。


背景技术：

2.替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素ii受体(ati型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。其制剂替米沙坦片用于成年人原发性高血压的治疗，降低心血管风险，适用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转环酶(ace)抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。
3.国内替米沙坦制剂生产厂家较多，大部分为普通片和胶囊。由于替米沙坦难溶于水，做成制剂后，容易出现溶出度低、疗效差等问题。国内企业目前主要通过将替米沙坦与碱性物质反应成盐，从而可使难溶解的替米沙坦变成了易溶解的替米沙坦钾盐或钠盐来解决替米沙坦片的溶出问题。
4.但是，由于替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水、吸湿性强等特点，大部分厂家在片剂生产时采用粉末直接压片法，这对辅料提出了比较高的要求，研究过程中需要精心筛选主要填充剂、助流剂和润滑剂；还有一些厂家采用原辅料混合进行湿法制粒的工艺，但替米沙坦成盐后遇到粘合剂溶液后会出现发粘现象，造成制粒不均匀且粘结筛网难过筛的问题，最终也会导致含量均匀性问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的替米沙坦制剂的制备方法，解决现有技术中替米沙坦成盐后湿法制粒过程中物料粘结的问题。
6.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
7.一种替米沙坦制剂中间体的制备方法：将3
‑
4质量份的氢氧化钠、40质量份的替米沙坦溶解于40
‑
60质量份的溶剂中，搅拌或静置析晶得到替米沙坦钠固液混合物；将120
‑
180质量份的稀释剂、5
‑
15质量份的葡甲胺、0
‑
10质量份的粘合剂、0
‑
15质量份的崩解剂等辅料后加入替米沙坦钠固液混合物湿法制粒；干燥整粒后外加0
‑
5质量份的润滑剂总混。
8.如果替米沙坦制剂中间体的制备方法中未添加粘合剂、崩解剂、润滑剂，其制备方法为将3
‑
4质量份的氢氧化钠、40质量份的替米沙坦溶解于40
‑
60质量份的溶剂中，搅拌或静置析晶得到替米沙坦钠固液混合物；将120
‑
180质量份的稀释剂、5
‑
15质量份的葡甲胺混合后加入替米沙坦钠固液混合物湿法制粒；干燥整粒后混合得替米沙坦制剂中间体；所述的溶剂为乙醇溶液。
9.总混颗粒压片或填充胶囊。
10.所述的溶剂为乙醇溶液，优选95％乙醇。
11.所述的溶剂用量为替米沙坦量的1～1.5倍，优选1.2倍。
12.所述的步骤中，氢氧化钠、替米沙坦溶解于适量溶剂后需要有析晶过程。
13.所述的的制备方法，各组分的添加量为：
[0014][0015]
所述的稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种。
[0016]
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
[0017]
各组分的添加量优选如下：
[0018][0019][0020]
所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种。
[0021]
所述的具体制备步骤为：
[0022]
(1)将氢氧化钠溶于乙醇中，加入原料药溶解，搅拌或静置0.5h以上，得替米沙坦钠固液混合物；
[0023]
(2)湿法制粒：稀释剂、崩解剂、葡甲胺、粘合剂等按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过40
‑
60目筛得干颗粒；
[0024]
(3)总混：辅料干颗粒中加入润滑剂混合均匀；
[0025]
(4)总混颗粒压片或填充胶囊。
[0026]
有益效果
[0027]
本发明替米沙坦制剂的制备方法简单，通过溶液反应形成替米沙坦钠即能达到改善药物溶出的目的，可以省去现有技术将替米沙坦钠的溶液喷雾干燥或减压干燥得到固体替米沙坦钠的步骤；本发明采用特定量的溶剂如乙醇先溶解氢氧化钠和替米沙坦再析晶得到替米沙坦钠的固液混合物，再进行湿法制粒能解决现有技术中替米沙坦成盐后湿法制粒过程中物料粘结的问题。
附图说明
[0028]
图1为对比实施例1的制粒图片
[0029]
图2为实施例1的制粒图片
具体实施方式
[0030]
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
[0031]
实施例1：
[0032]
制备替米沙坦胶囊，按下列配方称量各组分物质：
[0033][0034][0035]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，静置0.5h析晶，得替米沙坦钠固液混合物；微晶纤维素、乳糖、葡甲胺、聚维酮按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过60目筛得干颗粒；填充胶囊。
[0036]
实施例2：
[0037]
制备替米沙坦胶囊，按下列配方称量各组分物质：
[0038][0039]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，静置3h析晶，得替米沙坦钠固液混合物；淀粉、乳糖、葡甲胺、交联羧甲基纤维素钠按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过40目筛得干颗粒；加入滑石粉总混；填充胶囊。
[0040]
实施例3：
[0041]
制备替米沙坦胶囊，按下列配方称量各组分物质：
[0042][0043][0044]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，搅拌2h析晶，得替米沙坦钠固液混合物；淀粉、乳糖、葡甲胺、交联聚维酮按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过60目筛得干颗粒；填充胶囊。
[0045]
实施例4：
[0046]
制备替米沙坦片，按下列配方称量各组分物质：
[0047][0048]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，静置3h析晶，得替米沙坦钠固液混合物；微晶纤维素、乳糖、葡甲胺、交联羧甲基纤维素钠按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过60目筛得干颗粒；加入硬脂酸镁总混；压片。
[0049]
实施例5：
[0050]
制备替米沙坦胶囊，按下列配方称量各组分物质：
[0051][0052][0053]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，静置1h析晶，得替米沙坦钠固液混合物；微晶纤维素、乳糖、葡甲胺按处方量称取，混合均匀，将替米沙坦钠固液混合物加入到混合辅料中制成软材，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过60目筛得干颗粒；填充胶囊。
[0054]
对比实施例1：
[0055]
制备替米沙坦胶囊，按下列配方称量各组分物质：
[0056][0057]
制备方法：将氢氧化钠溶于乙醇中，加入替米沙坦溶解，减压干燥后粉碎得替米沙坦钠；将替米沙坦钠、微晶纤维素、乳糖、葡甲胺按处方量称取，混合均匀，用聚维酮溶液制粒，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过40目筛得干颗粒；填充胶囊。
[0058]
对比实施例2：
[0059]
制备替米沙坦片，按下列配方称量各组分物质：
[0060][0061]
制备方法：将氢氧化钠溶于纯化水中，加入替米沙坦溶解，喷雾干燥得替米沙坦钠；将替米沙坦钠、微晶纤维素、乳糖、葡甲胺、交联羧甲基纤维素钠按处方量称取，混合均匀，用聚维酮溶液制粒，过40目筛得湿颗粒；60℃鼓风干燥至水分＜3.0％，过40目筛得干颗粒；加入硬脂酸镁总混；压片。(制粒后物料粘结，过筛困难，收率较低)
[0062]
实施例6
[0063]
溶出曲线研究方法：
[0064]
取样品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以ph7.5磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别经5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时，分别取溶液约10ml滤过，同时补加相同体积的介质，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量。
[0065]
实施例测定结果：
[0066][0067]
从上表可知，本发明实施例1制备的替米沙坦制剂与对比实施例1相比，药物溶出的效果相当，但实施例1的操作处理简单，可减少干燥、粉碎两步工序。
[0068][0069]
从上表可知，通过本发明实施例1至实施例5工艺制备，收率可达95％以上，对比实施例1因为有干燥、粉碎两步工序造成的损失，收率略低，对比实施例2由于物料粘结过筛导致损失较大，收率较低。