专利名称：：一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法
技术领域：
：本发明属制药
技术领域：
，特备涉及一种由化学原料药氯沙坦钾(LosartanPotassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与药学上可接受的辅料制备而成的氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂。
背景技术：
：高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们生活水平的提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药，不能使血压降至正常，需要用两种或两种以上的降压药才能够使血压正常。所以，为便于临床合理用药，提高病人的顺应性，进一步开拓药物的临床应用，提高药物的治疗效果，改善药物的耐受性，把两种常用的降压药放在一起，制成复合制剂。本发明氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂就是由氯沙坦钾与氢氯噻嗪组成的复方降压制剂。氯沙坦钾是由默克公司开发上市的第一代口服非肽类血管紧张素II受体抑制剂，1994年首先在瑞典上市，于1998年在我国正式上市，现已在全球75个国家作为临床治疗药物广泛应用。化学名称为2-丁基-4-氯-[[2'-(lH-四唑-5-基)[l，l'-联苯基]-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-甲醇单甲盐。为血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收縮，醛固酮释放等作用)。可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。临床上用于治疗原发性高血压，是抗高血压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制。氢氯噻嗪，别名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞、双氢氯消疾、双氢氯散疾，化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-l，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-l，l-二氧化物，为中效利尿药。氢氯噻嗪主要抑制髓袢升支皮质部对Na+和Cl—的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。还有降压作用，并能增强其它降压药的降压作用，临床上作为基础降压药与其它降压药配伍应用，已成为肯定能加强其它降压药无疗效的联合用药基础。氯沙坦钾和氢氯噻嗪合用时抗高血压作用相加，与单独使用其中任一成分相比，合用降低血压的幅度更大。这是因为这两种成份具有协同作用。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾，增加血管紧张素水平。服用氯沙坦钾可阻断所有与血管紧张素有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。氯沙坦钾有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度身高，联合使用氯沙坦钾和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。抗高血压可持续24小时，在为期至少一年的临床研究中，.连续服用本品其抗高血压作用保持不变，尽管本品能明显降低血压，它对心率却无临床意义的影响。临床上用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。目前临床上应用的氯沙坦钾氢氯噻嗪口服制剂主要为片剂。由于这些常规制剂制备工艺技术及剂型所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。WO2004/075892公开了将氯沙坦钾和氢氯噻嗪联合应用治疗高血压的方法。CN1987766A公开了一种用于治疗高血压的药物氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。氯沙坦钾氢氯噻嗪滴丸由化学原料药氯沙坦钾(LosartanPotassium)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"[参见杨训等的"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"，医药导报，2007(12)，12:1491-1493]通过对处方的筛选和影响因素实验，研究各处方因素对片剂成型的影响，选择氯沙坦钾处方量1.6倍的微晶纤维素、预胶化淀粉为填充剂，3%聚乙烯吡咯垸酮为粘合剂，滑石粉、硬脂酸镁为混合润滑剂，低取代-羟丙基纤维素为崩解剂制备氯沙坦钾氢氯噻嗪片。经影响因素试验，在高温、高湿、强光条件下，外观性状、溶出度未发生明显变化，但有关物质、含量均略有下降，且在高湿条件下，吸湿明显。该工艺研究中的制备方法为按处方量称取氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预胶化淀粉以及半量低取代-羟丙基纤维素，混合均匀，用3%聚乙烯吡咯烷酮(80%)适量制软材，过孔径0.833mm(20目)筛制粒，湿颗粒于4(TC烘干；整粒后加入剩余量低取代-羟丙基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁后混匀，压片，即得。本发明在进行氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备工艺研究中发现由于氢氯噻嗪不溶于水，当与微晶纤维素一起制粒时，不溶性辅料微晶纤维素会对其产生吸附，阻碍溶出，从而使其所制备的片剂的溶出度不好，而且在高湿条件下，其吸湿明显。有鉴于此，特提出本发明。本发明的目的在于提供一种溶出度好，尤其是氢氯噻嗪的溶出好，且在高湿条件下吸湿性小的氯沙坦钾氢氯噻嗪片。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片，包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"[参见杨训等的"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"，医药导报，2007(12)，12:1491-1493]公开了一种处方为氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代-羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、硬脂酸镁和滑石粉的氯沙坦钾氢氯噻嗪片。本发明人发现采用此处方制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出不好。本发明的片芯处方中，氯沙坦钾、氢氯噻嗪为主药，微晶纤维素、一水乳糖为稀释剂，预胶化淀粉、聚维酮为粘合剂、硬脂酸镁为润滑剂。本发明中，所述片芯的配方如下
发明内容氯沙坦钾40-60份氢氯噻嗪10-15份微晶纤维素70-90份一水乳糖70-卯份预胶化淀粉10-14份聚维酮K302-2.8份硬脂酸镁2-2.8份。优选的，本发明所述片芯的配方如下氯沙坦钾50份氢氯噻嗪12.5份微晶纤维素80份一水乳糖80份预胶化淀粉12份聚维酮K302.4份硬脂酸镁2.4份。本发明的另一目的在于提供一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，该方法包括如下步骤a)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖分别粉碎，过筛，备用；b)将经上述步骤粉碎、过筛的氯沙坦钾、氢氯噻嗪和一水乳糖混合均匀，备用；c)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；d)将步骤b)和步骤C)得到的产物混合均匀，制粒，干燥，整粒；e)将步骤d)得到的产物与经步骤a)粉碎过筛的微晶纤维素和预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压片；f)将步骤e)制得的片置包衣锅中，即得。"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"[参见杨训等的"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"，医药导报，2007(12)，12:1491-1493]中报道的制备方法为按处方量称取氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预胶化淀粉以及半量低取代-羟丙基纤维素，混合均匀，用3%聚乙烯吡咯垸酮(80%)适量制软材，过孔径0.833mm(20目)筛制粒，湿颗粒于4(TC烘干；整粒后加入剩余量低取代-羟丙基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁后混匀，压片，即得。该制备方法中，氢氯噻嗪与微晶纤维素一起制粒，但本发明人发现由于氢氯噻嗪不溶于水，当与微晶纤维素一起制粒时，不溶性辅料微晶纤维素会对其产生的吸附，阻碍溶出。本发明中，先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片，包衣，用该法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好。预胶化淀粉不仅有良好的崩解，粘合作用，而且当它取代一般处方中淀粉的5%时，可明显改善片剂的硬度、崩解度与表面光亮度，更重要的是提高溶出度。用预胶化淀粉作稀释剂，易制粒，颗粒成粒性和可压性较好，硬度增大。作粘合剂，特别是干燥粘合剂时，具有片剂的硬度好、脆裂度小、表面光滑等优点。与淀粉浆相比，大约需要4倍于预胶化淀粉量的淀粉浆才能压制得同样硬度的片剂。可压性淀粉的压縮成形性最好，只加入5%即可得到抗张强度较大的片剂；而淀粉的压縮成形性较差，加入30%以上时才可制得强度合格的片剂。本发明中的预胶化淀粉作粘合剂，所制备的片剂硬度好、脆裂度小、表面光滑。此外，"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"[参见杨训等的"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"，医药导报，2007(12)，12:1491-1493]中的预胶化淀粉作填充剂，可能这些辅料的协同作用也对本发明的片剂的溶出起到了一定的作用。上述制备方法中,步骤a)中的过筛为将粉碎后的氯沙坦钾和氢氯噻嗪过IOO目筛，粉碎后的微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖过60目筛。上述制备方法中，步骤e)中的压片为在环境温度18-26'C、湿度45-65%的条件下压片。环境条件对压片也可造成直接的影响，众所周知，当空气湿度过高时，吸湿性比较强的药物颗粒出现粘冲的现象极为明显。本发明人经过大量的试验发现，当在环境温度18-26°C，相对湿度45-65%的条件下压片时，本发明的片剂的成型性好，片面光洁，不出现粘冲现象。优选的，湿度控制在45-50%。优选的，本发明所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法包括如下步骤a)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪分别粉碎，过100目筛；微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖分别粉碎，过60目筛，备用；b)将经上述步骤粉碎、过筛的氯沙坦钾、氢氯噻嗪、一水乳糖混合均匀，备用；c)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；d)将步骤b)和步骤c)得到的产物混合均匀，用18-24目筛网制粒，50-7CTC干燥得到干颗粒，将干颗粒过18-24目筛网整粒；e)将步骤d)得到的产物与经步骤a)粉碎过筛的微晶纤维素和预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，测定主药含量，确定片重后在环境温度18-26°C、湿度45-65%的条件下压片；f)将步骤e)制得的片置包衣锅中包衣，即得。本发明所用的包衣液处方是OPADRYII和纯化水组成的溶液。OPADRYII:在普通欧巴代的基础上，加入了多糖类的附着力改良剂，使得膜与片芯之间的粘合力大大加强，十分适合片芯有腊质或油性表面，或易发生桥接的情况。以全水为溶剂，15%_20%的固含量，包衣效率大大提高。其安全稳定，且成本降低。因其特殊的处方工艺，使包衣后颜色的稳定性比常规配方有较大的提高。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明的片剂溶出度好，尤其是氢氯噻嗪的溶出度好；在高湿条件下吸湿性小；(2)本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的稳定性更好；(3)本发明的制备方法中，先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片，包衣，用该法制得的片剂溶出度好，尤其是氢氯噻嗪的溶出好。具体实施方式以下为本发明的具体实施方式，是限制本发明。(1)处方片芯处方氯沙坦钾微晶纤维素一水乳糖预胶化淀粉聚维酮K30硬脂酸镁所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不实施例150mg12.5mg80mg80mgUmg2.4mg2.4mg共239.3mg包衣液处方:(2)制备方法OpadryII纯化水7.2mg36mg(a)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、一水乳糖混合均匀；(b)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；(c)将步骤(a)和步骤(b)得到的产物混合均匀，用24目筛网制粒，60°C干燥，干颗粒过24目筛网整粒；(d)将步骤(c)得到的产物与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，测定主药含量，确定片重后压片；(e)将步骤(d)制得的片置包衣锅中，用20%的Opadry⑧II水溶液包衣，即得。实施例2(1)处方片芯处方氯沙坦钾40mg10mg70mg70mg10mg2mg2mg包衣液处方OpadryII7.2mg纯化水36mg(2)制备方法(a)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、一水乳糖混合均匀；(b)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；(c)将步骤(a)和步骤(b)得到的产物混合均匀，用24目筛网制粒，60°C干燥，干颗粒过24目筛网整粒；(d)将步骤(c)得到的产物与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，测定主药含量，确定片重后压片，压片为在环境温度18'C、湿度45%的条件下压片；(e)将步骤(d)制得的片置包衣锅中，用20%的OpadryII水溶液包衣，即得。微晶纤维素一水乳糖预胶化淀粉聚维酮K30实施例3(1)处方片芯处方:氯沙坦钾60mg15mg90mg衡g14mg2.8mg2.8mg微晶纤维素一水乳糖预胶化淀粉聚维酮K30硬脂酸镁(2)制备方法(a)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、一水乳糖混合均匀；(b)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；(c)将步骤(a)和步骤(b)得到的产物混合均匀，用24目筛网制粒，60°C干燥，干颗粒过24目筛网整粒；(d)将步骤(c)得到的产物与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，测定主药含量，确定片重后压片，压片为在环境温度26'C、湿度65%的条件下压片；(e)将步骤(d)制得的片置包衣锅中，用20%的Opadry⑧II水溶液包衣，即得。[比较例]影响因素试验分别按照本发明的实施例1和"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"[参见杨训等的"氯沙坦钾氢氯噻嗪片的工艺研究"，医药导报，2007(12)，12:1491-1493]报道的方法所制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪片)(以下称对比文件)的方法制备l批产品，分别为A和B，照《中华人民共和国药典》2000版附录XIXC进行影响因素实验。(1)高温试验将上述2批氯沙坦钾氢氯噻嗪片，置6(TC恒温箱中放置10d，分别于第5，10天取样，测定含量，检査有关物质、溶出度，并和零时比较。结果见表l。表1、高温实验下样品外观、溶出度、吸湿量、含量与有关物质检査结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>从表1中可以看出，本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度较对比文件的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度更好，在高温条件下无吸湿现象，外观性状、溶出度、氯沙坦钾和氢氯噻嗪含量及有关物质总量均无显著变化，其稳定性好。(2)高湿试验将上述2批氯沙坦钾氢氯噻嗪片，置恒温恒湿箱中[25'C，相对湿度(RH)75%;25°C，RH92.5。/。]放置10d，分别于第5,IO天取样，测定含量，检査有关物质、溶出度及吸湿性，并和零时比较。结果见表2。表2、高湿实验下样品外观、溶出度、吸湿量、含量与有关物质检査结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>从表2中可以看出，本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度较对比文件的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度更好，且在高湿条件下无吸湿现象，外观性状、溶出度、氯沙坦钾和氢氯噻嗪含量及有关物质总量均无显著变化，其稳定性好。(3)光照实验将上述2批氯沙坦钾氢氯噻嗪片，置光照箱中[光强为(4500±500)lx]放置10d，分别于第5，10天取样，测定含量，检査有关物质、溶出度，并和零时比较。结果见表3。表3、光照实验下样品外观、溶出度、吸湿量、含量与有关物质检查结果<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>从表3中可以看出，本发明的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度较对比文件的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的溶出度更好，在光照条件下无吸湿现象，外观性状、溶出度、氯沙坦钾和氢氯噻嗪含量及有关物质总量均无显著变化，其稳定性好。权利要求1、一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片，包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。2、根据权利要求l所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片，其特征在于，所述片芯的配方如下氯沙坦钾40-60份氢氯噻嗪10-15份微晶纤维素70-90份一水乳糖70-90份预胶化淀粉10-14份聚维酮K302-2.8份硬脂酸镁2-2.8份。3、根据权利要求2所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片，其特征在于，所述片芯的配方如下氯沙坦钾50份氢氯噻嗪12.5份微晶纤维素80份一水乳糖80份预胶化淀粉12份聚维酮K302.4份硬脂酸镁2.4份。4、权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤a)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖分别粉碎，过筛，备用；b)将经上述步骤粉碎、过筛的氯沙坦钾、氢氯噻嗪和一水乳糖混合均匀，备用；c)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；d)将步骤b)和步骤c)得到的产物混合均匀，制粒，干燥，整粒；e)将步骤d)得到的产物与经步骤a)粉碎过筛的微晶纤维素和预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压片；f)将步骤e)制得的片置包衣锅中，即得。5、根据权利要求4所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤a)中的过筛为将粉碎后的氯沙坦钾和氢氯噻嗪过100目筛，粉碎后的微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖过60目筛。6、根据权利要求5所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤e)中的压片为在环境温度18-26'C、湿度45-65%的条件下压片。7、根据权利要求6所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤a)将氯沙坦钾和氢氯噻嗪分别粉碎，过100目筛；微晶纤维素、预胶化淀粉和一水乳糖分别粉碎，过60目筛，备用；b)将经上述步骤粉碎、过筛的氯沙坦钾、氢氯噻嗪、一水乳糖混合均匀，备用；c)将聚维酮K30溶于75X乙醇中；d)将步骤b)和步骤c)得到的产物混合均匀，用18-24目筛网制粒，50-70'C干燥得到干颗粒，将干颗粒过18-24目筛网整粒；e)将步骤d)得到的产物与经步骤a)粉碎过筛的微晶纤维素和预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，测定主药含量，确定片重后在环境温度18-26'C、湿度45-65%的条件下压片；f)将步骤e)制得的片置包衣锅中包衣，即得。8、根据权利要求7所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，步骤e)中所述的湿度控制在45-50%。全文摘要本发明涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以氯沙坦钾和氢氯噻嗪为药物活性成份和可药用辅料组成，所述可药用辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉、一水乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁。其制备方法为先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片，包衣，用本发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。文档编号A61P9/00GK101327195SQ200810126748公开日2008年12月24日申请日期2008年6月20日优先权日2008年6月20日发明者王小树申请人:海南锦瑞制药有限公司