专利名称:抗炎药西卡姆的醚类母体药的制备方法
本发明是关于噁西卡姆(oxicams，即N一杂环芳基-4-羟基-2-甲基-2H-1.2-苯并噻嗪-3-甲酰胺类化合物和N-杂环芳基-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并〔2.3-e〕-1.2-噻嗪-3-甲酰胺类化合物的1.1-二氧化物)的烯醇醚衍生物。这些醚作为通常所说的西卡姆非甾族抗炎剂的所谓母体药是有价值的。
噁西卡姆(包括烯醇酯)和它们作为抗炎剂的应用的美国专利3，591，584;3，787，324;3，822，258;4，180，和4，309，427;比利时专利895，712，和欧州专利申请书85，866中已公开。这些先有技术所描述的噁西卡姆的烯醇醚(美国专利3，892，740)并不具备本发明化合物的抗炎活性。
本发明包括式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的抗炎母体烯醇醚
其中R是
n是2、3或4;
R2是氢、甲基或苯基;
R4和R5任意是氢或(C1-C3)烷基;
R3是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基，苯基或苄基、每个基可被OR6或OCOR6任意取代;
R6是(C1-C3)烷基;
优先选择的化合物是式(Ⅰ)的Piroxicam衍生物，其中R是2-吡啶基，尤其R1是1-(丙酰氧基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝C2H5);1-(环丙基羰氧基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝环丙基);1-(苯甲酰氯基)乙基(基〔A〕，R2＝CH3，R3＝C6H5)，1-(2-甲基-2-甲氧基-羰基丙酰氧基)甲基(基〔A〕，R2＝H，R3＝C(CH3)2COOCH3);1-(乙氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3、R3＝C2H5);1-(苄氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3，R3＝CH2C6H5);1-(环己基-氧代羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3，R3＝环己基);1-(癸氧基羰基氧基)乙基(基〔B〕，R2＝CH3、R3＝n-C10H21);2-(γ-丁内酯基)(基〔E〕，n＝2);5-(2-氧代-2，5-二氢呋喃基)(基〔C〕，R4＝R5＝H);1-(4＝甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)甲基(基〔G〕，R6＝CH3)，或3-(2-苯并〔C〕呋喃酮基)(基〔F〕)。其它优先选择的化合物其中R1是1-(乙氧基羰基氧基)乙基;式(Ⅱ)化合物，其中R是2-吡啶基;或式(Ⅰ)化合物，其中R是6-甲基-2-吡啶，6-氯-2-吡啶基或5-甲基-3-异噁唑基;或者R1是1-(乙酰氧基)乙基或1-(丙酰基)乙基;式(Ⅰ)化合物，其中R是6-甲基-2-吡啶基。
术语“Prodrug”是指药物前体化合物，它在使用后，在体内通过例如水解的代谢过程释放药物。
本发明还包括适用于哺乳动物使用的药物组合物，它含有式(Ⅰ)或(Ⅱ)的抗炎剂量;本发明还包括治疗哺乳动物发炎情况的方法，它含有用式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物抗炎剂量来处理。而所有的通常的给药方法中(包括局部的)，使用这些配制好的化合物是有效的，优先选择的给药方法口服。胃肠吸收后，该化合物在体内水解成抗炎的Oxicam。因为该化合物是非酸性的，使肠胃系统受到酸性Oxicam化合物的作用减至最少。
本发明的上述式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，通常由下列的亲核取代反应容易地制备
其中R和R′如上述定义，X是亲核取代基，例如卤素(Cl、Br或I);或磺酸酯(例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。
所需的Oxicam盐可以预先制备，或通过使用至少一当量的碱在原处方便地生成。该反应在惰性溶剂，最好是基本无水的溶剂中进行。一个非常方便的反应系统使用过量的碳酸钾作为碱用丙酮作溶剂。最好的X基是氯或溴，如果需要，加入直到三个或更多当量的无水碘化钠来提高反应速度。过量的B′X试剂对反应不是关键的。但为了促进反应在较短的时间内完成，一般使用过量B′X试剂。反应速度在很大程度上取决于X基(例如，I＞Br＞Cl)及R′基的种类(例如，较多支链
反应慢。反应温度并不是关键的，温度范围在50℃-100℃一般是令人满意的。以K2CO3作为碱，丙酮为溶剂、丙酮的回流温度是很合适的。反应物接着便利地进行薄层色谱分离，由此确定足以完成反应的时间，并且同时避免不必要的热损失和过多的反应时间，过多的反应时间能增加副产品产量，减少产品的产率。
作为原料所需的Oxicams可以通过本领域中已知的方法得到(例如，参见上面引证的Oxicams的参考资料)。所需试剂R′X可通过已知的方法，或下面制备部分详述的方法得到。
本发明的Oxicam衍生物(Ⅰ)和(Ⅱ)的抗炎活性根据已知方法评价，如同以前原有的Oxicams评价中所用的方法，例如鼠足部水肿试验、鼠辅药诱导关节炎试验，或小鼠苯基苯醌诱导扭动试验和用上面引证的参考文献及其它文献中描述的方法。
在磨碎条件下，本发明的母体药以与已知的衍生物母体药的Oxicam相同的剂量和次数下药。然而，当控制消炎需要较高的剂量时，本发明的化合物的非酸性通常允许较高的口服剂量。
本发明的Oxicam母体药也以同样方式配制，并且通过如上面引证的参考文献中描述的已知Oxicams相同方法施用，最好的施用方法是口服，从而利用了该化合物非酸性的特殊优点。
本发明通过下列实例说明，但并不限于这些实例的具体细节。
实例11，1-二氧化-4-〔5-(2-氧代-2，5-二氢呋喃基)氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入1，1-二氧化-2-甲基-N-(2-吡啶基)-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(Piroxicam;3.00g，9.06mmol)，碳酸钾(2.50g，18.1mmol)，2-氧代-5-溴-2，5-二氢呋喃(Elming et al.，Acta、chem，Scand，6.p.566，1952;1.77g，18.8mmol)，和丙酮(45ml)。在氮氛中加热回流该不均匀反应混合物。10分钟后，暗棕色混合物从热的反应物中除去，在真空中除去丙酮，剩余棕色残余物用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)处理。分离有机层，用另外的二氯乙烷(200ml)萃取水层，混合的有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到棕色油。在二氧化硅柱上做色谱分离(乙酸乙酯∶二氯甲烷为2∶1))得到2.6g(2.69mmol，69.4%)黄色固体TLC(乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8)Rf0.42。从甲苯/己烷中重结晶得到一种油，经冷冻结晶产生520mg淡黄色结晶熔点142-143℃;红外光谱(KBr)1778，1689cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ3.10(S，3H)，6.28-6.37(m，1H)，6.45-6.52(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.59-7.95(m，5H)，8.02-8.11(m，1H)，8.26-8.41(m，2H)，9.20(brs，1H);质谱分析(P++H)C19H16N3O6S，精确质量计算值414.0767;实验值414.0794。
元素分析C19H15N3O6S，计算值C，55.20;H，3.66;N，10.16;
实验值C，55.04;H，3.73;N，9.91实例21，1-二氧化-4-〔2-γ-丁内酯基)氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(9.00g，27.2mmol)、碳酸钾(7.50g，54.3mmol)、α-溴-γ-丁内酯(13.45g、81.5mmol)和丙酮(60ml)。在氮氛下加热回流该不均匀反应混合物，20小时后，薄层色谱(乙酸乙酯∶二氯甲烷为1∶4)指示出原料的完全消耗量及产物的生成量。反应混合物在室温在真空下浓缩。残余物用水(500ml)处理，并用二氯甲烷(500ml)萃取二次。混合物有机萃取物用盐水(300ml)洗涤、在硫酸钠上干燥，并用真空浓缩形成棕色油。在二氧化硅柱上作色谱分离(乙酸乙酯∶二氯乙烷1∶3)给到5.85g(51.8%)淡棕色固体，它从异丙醇中重结晶出来产生不够白的结晶(3.36g，29.8%)熔点181-183℃;红外光谱(KBr)1785，1690cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ2.54(m，2H)，3.12(S，3H)，4.20(dd.J＝7.9Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.81(t，J＝6.0Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.78(m，3H)，7.94(m，1H)，8.17(m，1H)，8.34(m，1H)，9.34(brs，1H);质谱分析m/e＝330(p+-C4H5O2)元素分析C19H17N3O6计算值C，54.93;H，4.12;N，10.12。
实验值C，54.64;H，4.08;N，10.21。
实例31，1-二氧化-4-〔(4-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(5.00g、15.1mmol)，碳酸钾(4.20g，30.2mmol)、5-溴甲基-4-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(根据欧洲专利申请39，477号制备;4.37g，22.6mmol)和丙酮(60ml)。(在氮氛中)加热该不均匀反应混合物回流20分钟，在这时通过薄层色谱(1∶4乙酸乙酯∶二氯甲烷，由紫外光显色)见不到piroxicam。在真空中除去丙酮留下棕色残留物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)处理。分离有机层，水层用另外的二氯乙烷(200ml)萃取。混合的有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空浓缩形成棕色油。用硅胶柱作色谱分离，用乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶4洗提并收集含有比移值0.30点的全部馏分，得到黄色固体。后者从热的甲苯中结晶出来产生3.08g白色结晶(6.95mmol，46.0%)熔点157-158℃;红外光谱(KBr)1836、1824、1671cm-1;
核磁共振光谱(CDCl3)δ1.95(S，3H)、3.13(S，3H)，4.79(S，2H)，7.10-7.21(m，1H)，7.70-7.99、(m，5H)，8.27-8.42，(m，2H)，9.45(brs，1H);质谱分析C15H12N3O4S，精确质量计算值330.0553，实验值330.0567;质谱分析C5H5O3，精确质量计算值113.0243，实验值113.0244。
元素分析C20H17N3O7S，计算值C，54.17;H，3.86;N，9.43，实验值C，54.52;H，3.93;N，9.41。
实例41，1-二氧化-4-(3-2-苯并〔C〕呋喃酮氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(3.00g、9.1mmol)，碳酸钾(2.50g，18.2mmol)、3-2-苯并〔C〕呋喃酮(根据英国专利1，364，672制备;2.51g，11.8mmol)和丙酮(45ml)。在氮氛中加热该回流不均匀反应混合物。0.5小时后，在真空中除去溶剂，留下棕色残余物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)处理。分离有机层，用另外的二氯甲烷(200ml)萃取水层。混合有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤、干燥(用Na2SO4)，真空浓缩得到棕色油状物。在二氧化硅柱上(乙酸乙酯∶二氯甲烷为1∶9)色谱分离得到白色泡沫，当它溶解在热的甲苯中，在几秒内沉淀得到纯白色结晶3.42g(7.38mmol，81.5%);熔点151-152℃;红外光谱(KBr)1785，1688cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ3.13(S，3H)，6.97(S，1H)、7.07-7.35(m，1H)，7.58-8.18(m，9H)，8.30-8.44(m，2H)，9.18(br S，1H)质谱分析C23H17N3O6S，精确质量计算值463，0855，实验值463.0871。
元素分析C23H17N3O6S。
计算值C，59.61;H，3.70;N，9.07。
实验值C，59.75;H，3.76;N，8.73实例51，1-二氧化-4-〔1-丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(2.00g、6.0mmol)、碳酸钾(1.67g，12.1mmol)、丙酸酯α-氯乙基酯(2.50g，18.1mmol)和丙酮(30ml)，在氮氛中加热回流该不均匀反应混合物。24小时后，加入无水碘化钠(4.52g、30.2mmol)并且再继续回流0.5小时。真空中除去丙酮留下棕色残余物，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)处理。混合有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩形成棕色油状物。在二氧化硅柱上(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9)作色谱分离得到1.17g黄色固体(2.7mmol、44.9%)，它从异丙醇中结晶出来，产生998mg纯白色晶体熔点156-158℃;IR(KBr)1748、1677cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.98(t，J＝7Hz，3H)、1.73(d，J＝6Hz，3H)，2.10-2.39(m，2H)，3.13(S，3H)、6.41(q，J＝6Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.63-7.95(m，5H)、8.31-8.41(m，2H)，9.57(br S，1H);(C20H21N3O6S)质谱分析的精确质量，计算值me/e，431.1157，实验值431.1092。
元素分析C20H21N3O6S，计算值C，55.68;H，4.91;N，9.47。
实验值C，55.91;H，5.04;N，9.77实例61，1-二氧化-4-〔1-苄氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(3.00g、9.1mmol)，碳酸钾(2.50g、18.1mmol)、碳酸α-氯乙基苄基酯(5.56g，27.2mmol)和丙酮(45ml)。在氮氛中加热回流该不均匀反应混合物。20小时后，加入碘化钠(4.52g，30.2mmol)并再继续回流8小时。根据前面的实例，离析色谱分析的标题产物，从甲苯/己烷中结晶出来得到3.24g白色泡沫体(6.4mmol，70.2%)熔点120-122℃;红外光谱(KBr)1761，1680cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.12(S，3H)，5.02(d，J＝1Hz，2H)，6.41(q，J＝6Hz，1H)，7.03-7.14(m，1H)，7.14-7.30(m，5H)、7.62-7.97(m，5H)，8.25-8.38(m，2H)，9.38(br S，1H);质谱分析C25H23N3O7S，精确计算值m/e 509.1257，实验值，509.1163，对C25H23N3O7S的元素分析计算值C，58.93;H，4.55;N，8.25)实验值C，59.01;H，4.53;N，8.32实例71，1-二氧化-4-〔1-(丙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的步骤，将piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基丙基酯转变成色谱分离的标题产物，3.47g淡黄色泡沫体(7.5mmol、83.0%)、它从异丙醇中结晶得到3.00g白色结晶熔点150-151℃;红外光谱(KBr)1760，1678cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.46-1.65(m，2H)，1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S，3H)，3.97(t、J＝7Hz、2H)，6.35(q.J＝6Hz，1H)，7.04-7.16(m，1H)，7.62-7.97(m，5H)，8.30-8.41(m，2H)，9.40(br S，1H);质谱分析C21H23N3O7S精确质量计算值m/e，461.1264;实验值，461.1260。
元素分析C21H23N3O7S
计算值C，54.66;H，5.02;N，9.11)。
实验值C，55.00;H，5.13;N，9.19实例81，1-二氧化-4-〔1-(环己氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的步骤，将piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基环丁基酯(5.37g、26.1mmol)转变成色谱分离的标题产物、3.85g淡黄色泡沫(7.7mmol，84.7%)，它从甲苯/己烷中结晶得到2.45g白色结体熔点142-144℃;红外光谱(KBr)1749，1682cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.99-1.93(brm，10H)，1.76(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S、3H)，4.40-4.58(brm，1H)，6.36(q.J＝6Hz，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.62-7.97(m，5H)、8.32-8.43(m，2H)，9.40(br S，1H);质谱分析C24H27N3O7S精确质量，计算值m/e、501.1576;实验值501.1613。的元素分析C24H27N3O7S，计算值C，57.47;H，5.43;N，8.38)。
实验值C，57.37;H，5.38，N，8.27。
实例91，1-二氧化-4-〔1-(癸氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的步骤，将piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基癸基酯(4.79g，18.1mmol)转变成色谱分离离的标题产物、4.46g白色泡沫体(8.0mmol，88.0%)，它从异丙醇中结晶出来，得到白色晶体;熔点84-86℃红外光谱(KBr)1764，1679cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ00.89(t，J＝7Hz，3H)，1.09-1.41(m，14H)1.41-1.60(brm，2H)，1.75(d，J＝6Hz，3H)，3.11(S，3H)、4.00(t、J＝7Hz，2H)，6.36(q，J＝6Hz，1H)，7.07-7.17(m，1H)，7.63-7.96(m，5H)，8.30-8.40(m，2H)，9.40(br S，1H);质谱分C28H37N3O7S析的，精确质量，计算值m/e，559.2352;实验值559.2346。
元素分析C23H37N3O7S，计算值C，60.09;H，6.66;N，7.51。实验值C，60.10;H，6.67;N，7.49。
实例101，1-二氧化-4-〔1-(异丙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(3.00g，9.1mmol)，碳酸钾(2.50g、18.1mmol)、碳酸α-氯乙基异丙基盐酯(3.02g、18.1mmol)和丙酮(45ml)、在氮氛中加热回流该不均匀反应混合物。24小时后，加入无水碘化钠(4.52g、30.2mmol)，并且再继续回流72小时。根据实例5离析色谱分离的标题产物，得到1.76g白色泡沫体(3.8mmol，42.1%)，它从异丙醇中结晶得到1.27g白色晶体熔点180-181℃;红外光谱(KBr)1761，1675cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.13(d、J＝7Hz、3H)、1.16(d，J＝7Hz、3H)、1.77(d、J＝6Hz，3H)、3.10(S、3H)、4.57-4.88(m，1H)，6.37(q、J＝6Hz，1H)，7.06-7.17(m，1H)，7.62-8.04(m，5H)、8.31-8.50(m，2H)，9.50(br S，1H);质谱分析C21H23N3O7S，精确质量，计算值461.1257，实验值，461.1295元素分析C21H23N3O7S计算值C，54.66;H，5.02;N，9.11)实验值C，54.56;H，5.02;N，9.03。
实例111，1-二氧化-4-〔1-(甲氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的方法，利用添加碘化钠前一小时的回流时间，将piroxicam(2.00g，6.0mmol)和碳酸α-氯乙基甲基酯(2.50g，18.1mmol)转变成黄色固体形式的色谱分离标题产物，它从异丙醇(660mg、1.5mmol，25.0%)中结晶出来熔点150-151℃;红外光谱(KBr)1757、1677cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.75(d，J＝6Hz，3H)、3.12(S，3H)、3.65(S，3H)、6.35(q，J＝6Hz、1H)、7.07-7.18(m，1H)、7.65-7.95(m，5H)，8.30-8.42(m，2H)，9.42(br S，1H);质谱分析C19H19N3O7S的精确质量计算值433.0944;实验值，433.1004。
元素分析C19H19N3O7S计算值C，52.29;H，5.08;H，9.63实验值C.52.18;H、4.41;N、9.61实例121，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-33-甲酰胺根据实例6的步骤，将1，1-二氧化-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.0g，2.89mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(1.18ml，1.32g、8.67mmol)转化成淡黄色油状的原标题产物，它在室温下持续固化。在硅胶柱(二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2)上作色谱分离得到1.15g(86.2%)淡黄色固体，它从异丙醇中重结晶出来得到1.1g白色结晶熔点156-157℃;红外光谱(KBr)1765、1680cm-1;
核磁共振光谱(CDCl3)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.75(d，J＝6Hz、3H)、2.50(S、3H)，3.12(S，3H)、4.08(q、J＝7Hz，2H)6.34(q、J＝6Hz，1H)，6.96(d.J＝6.5Hz，1H)、7.60-7.80(m，3H)，7.85-7.95(m，2H)、8.15(d，J＝8Hz，1H)、9.28(br S，1H);质谱分析C21H23N3SO7的精确质量计算值461.1257;实验值、461.1348。
元素分析C21H23N3SO7计算值C，54.60;H，5.02;N、9.11。
实验值C，54.35;H，5.00;N，9.04实例131，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺根据前面实例的步骤，将1，1-二氧化-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺(0.15g.0.445mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.182ml，1.134mmol)转变成色谱分离的标题产物、0.19g(94%)淡黄色泡沫固体。从含有少量己烷的甲苯中结晶，得到0.15g白色晶体蛋白产物熔点121-123℃;红外光谱(KBr)1775、1683cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)1.18(t，J＝7Hz，3H)、1.77(d，J＝6Hz、3H)、3.17(S、3H)、4.10(q，J＝7Hz、2H)、6.55(q、J＝6Hz、1H)、7.05-7.18(m，1H)、7.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(d，J＝6.7Hz，1H)、7.71-7.82(m，1H)、8.28-8.41(m，2H)、9.20(br S，1H);质谱分析C18H17N3O7S2精确质量计算值453.0664;实验值453.0664。
元素分析C18H17N3O7S2计算值C、47.67;H、4.22;N、9.27。)实验值C、47.65;H、4.17;N、9.21。
实例141.1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-氯-2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺通过实例6的步骤，将1、1-二氧化-N-(6-氯-2-吡啶基)-4-羟基-2-甲基-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(0.20g、0.547mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.225ml、0.25g，1.65mmol)转变成色谱分离的标题产物、0.22g(83.6%)白色结晶产物，它从异丙醇中结晶出来得到0.20g白色晶体熔点161-162.5℃;红外光谱(KBr)1770、1690cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.19(t，J＝7Hz、3H)、1.76(d，J＝6Hz、3H)、3.08(S、3H)、4.09(q、J＝7Hz、2H)、6.34(q，J＝6Hz、1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.91(m、3H)，7.81-7.96(m，2H)、8.30(d、J＝7.5Hz、1H)，9.39(br S、1H);质谱分析C20H20N3O7S精确质量计算值483.0681;实验值483.0538。
元素分析C20H20N3O7SCl计算值C、49.85;H、4.18;N、8.72)。
实验值C、49.72;H、4.07;N、8.73实例151，1-二氧化-4-〔1-(己氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例11的步骤，将piroxicam(3.00g，9.1mmol)和碳酸α-氯乙基己基酯(2.85g、13.6mmol)转化成色谱分离的标题产物，离析出黄色固体它从异丙醇/己烷(280mg、0.5mmol、6.1%)中结晶出来熔点86-87℃;红外光谱(KBr)1764、1678cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.05-1.39(m，6H)、1.41-1.60(m，2H)、1.75(d，J＝6Hz，3H)、3.10(S、3H)、4.00(t、J＝7Hz、2H)、6.36(q、J＝6Hz、1H)、7.06-7.17(m，1H)、7.63-7.86(m，5H)，8.31-8.42(m，2H)、9.39(br S，1H);质谱分析C24H29N3O7精确质量计算值503.1737;实验值503.1761元素分析C24H29N3O7S计算值C、57.24;H、5.80;N、8.34。
实验值C、57.32;H、5.77;N、8.39。
实例161，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺向装有回流冷凝器和搅拌棒的园底烧瓶中加入piroxicam(10.0g，30.2mmol)、碳酸钾(8.35g、60.4mmol)、碳酸α-氯乙基乙基酯(12.35ml，13.81g，90.6mmol)和丙酮(350ml)、在氮氛中加热回流该不均匀反应混合物。19小时后，加入无水碘化钠(22.6g、150.7mmol)，并再继续回流5小时。真空中除去丙酮，留下棕色残余物，用水(250ml)和二氯乙烷(250ml)处理。分离有机层，水层用另外的二氯甲烷(250ml)萃取。混合的有机萃取物用水(250ml)、盐水(250ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩形成棕色油状物，在硅胶柱(乙酸乙酯∶二氯甲烷为1∶9)上作色谱分离得到淡黄色泡沫体(10.67g，79.0%)。它从甲苯中重结晶产生9.50g纯白色晶体熔点159-161℃;红外光谱(KBr)1757、1676cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H)、1.76(d，J＝5Hz，3H)、3.11(S，3H)、4.07(q、J＝7.5Hz、2H)、6.35(q、J＝5Hz，1H)、7.11(m，1H)、7.67-7.80(m，3H)、7.86-7.93(m，2H)、8.36(m，2H)、9.40(br S，1H);质谱分析C20H21N3O7S精确质量计算值447.1108;实验值447.1164。
元素分析C20H21N3O7S计算值C、53.68;H、4.74;N、9.37。
实验值C、53.87;H、4.77;N、9.41实例171，1-二氧化-4-〔1-(乙氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例16的方法，将1、1-二氧化-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-羟基-2-甲基-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(isoxicam;0.5g，1.49mmol)和碳酸α-氯乙基乙基酯(0.61ml，0.67g、4.46mmol)转变成白色泡沫固体形式的色谱分离标题产物0.61g(91%)，通过薄层分析知它是均匀的。从异丙醇中结晶得到0.52g白色结晶固体熔点158-159℃;红外光谱(KBr)1750、1690cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(d，J＝6.0Hz，3H)、2.47(S，3H)、3.08(S，3H)、4.10(q、J＝7.0Hz，2H)，6.34(q、J＝6.0Hz，1H)6.83(S，1H)，7.77-7.97(m，4H)、9.45(br s，1H);质谱分析C19H21N3O8S精确质量计算值451.1059;实验值451.1101。
元素分析C19H21N3O8S计算值C、50.55;H、4.69;N、9.31。
实验值C、50.21;H，4.61;N，9.15实例181，1-二氧化-4-〔1-(丁氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的步骤，将piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基丁基酯(5.30g、29.3mmol)转变成标题产物、600mg黄色固体(1.3mmol、13.9%)、它从异丙醇中重结晶得到325mg白色晶体熔点132-133℃;红外光谱(KBr)1758、1681cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)、1.18-1.35(m、2H)、1.42-1.58(m、2H)、1.76(d，J＝6Hz，3H)、3.11(S，3H)、4.01(t，J＝7Hz，2H)，6.35(q、J＝6Hz、1H)、7.05-7.15(m，1H)，7.65-7.82(m，3H)、7.82-7.95(m、2H)、8.30-8.40(m，2H)、9.39(br s，1H);质谱分析C22H25N3O7S精确质量计算值475.1413;实验值475.1425。
元素分析C22H25N3O7S计算值C、55.57;H、5.30;N、8.84。
实验值C、55.41;H、5.24;N、8.64实例191，1-二氧化-4-〔1-(辛氧基羰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例11的步骤，将piroxicam(3.00g、9.1mmol)和碳酸α-氯乙基辛基酯(3.25g，13.6mmol)转变成以白色固体形式离析的色谱分离标题产物，它从异丙醇(6.6mmol、72.7%)中结晶生成3.5g白色晶体熔点93-94℃;红外光谱(KBr)1763、1678cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz、3H)、1.10-1.39(m，10H)，1.53(brt、2H)、1.75(d、J＝6Hz，3H)、3.10(s，3H)、3.99(t，J＝7Hz、2H)、6.36(q、J＝6Hz，1H)、7.04-7.15(m，1H)、7.61-7.96(m，5H)、8.27-8.41(m、2H)、9.40(br s，1H);质谱分析C26H33N3O7S精确质量计算值531.2044;实验值531.2100.
元素分析C26H33N3O7S计算值C，58.74;H、6.26;N、7.90。
实验值C、58.65;H、6.24;N、7.78。
实例201、1-二氧化-4-〔1-(丁酰基氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例6的步骤、将piroxicam(2.00g、6.0mmol)和丁酸α-氯乙基酯(2.75g、18.1mmol)转变成色谱分离的标题产物，一种白色固体，从异丙醇中重结晶得到1.07g白色晶体(2.41mmol、40.0%)熔点151-152℃;红外光谱(KBr)1755、1678cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ0.81(t、J＝7Hz、3H)、1.37-1.58(m，2H)、1.72(d、J＝6Hz、3H)、2.05-2.31(m，2H)、3.12(S，3H)、6.39(q、J＝6Hz、1H).7.07-7.18(m、1H)、7.63-7.95(m、5H)、8.30-8.41(m，2H)、9.55(brs、1H);质谱分析C17H16N3O4S(p-C4H7O2)精确质量计算值358.0865;实验值358.0839。
元素分析C21H23N3O6S;计算值C、56.62;H、5.20;N、9.43。
实验值C、56.62;H、5.16;N、9.43。
实例211、1-二氧化-4-〔1-(乙酰氧基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1、2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例5的步骤，将piroxicam(2.00g、6.0mmol)和乙酸α-氯乙基酯(2.22g、18.1mmol)转变成色谱分离的标题产物、1.17g黄色固体(2.8mmol、46.4%)，它从异丙醇中结晶产生白色晶体(1.08g)熔点161-162℃;红外光谱(KBr)1755、1677cm-1;1H核磁共振光谱(CDCl3)δ1.72(d、J＝6Hz、3H)、1.95(S、3H)、3.13(S、3H)、6.39(q、J＝6Hz、1H)、7.07-7.18(m、1H)，7.65-7.96(m，5H)、8.30-8.42(m、2H)、9.52(br S，1H);质谱分析C17H15N3O5S(P+-C2H4O)精确质量计算值373.0738;实验值373.0678。
元素分析C19H19N3O6S，计算值C、54.67;H、4.59;N、10.07。
实验值C、54.60;H、4.54;N、10.10。
实例221，1-二氧化-4-〔1-(己酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺根据实例11的步骤，piroxicam(2.00g，6.0mmol)和己酸α-氯代乙酯(3.51g，19.6mmol)被转化成粗产物，经色谱分离得到黄色油状的标题产物，然后从甲苯/己烷中结晶出来(1.21g，2.5mmol，42.1%)熔点62-65℃;红外光谱(KBr)1755，1676cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值10.81(t，J＝7Hz，3H)，1.00～1.30(m.4H)1.35～1.53(m，2H)，1.73(d，J＝6Hz，3H)，2.08～2.32(m，2H)，3.12(S，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)，7.05～7.32(m，1H)，7.57～7.95(m，5H)，8.30～8.43(m，2H)，9.58(brS，1H);质谱分析(P++H)C23H28N3O6S精确质量，计算值474.1703，实验值474.1645元素分析C23H27N3O6S计算值C58.34;H5.75;N8.87实验值58.48 5.79 8.93实例231，1-二氧化-4-〔1-(环丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例6的步骤，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和环丙烷酸α-氯代乙酯(4.03g，27.2mmol)被转化成标题产物，3.51g白色泡沫体(7.0mmol，87.3%)从甲苯中得到1.90g白色晶体。熔点176～177℃;红外光谱(KBr)1735，1680cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.70～0.97(m，4H)，1.37～1.50(m，1H)，1.72(d，J＝6H2，3H)，3.11(s，3H)，6.40(q，J＝6H2·1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.63～7.97(m，5H)，8.29～8.42(m，2H)，9.54(br s，1H);质谱分析(P++H)C21H22N3O6S精确质量，计算值444.1235，实验值444.1013。
元素分析C21H21N3O6S计算值C56.88;H4.77;N9.48实验值56.55;4.70 9.41
实例241，1-二氧化-4-〔1-(苯甲酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例6的步骤，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和苯甲酸α-氯代乙酯(5.00g，27.0mmol)被转化成粗产物，经色谱分离后得到黄色油状的标题产物，从异丙醇中得到3.41g纯白色晶体。(7.1mmol，78.5%);熔点151～152℃;红外光谱(KBr);1748，1681cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.83(d，J＝6H2，3H)，3.09(s，3H)，6.68(q，J＝6H2，1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.23～7.34(m，2H)，7.43～7.55(m，1H)，7.63～8.00(m，7H)，8.27～8.40(m，2H)，9.54(br s，1H);质谱分析C24H21N3O6S，精确质量，计算值479.1157，实验值479.1062。
元素分析C24H21N3O6S计算值C60.12;H4.41;N8.76实验值60.10 4.49 8.83实例251，1-二氧化-4-〔1-(辛酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一个装有回流冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中加入piroxicam(3.00g，9.1mmol)，碳酸钾(2.50g，18.1mmol)，辛酸α-氯代乙酯(5.6g，27.0mmol)和丙酮(45ml)。在氮气氛下，加热回流不均匀的反应混合物。1小时后，加入碘化钠(4.52g，30.2mmol)继续回流72小时。根据实例5得到经色谱分离的标题产物，是一白色泡沫体，它从甲苯/己烷中油化，并经冷冻从其中结晶出来。收集两批产物得到2.19g白色晶体。(4.4mmol，48.2%)熔点90～91℃;红外光谱(KBr)1766，1675cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.85(t，J＝7H2，3H)，1.02～1.34(m，8H)，1.45(d，br五重峰，2H)，1.73(d，J＝6H2，3H)，2.08～2.33(m，2H)，3.12(s，3H)，6.40(q，J＝6H2，1H)，7.06～7.17(m，1H)，7.63～7.95(m，5H)，8.30～8.42(m，2H)，9.56(br s，1H);质谱分析(P+-C2H4O)C23H27N3O5S精确质量，计算值457.1429，实验值457.1700。
元素分析C25H31N3O6S计算值C59.86;H6.23;N8.38实验值C59.99;H6.11;N8.35实例261，1-二氧化-4-〔(2-甲氧羰基-2-甲基丙酸基)-甲氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一个装有回流冷凝器和搅棒的干燥的圆底烧瓶中加入prioxicam(1.50g，4.53mmol)，碳酸钾(1.24g，8.98mmol)，2，2-二甲基丙二酸碘甲基甲基酯(1.48g，5.17mmol)和无水丙酮(15ml)。在氮气氛下加热回流不均匀的反应混合物3个小时，根据实例5的方法得到色谱分离的标题产物0.95g(43.2%)淡黄色固体，它从甲苯-己烷中重结晶得到淡黄色晶体。熔点112～114℃;红外光谱(KBr)1690，1680cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.28(s，6H)，3.11(s，3H)，3.62(s，3H)，5.76(s，2H)，7.08～7.18(m，1H)，7.70～7.88(m，4H)，7.89～7.99(dd，J＝8H2，J＝4H2，1H)，7.30～7.44(m，2H)，9.42(s，1H);质谱分析C22H23N3O6S精确质量，计算值489.1205，实验值489.1230。
元素分析C22H23N3O6S计算值C53.99;H4.74;N8.58实验值54.30 4.86 8.57′实例271，1-二氧化-4-(辛酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向一个装有回流冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中加入piroxicam(1.00g，3.0mmol)，碳酸钾(840mg，6.0mmol)，辛酸氯代甲酯(870mg，4.5mmol)和丙酮(15ml)。在氮气氛下加热回流不均匀的反应混合物。6小时后，再加入辛酸氯代甲酯(250mg，0.75mmol)和碳酸钾(210mg，1.5mmol)，继续回流1小时。根据实例5的方法，得到色谱分离的标题产物，是一黄色泡沫体，它从甲苯/己烷中油化并经冷冻从油中结晶出来。(690mg白色晶体，1.4mmol，47%)，熔点98～99℃;红外光谱(KBr)1766，1683cm-1，1H核磁共振谱(CDCl3)，δ值0.87(t，J＝8H2，3H)，1.02～1.48(m，10H)，2.19(t，J＝6H2，2H)3.12(s，3H)，5.70(s，2H)，7.08～7.17(m，1H)，7.67～7.98(m，5H)，8.30～8.45(m，2H)，9.32(br s，1H);质谱分析(P++H)C24H30N3O6S的精确质量，计算值488.1859实验值488.1794。
元素分析C24H29N3O6S计算值C59.12;H6.00;N8.26实验值59.51 6.01 8.72实例281，1-二氧化-4(庚酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例2的步骤，prioxicam(2.00g，6.0mmol)和庚酸氯代甲酯(1.20g，66.4mmol)被转化成粗产物，经色谱分离得到一黄色油状的标题产物，试图从甲苯/己烷中重结晶但得到一油状物，经冷冻油状物，得到1.01g纯的白色晶体(2.13mmol，35.3%)。熔点98～99℃;红外光谱(KBr)1778，1688cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)、δ值0.85(t，J＝6H2，3H)1.05～1.47(m，8H)，2.20(t，J＝6H2，2H)，3.13(s，3H)，5.69(s，2H)，7.06～7.17(m，1H)，7.68～8.00(m，5H)，8.30～8.42(m，2H)，9.33(br s，1H);质谱分析C23H27N3O6S精确质量，计算值473.1620，实验值473.1644。
元素分析C23H27N3O6S计算值C58.34;H5.75;N8.87实验值58.39 5.74 8.99
实例291，1-二氧化-4-(新戊酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例5的步骤，piroxicam(2.00g，6.0mmol)，和新戊酸氯代甲酯(2.61ml，2.73g，18.1mmol)被转化成粗产物，经色谱分离得到一白色泡沫状标题产物(1.78g，66.2%)。从甲苯/己烷中结晶出1.56g纯的白色晶体。熔点132～133℃;红外光谱(KBr)1757，1672cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)，δ值1.03(s，9H)，3.12(s，3H)，5.74(s，2H)，7.08～7.17(m，1H)，7.68～7.87(m，4H)，7.92～7.99(m，1H)，8.30～8.43(m，2H)，9.48(br s，1H);质谱分析C21H23N3O6S，精确质量，计算值445.1313，实验值445.1352元素分析C21H23N3O6S计算值C56.62;H5.20;N9.43实验值56.63 5.18 9.47实例301，1-二氧化-4-(苯甲酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例6的步骤，piroxicam(3.33g，10.1mmol)和苯甲酸氧代甲酯(4.29g，25.0mmol)被转化成粗产物，经色谱分离得到2.3g(4.9mmol，48.9%)的白色泡沫状的标题产物，从异丙醇中结晶得到白色晶体。熔点149～150℃;红外光谱(KBr)1745，1687cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值3.07(s，3H)，5.89(s，2H)，6.97～7.08(m，1H)，7.19～7.35(m，2H)，7.35～7.63(m，2H)，7.63～7.99(m，6H)，8.22～8.35(m，2H)，9.22(br s，1H);质谱分析C23H19N3O6S精确质量，计算值465.1001，实验值465.1051。
元素分析C23H19N3O6S计算值C59.35;H4.11;N9.03实验值59.46 4.10 9.01实例311，1-二氧化-4-〔1-(异丁酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
根据实例6的步骤，piroxicam(3.00g，9.1mmol)和异丁酸α-氯代乙酯(4.10g，27.2mmol)被转化成粗产物，经色谱分离得到3.50g(7.9mmol，86.7%)白色泡沫状的标题产物，从异丙醇/己烷中结晶。熔点151～153℃，红外光谱(KBr)1751，1680cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.98(d，J＝1H2，3H)，1.03(d，J＝1H2，3H)，1.73(d，J＝6H2，3H)，3.11(s，3H)，6.36(q，J＝6H2，1H)，7.07～7.17(m，1H)，7.63～7.95(m，5H)，8.32～8.42(m，2H)，9.65 br s，1H);质谱分析C21H23N3O6S精确质量，计算值445.1313，实验值445.1240元素分析C21H23N3O6S
计算值C56.62;H5.20;N9.43实验值C56.19;H5.06;N9.37实例321，1-二氧化-4-(丁酸基)甲氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向装有回流冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中加入piroxicam(1.00g，3.0mmol)，碳酸钾(0.84g，6.1mmol)，丁酸氯代甲酯(0.45g，3.3mmol)和丙酮(15ml)。在氮气氛下，加热回流不均匀的反应混合物。24小时后，真空下除去丙酮，留下的黄色固体用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)处理，将有机层分离出来，水层另外的二氯甲烷(100ml)萃取。将有机萃取液合起用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤、干燥用(Na2SO4)并在真空下浓缩得到一黄色油状物。用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶9)得到260mg的黄色油状物，真空下变成一白色泡沫体(0.60mmol，20.2%)，从甲苯/己烷中重结晶得到一油状物。经冷冻，该油状物变成纯的白色晶体，将第一第二批产物合起来得到86mg白色晶体。熔点202～204℃;红外光谱(KBr)1770，1688cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.79(t，J＝7H2，3H)，1.35～1.53(m，2H)，2.18(t，J＝7H2，2H)，3.12(s，3H)，5.70(s，2H)，7.05～7.18(m，1H)，7.65～7.88(m，4H)，7.88～7.99(m，1H)，8.28～8.42(m，2H)，9.32(br s，1H);质谱分析C20H21N3O6S精确质量，计算值431.1151，实验值431.1106。
元素分析C20H21N3O6S计算值C55.68;H4.91;N9.74实验值55.28;4.93;9.75实例331，1-二氧化-4〔1-(乙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向装有回流冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中加入1，1-二氧化-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.50g，4.34mmol)，碳酸钾(1.20g，8.69mmol)，乙酸α-氯代乙酯(1.60g，13.03mmol)和丙酮(150ml)。在氮气氛下，加热回流不均匀的反应混合物，24小时后，加入碘化钠(2.60g，17.37mmol)，继续回流6小时，真空下除去丙酮，用水(300ml)和二氯甲烷(300ml)处理留下的黄色残余物。将有机层分离出来，水层用二氯甲烷(100ml)萃取，将有机萃取液合在一起，用水(300ml)、盐水(200ml)洗涤、干燥(用Na2SO4)，在真空下浓缩得到一黄色固体。用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到1.64g的白色固体(3.80mmol，87.3%)，从异丙醇中结晶，得到1.50g白色晶体的标题产物，熔点190～191℃;红外光谱(KBr)1770，1682cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.72(d，J＝6H2，3H)，1.94(s，3H)，2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)，6.96(d，J＝6H2，1H)，7.59～7.95(m，5H)，8.15(d，J＝6H2，1H)，9.39(br s，1H);质谱分析(P-C2H4O)C18H17N3O5S精确质量，计算值387.0894，实验值387.0900。
元素分析C20H21N3O6S计算值C55.68;H4.91;N9.74实验值55.51 4.91 9.70实例341，1-二氧化-4〔1-(丙酸基)乙氧基〕-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺。
向装有回流冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中加入1，1-二氧化-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺(1.50g，4.34mmol)，碳酸钾(1.20g，8.69mmol)，丙酸α-氯代乙酯(1.78g，13.03mmol)和丙酮(150ml)。在氮气氛下，加热回流不均匀的反应混合物。24小时后，加入碘化钠(2.60g，17.4mmol)继续回流6小时。真空下，除去丙酮，用水(300ml)和二氯甲烷(300ml)处理留下的黄色残余质。将有机层分离开，水层用二氯甲烷萃取，将有机萃取相合在一起用水(300ml)、盐水(200ml)洗涤、干燥(用Na2SO4)，在真空下浓缩得到黄色固体。用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到1.65g白色固体(3.70mmol，85.3%)再从异丙醇中重结晶得到1.55g白色晶体的标题产物;熔点174～175℃;红外光谱(KBr)1770，1683cm-1;1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.97(t，J＝7H2，3H)，1.71(d，J＝6H2，3H)，2.10～2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，3.11(s，3H)，6.39(q，J＝6H2，1H)6.96(d，J＝6H2，1H)，7.59～7.96(m，5H)，8.13(d，J＝6H2，1H)，9.45(br s，1H);质谱分析(P-C2H4O)C19H19N3O5S精确质量，计算值401.1050，实验值401.1025。
元素分析C21H23N3O6S计算值C56.62;H5.20;N9.43实验值56.21 5.17 9.31制备1碳酸α-氯代乙基辛基酯在0℃时，向干燥的正-辛醇(6.42g，49.3mmol)和吡啶(3.90g，49.3mmol)的无水乙醚(75ml)搅拌的溶液中加入氯甲酸α-氯代乙酯(根据英国专利1，426，717制备;7.00g，49.3mmol)。在25℃时，用力搅拌混合物3小时，然后过滤。滤液在真空下浓缩并在102～107℃(2mm)蒸馏，得到8.1g透明油状物的标题产物。(34.2mmol，69.4%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.44～2.03(m，15H)，1.60(d，J＝6H2，3H)，3.94(t，J＝7H2，2H)，6.18(q，J＝6H2，1H)。
制备2碳酸α-氯代乙基己基酯根据制备1的步骤，将正-己醇(5.04g，49.3mmol)转化成标题产物，在78～81℃(3mm)蒸馏得到8.82g透明油状物(38.9mmol，79.0%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.50～2.18(m，11H)，1.81(d，J＝6H2，3H)，4.15(t，J＝7H2，2H)，6.36(q，J＝6H2，1H。
制备3碳酸α-氯代乙基丙基酯根据制备1的步骤，将干燥的1-丙醇(2.95g，49.0mmol)转化成标题产物，在43～45℃(5mm)蒸馏得到6.75g(40.5mmol，82.7%)的透明油状物1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.95(t，J＝7H2，3H)，1.33～1.95(m，2H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，4.10(t，J＝7H2，2H)，6.41(q，J＝6H2，1H)。
制备4碳酸α-氯代乙基癸基酯根据制备1的步骤，将正-癸醇(7.75g，49.0mmol)转化成标题产物，在110～117℃(1.5mm)蒸馏，得到10.5g的透明油状物(39.7mmol，81.0%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.46～2.17(br m，19H)，1.85(d，J＝6H2，3H)，4.20(t，J＝7H2，2H)，6.42(q，J＝6H2，1H)。
制备5碳酸α-氯代乙基苄基酯根据制备1的步骤，将苄醇(5.30g，49.0mmol)转化成标题产物，在111～113℃(3mm)蒸馏得到8.3g(38.7mmol，79.0%)的透明油状物1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.75(d，J＝6H2，3H)，5.17(s，2H)，6.41(q，J＝6H2，1H)，6.80～7.28(m，5H)。
制备6碳酸α-氯代乙基异丙基酯根据制备1的步骤，将异丙醇(2.95g，49.0mmol)被转化成标题产物，在57～59℃(10mm)蒸馏得到5.04g的透明油状物(30.3mmol，61.8%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.35(d，J＝7H2，6H)，1.82(d，J＝6H2，3H)，4.52～5.17(m，1H)，6.49(q，J＝6H2，1H)。
制备7碳酸α-氯代乙基环己基酯根据制备1中的步骤，将环己醇(4.90g，49.0mmol)转化成标题产物。在73～77℃(1mm)蒸馏得到8.3g的透明油状物(40.4mmol，82.4%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.80～2.30(br m，10H)，1.83(d，J＝6H2，3H)，4.40～5.00(br m，1H)，6.42(q，J＝6H2，1H)。
制备8碳酸α-氯代乙基甲基酯根据制备1中的步骤，将甲醇(1.6g，50.0mmol)转化成标题产物，在35～45℃(11mm)蒸馏，得到3.5g的透明油状物(25.3mmol，50.6%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.90(d，J＝6H2，3H)，3.95(s，3H)，6.48(q，J＝6H2，1H)。
制备9碳酸α-氯代乙基丁基酯根据制备1的步骤，将正-丁醇(3.65g，49.3mmol)转化成标题产物，在60～62℃(5mm)蒸馏，得到5.2g的透明油状物(28.8mmol，58.4%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.50～1.90(m，7H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，4.20(t，J＝7H2，2H)，6.40(q，J＝6H2，1H)。
制备10丁酸氯代甲酯在1l烧杯中，将硫酸氢四丁铵酯(38.54g，113.5mmol)和碳酸氢钠(9.53g，113.5mmol)与水(225ml)混合。停止发泡后，搅拌溶液，加入氯仿(675ml)和丁酸钠(12.50g，113.5mmol)，用力搅拌这个两相体系15分钟，然后将有机相分离，水相用氯仿(325ml)萃取。将有机萃取相合在一起，干燥(用Na2SO4)，在真空下蒸发得到一粘稠油状物。在室温下，向这个油状物的丙酮溶液(650ml)中，搅拌着迅速加入碘代氯代甲烷(20.0g，113.5mmol)的丙酮溶液(25ml)，继续搅拌半小时。真空下除去丙酮得到白色固体。用硅胶柱色谱分离，用9∶1二氯甲烷∶己烷的混合液洗提，收集含有用薄层色谱分析中极性最小的斑点的那部分馏分。(薄层色谱同样的洗提剂，比移值60，用溴甲酚绿喷显剂在加热下显色)，得到淡黄色油状物的丁酸氯代甲酯(3.00g，22.0mmol，19.4%1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.80(t，J＝7H2，23H)，1.45(六重峰，J＝7H2，2H)，2.16(t，J＝7H2，2H)，5.77(s，2H)。
制备11庚酸氯代甲酯根据前面制备的方法，将庚酸钠(8.19g，53.8mmol)转化成粗标题产物。用硅胶柱色谱分离，用1∶1的二氯甲烷∶己烷的混合液洗提，收集薄层色谱分析中极性最小的斑点的那部分馏分。(1∶1二氯甲烷∶己烷作洗提剂，比移值63，用溴甲酚绿喷显剂在加热下显色)得到浅黄色油状物庚酸氯代甲酯(1.20g，6.7mmol，12.5%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.65～2.00(m，11H)，2.40(t，2H)，5.78(s，2H)。
制备12苯甲酸氯代甲酯根据制备10的步骤，将苯甲酸钠(29.97g，208mmol)转化成粘稠油状的粗标题产物，在室温下静置，将粘稠油状物固化，该固体的薄层色谱分析(3∶2己烷∶二氯甲烷，用紫外光显色)显示了两个接近的斑点(比移值为65，75)和一个大的基线、斑点。固体用大量的己烷处理，然后过滤。滤液的薄层色谱分析仅表明是一极性较小的产物，滤出的固体的薄层色谱分析仅表明是一基线盐。滤液在真空下浓缩得到一黄色油状物，在硅胶色谱柱上分离(3∶2己烷∶二氯甲烷)，收集极性最小的那个斑点的馏分(比移值为75)，然后浓缩，得到4.29g(25.2mmol，12.0%)的浅黄色油状的苯甲酸氯代甲酯1H核磁共振谱(CDCl3)δ值5.95(s，2H)，7.15～7.61(m，3H)，7.85～8.18(m，2H)。
制备13辛酸氯代甲酯根据制备10的步骤，将辛酸钠(11.52g，69.3mmol)转化成粗的标题产物，是黄色固体。在硅胶色谱柱上分离，用1∶1的氯甲烷和己烷的混合液洗提，收集含有用薄层色谱分析中极性最小的斑点的馏分，(薄层色谱相同的洗提剂，比移值为61，用溴甲酚绿喷显剂在加热下显色)得到浅黄色油状的辛酸氯代甲酯(2.25g，11.7mmol，17.0%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值00.65～1.96(m，13H)，2.35(t，J＝7H2，2H)，5.76(s，2H)。
制备14乙酸α-氯代乙酯向装有1g的无水氯化锌的三颈圆底烧瓶中加入刚蒸过的乙酰氯(21.33ml，23.55g，3.00mmol)，在室温下，在氮气氛下，搅拌这个浑浊的不均匀的混合物15分钟，然后冷却到-15℃，加入乙醛(16.18ml，12.73g，289mmol)，加入速度不能使反应温度超过0℃。得到的橙色溶液的温度上升至室温在27～32℃(17mmHg)蒸馏得到无色油状的标题产物(27.1g，221mmol，76.5%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.79(d，J＝7H2，3H)，2.10(s，3H)，6.49(q，J＝7H2，1H)。
制备15苯甲酸α-氯代乙酯根据前面的制备步骤，刚蒸馏过的苯甲酰氯(58.0ml，70.3g，500mmol)与乙醛反应(27.9ml，22.0g，500mmol)，在加入过程中，加入速度不能使反应温度超过5℃。加完后，橙色溶液的温度升到室温，然后用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)处理，PH值调到7.0，将有机层离析出来，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤、干燥(用Na2SO4)，在真空下浓缩，得到一黑褐色油状物(83.0g)。1H的核磁共振谱指出，在产物混合物中含有少于0.5%的己酰氯。薄层色谱(CH2Cl2)显示了两个紫外活性斑点(比移值60，65)。取该油状物10g在硅胶色谱柱上分离(二氯甲烷)得到7.3g的标题产物，是一极性较小的化合物(比移值65);1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.88(d，J＝6H2，3H)，6.78(q，J＝6H2，1H)，7.15～7.70(m，3H)，7.70～8.20(m，2H)。
制备16丙酸α-氯代乙酯根据制备14的步骤，将刚蒸馏过的丙酰氯(21.72ml，23.13g，250mmol)转化成标题产物，在40～45℃(17mmHg)蒸馏得到9.0g无色的油状物(65.9mmol，26.4%);1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.15(t，J＝7H2，3H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.24(q，J＝7H2，2H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制备17环丙烷甲酸α-氯代乙酯根据制备15的步骤，将刚蒸馏过的环丙烷甲酰氯(20.70g，198mmol)转化浅绿色油状标题产物，不需色谱分离。(20.38g，137mmol，69.3%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.64～1.16(m，4H)，1.32～1.86(m，1H)，1.82(d，J＝6H2，3H)，6.55(q，J＝6H2，1H)。
制备18异丁酸α-氯代甲酯根据前面的制备步骤，将刚蒸过的异丁酰氯(30.08g，289mmol)转化成浅绿色油状标题产物(33.7g，224mmol，77.5%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值1.20d，J＝7H2，6H)，1.80(d，J＝6H2，3H)，2.53(五重峰，J＝7H2，1H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制备19己酸α-氯代乙酯根据制备17的步骤，将刚蒸馏过的己酰氯(35.1ml 24.9g，185mmol)转化成浅绿色油状标题产物(19.3g，126mmol，68.1%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.80～2.20(m，11H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.36(t，J＝7H2，2H)，6.58(q，J＝6H2，1H)。
制备20丁酸α-氯代乙酯根据制备14的步骤，将刚蒸过的丁酰氯(25.96ml，26.64g，250.0mmol)转化成标题产物。在35～45℃(13mm)蒸馏得到15.0g的无色油状物(99.6mmol，39.8%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.93(t，J＝7H2，3H)，1.16～2.00(m，2H)，1.75(d，J＝6H2，3H)，2.30(t，J＝7H2，3H)，6.50(q，J＝6H2，1H)。
制备21辛酸α-氯代乙酯根据制备17的步骤，将刚蒸过的辛酰氯(43.6ml，41.48g，255mmol)转化成浅绿色油状标题产物，(44.2g，214mmol，83.9%)1H核磁共振谱(CDCl3)δ值0.50～1.99(m，13H)，1.76(d，J＝6H2，3H)，2.30(t，J＝7H2，2H)，6.49(q，J＝6H2，1H)。
勘误表 CPCH856089
权利要求
1.制备具有下列结构式化合物的方法
n是2，3或4，R2是氢，甲基或苯基，R4和R5是各自独立的氢或甲基，R3是(C1～C10)的烷基，(C3～C7)的环烷基，苯基或苄基，每个基上可任意地被OR6或OCOR6取代，R6是(C1～C3)的烷基。该方法包括下列结构式化合物的阴离子盐
其中R同上述定义，与结构式为R1X的化合物的反应，其中R1同上述定义，X是亲核取代基团。
2.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
1的方法，其化合物中R是
3.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
2的方法，其化合物中R1是
4.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
3的方法，其化合物中R2是甲基，R3是甲基。
5.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
2的方法，其化合物中R1是
6.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
5的方法，其化合物中R2是甲基。R3是甲基。
7.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
1的方法，其化合物中R是
8.制备具有结构式(Ⅰ)化合物的权利要求
1的方法，其化合
9.制备具有结构式(Ⅱ)化合物的权利要求
1的方法，其化合
10.权利要求
1的方法，其中X是卤素。
专利摘要
oxicams[1，1-二氧化-N-杂芳基-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺和1，1-二氧化-N-芳杂基-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺]特定的烯醇醚衍生物作为抗炎化合物的母体药是有效的。
文档编号C07D417/14GK85102030SQ85102030
公开日1987年1月31日 申请日期1985年4月1日
发明者安东尼·马法特 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan