专利名称:制备杂环化合物及其制药容许盐的方法
本发明涉及一类杂环化合物，特别是一些含有噻二嗪酮环(thiadiazihone ring)的三环结构的化合物。本发明进一步涉及上述化合物的制备工艺、作强心剂之用途及其制药组成物。
本发明提供化学式(Ⅰ)的化合物及其医药上可接受的盐类
其中R1为氢、C1-6烷基、卤素基、氰基、硝基、氨基、-NHCOR4基、-COR5基或-NHC(NCN)NHR6基;R4是氢、C1-6烷氧基、由苯基任意取代的C1-6烷基或-NR7R8基。R7和R8各为氢、C1-6烷基或苄基;R5是羟基、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR7R8基;R6为氢或C1-6烷基;
R2为氢或C1-4烷基;
R3为氢或C1-4烷基;
n是1，当R3是氢时，n也可能是2。
其中所用烷基或者是直链，或者是支链。一般说，最好所用烷基是甲基和乙基。卤素基适宜的是氟、氯或溴基。
R2适宜的是C1-4烷基，如甲基，更可取的是氢。
R3适宜的是氢，R3适宜的是甲基。
在有利的情况下，n是1，此时为二氢茚并噻二嗪酮环体系。在另一种情况下，n是2，此时为二氢萘并噻二嗪酮环体系。
在一种情况下，化学式(Ⅰ)的化合物中R1是氢、氰基、氨基、-NHCOR4基或-COR5基。
R1适宜的是氨基或-NHCOR4基，如前面规定的C1-7烷酰氨基如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基或丁酰胺基，又如苯基取代的烷酰胺基如苯基乙酰胺基或C1-6烷氧基羰基氨基如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基或丁氧基羰基氨基。
在另一种情况下，R1是如前规定的-NHCONR7R8基如二甲基脲基、二乙基脲基、甲基脲基、乙基脲基或苄基脲基。
R1适宜的是前所规定的-COR5基。例如R1可能是羧基、C1-7烷酰基如甲酰基、乙酰基或丙酰基;C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基。
在另一种情况下，R1还可能是氰基或-CONR7R8基，其中R7、R8如前规定。例如R1可能是氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基如二-甲基氨基甲酰基、二-乙基氨基甲酰基或二-丙基氨基甲酰基，或二-苄基氨基甲酰基。
R1适宜的是-NHC(NCN)NHR6基，其中R6如前规定的，如氢、甲基或乙基。
在更进一步情况下，R1可能是氢或C1-6烷基如甲基或乙基。
R1更适宜的是氢、氨基、甲基、氟基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基或C1-7烷酰氨基。
R1更可取的是氨基甲酰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基或丁酰胺基。其中乙酰胺基和氨基最为有利。
本发明优先选用的是具有化学式(Ⅱ)的一些化合物及其医药上可接受的盐类。
其中R9是氢或甲基，而R1如上所述。在化学式(Ⅱ)的化合物中，R1所代表的适宜的和优选的基团和式(Ⅰ)化合物中相同。
特别是我们曾发现在化学式(Ⅱ)的化合物中当R1是C1-7烷酰基氨基时，R9更可取的是甲基。
本发明的专门化合物包括9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-甲氧基羰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙氧基羰基胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-(N2-氰基-N3-甲基胍基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-二甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氟-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;和7，9a-二甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
以及其医药上可接受的盐类。
本发明包括化学式(Ⅰ)(Ⅱ)的化合物所有互变异构体与旋光同分异构物。
化学式(Ⅰ)(Ⅱ)中含自由氨基的化合物可以生成药物上可用的有机或无机酸的盐类，例如与下列酸形成的盐氢氯酸;氢溴酸;氢碘酸;甲基磺酸;硫酸;顺丁烯二酸;反丁烯二酸;丁二酸;乙酸;乙二酸;2，3-二羟基丁二酸;柠檬酸和2-羟基丙酸。出现的任一个羧基均可与金属离子生成任一种盐类。这些金属离子有碱金属如钠和钾，或碱土金属如钙和镁。与酸和/或与金属生成盐类的能力将与有关化合物的性质有关。这对一个技术熟练者是容易理解的。
为了将化学式(Ⅰ)的化合物或其药品盐类用于医治包括人的哺乳动物，应按药物规范做成含有多种成份的制剂。
化学式(Ⅰ)的化合物及其药品盐类可以口服、注射、皮肤施药或直肠施药。
化学式(Ⅰ)的化合物以及其药品盐类作为活性成分可制成糖浆、胶囊和糖锭，以便于口服。
糖浆一般是化合物或盐类在液体载体中的悬浮液或溶液。这些液体载体有乙醇、甘油或含香味剂或着色剂的水。若制剂是片剂，制备固体制剂通常使用的药物载体都可使用，如硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。
典型的注射剂包括式(Ⅰ)化合物或盐类作为活性物，在无菌水载体或注射用合格的油中的溶液或悬浮液。
典型的含化学式(Ⅰ)的化合物或盐类的栓剂应有胶合剂或润滑剂，以便于使用。这些剂如明胶、可可油、其它低熔点树蜡或脂肪。
最好制成单位剂量的形式，如片剂或胶囊，以便于患者自己可以单位剂量服用。
剂量单位以含5到250毫克化学式(Ⅰ)的化合物及其医药上可接受的盐类作为单位基准是适宜的。
对成年患者日剂量5至1500毫克化学式(Ⅰ)的化合物及其盐类作为单位基准。一天服药1～6次可增加心血的供给量。
本发明复合物具有增强心脏收缩效能和血管收缩效能，可用于医治心血病。采用具有一种或两种这样效能的化合物，能医治心血病，如充血心力衰竭。
本发明的化合物还可以与其它药物活性化合物一起施用。通常本发明的化合物和其它一种或几种活性化合物配合加工制剂。与化学式(Ⅰ)的化合物共同组成药物成份的化合物有血管收缩剂如肼酞嗪;血管扩散转化酶抑制剂如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸;抗绞痛剂如异构山梨酸硝化物、丙三醇三硝化物和季戊四醇四硝化物;抗心律不齐剂如奎尼丁、普鲁卡因酰胺物和利格鲁卡因;强心糖甙如异羟基洋地黄毒甙和毛地黄毒甙;心脏降钙剂如戊脉安和硝苯吡啶;利尿剂如噻嗪和相应的化合物、苯并氟化叠氮物、氯化三氮物和氯噻酮、氯氢噻酮;另一类利尿剂如果糖重苯胺和三氨苯蝶啶;镇静剂如果糖化合物、硝基安定、氟安定和安定(苯甲三氮草。
此外，本发明还提供制备化学式(Ⅰ)的化合物以及其医药上可接受的盐类的工艺。包括a)关于制备化学式(Ⅰ)的化合物，其中R3是氢，将化合物(化学式Ⅲ)脱烷基。
其中n和R2如前所述，R11是如前所述的R1或其母体。而R10是C1-4烷基或b)将化合物(化学式Ⅳ)在有酸存在下环化
其中R2、R3、n和R11如前所述，R12是任一被护氨基。
此后如果必需Ⅰ)将R11转化为R1;
Ⅱ)去掉每一个被护基;
Ⅲ)制成药品盐。
通常，在回流温度下，化学式(Ⅲ)的化合物脱烷基反应在有机溶液如C1-4烷基醇(乙醇)或乙腈中操作是适宜的。一般情况下，化学式(Ⅲ)的化合物是不离析的，而是应就地制备和反应。
R10适宜的是甲基。
化学式(Ⅳ)的化合物环化反应在无机酸水液里(盐酸)或者在含无机酸水液的有机溶剂(C1-6烷基醇)如掺有盐酸的乙醇里操作是适宜的。环化反应在升高温度下如60～140℃进行是适宜的，而在回流温度下更为方便可取。
可以用式(Ⅳ)化合物(其中R2是氨基)进行环反应，也可用其被保护的变体进行环化反应，例如用酸不稳定保护基团(如亚异丙基和亚苄基)将肼官能团保护起来形成的变体，即此时R12是-N＝C(CH3)2或-N＝CHC6H5。
R11是R1的母体的例子是，当R11是一个异氰酸酯基时(-NCO)，它可以和胺NHR7R8反应，例如在有机非质子传递溶剂二甲基甲酰胺中和在室温下反应。其中R11是-NCO的化合物可以通过相应的氨基化合物与羰基化试剂(如N，N-羰基二咪唑)(N，N-Carbonyldi-imidarole)反应制得，而不必离析出来。此类试剂可用常规方法如环境温度或冷冻(大约0℃)下于非质子传递溶剂(二甲基甲酰胺)里反应。反应是在有机碱如三乙胺存在下进行。
化学式(Ⅰ)中R1是硝基的一类化合物，能还原为相应的氨基化合物，采取常规方法如催化加氢，可以用氢气也可以用催化转移加氢。适合的催化催包括适用于含硫化合物的情况过渡金属催化剂。
化学式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物，也可转变为R1是-NHCOR4基的具有式(Ⅰ)化合物，采取常规的酰化反应如用酰基卤、酸酐或活化的酯。
化学式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物与合适的异氰酸酯反应可制成一类化学式(Ⅰ)中R1是-NHCONHR7的化合物。反应在环境或升高温度(室温到100℃下)于惰性溶剂(二甲基甲酰胺)中进行是适宜的。
化学式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物与L-C(NCN)NHR6反应可制成化学式(Ⅰ)中R1是-NHC(NCN)NHR6的一类化合物，反应在非极端温度下于吡啶溶剂中进行，L是离去基团如C1-6烷硫基或苄硫基。在可选择的情况下，化学式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物与L1-C(NCN)-L2在有机碱如三乙胺存在下可反应，其中L1和L2是离去基团如C1-6烷氧基、苯氧基、苄氧基或C1-6烷硫基，然后再与C1-6烷基胺(R6NH2)反应也可制成上述化合物。
在化学式(Ⅲ)的化合物脱烷基反应或化学式(Ⅳ)的化合物环化反应中，R11可以是被护氨基，用常规去保护方法也可转变为氨基，例如用化学的或酶的水解、氢解。R11可以是如前所述的适宜的R1或苄氧基羰基氨基。
化学式(Ⅰ)中R1是羧基的化合物可以通过相应的R1(或R11)是酯化羧基(-CO2R)的化合物水解制备。化学式(Ⅰ)中R1是氨基甲酰基化合物可以通过R1是氰基的相应化合物水解制备。
化学式(Ⅰ)中R5是C1-6烷氧基或-NR7R8的化合物可以通过化学式(Ⅰ)中R5是羟基或上述活化的衍生物与C1-6烷基醇或-NHR7R8的氨反应制备。
化学式(Ⅰ)化合物的医药上可接受的盐类可用常规方法制备。例如各种酸的加成盐可以通过含碱性基团的那些化学式(Ⅰ)化合物与合适的酸于C1-4烷基醇中反应制得，或者可以采用离子交换树脂直接从游离碱或从不同的酸的加成盐制备。
化学式(Ⅲ)的化合物可以方便地通过化学式(Ⅴ)的化合物与化学式(Ⅵ)的化合物反应制备。
其中R2、R11和n如前所述，而R13是卤素基。R10是C1-4烷基。R13适宜的是溴基或氯基，更适宜的是溴基。R10适宜的是甲基。
化学式(Ⅴ)和(Ⅵ)的两类化合物在有机溶剂如C1-4烷基醇(乙醇)或乙腈中进行反应是适宜的。反应在升高温度例如回流条件下能方便地进行。化学式(Ⅲ)的化合物一般就地在这些条件下反应可生成相应的噻二嗪酮的化合物。
将化学式(Ⅶ)的化合物卤化可以方便地制取化学式(Ⅴ)的化合物。
其中R2、R11和n如前所述。在氯化有机溶剂(氯仿)中与溴溶液反应制取R13为溴的化合物是适宜的。反应在非极端温度下如-20°和60℃之间，恰当的是0°和30℃之间进行是方便的。
化学式(Ⅷ)的化合物与化学式(Ⅸ)的化合物反应能方便地制取化学式(Ⅳ)的化合物。
其中R2、R3、R11、R13和n如前所述。R12如前所述。M+是抗衡离子如碱金属离子(钾或钠)或铵离子。
化学式(Ⅷ)和(Ⅸ)的两类化合物在有机溶剂如C1-4烷基醇、二甲基甲酰胺或乙腈中进行反应是适宜的。反应在非极端温度如-10°和80℃之间，更可取的是0°和30℃之间，能容易地进行。
化学式(Ⅳ)的化合物不需要分离出来，而是如前所述在酸的存在下可以就地环化。
假如要求制取的化学式(Ⅳ)的被保护化合物，则化学式(Ⅸ)的化合物可以处于被保护状如异亚丙基。在化学式(Ⅷ)和(Ⅸ)的两类化合物反应之后，如果要求，化学式(Ⅳ)的化合物也可以是被保护的。
用制取化学式(Ⅴ)的化合物的相似方法可以制得化学式(Ⅷ)的化合物下面列出本发明的说明和实例。
说明15-硝基-2-溴茚-1-酮1.79毫升溴于125毫升氯仿中在5℃和15分钟内滴加到在200毫升氯仿中搅拌的含6.17克5-硝基-2，3-二氢-茚-1-酮的溶液里。搅拌的溶液热到室温。1小时后，当溴的颜色消失，溶液用水洗，并干燥。在减压下，蒸发过滤的溶液，得到的油用甲醇稀释和结晶(放入晶种)，得到5-硝基-2-溴茚-1-酮，熔点为88.5～90.5℃(从甲醇中重结晶)。
说明2～11以说明1相似的方法以合适的2，3-二氢-1-茚酮或四氢萘酮可提供下列2-溴基衍生物5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮，熔点176-7℃分解(自乙腈);
2-溴-5-氰茚-1-酮，熔点127-8℃(自甲醇);
2-溴-5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮，熔点198-9℃(自含水的二甲基甲酰胺);
2-溴-5-甲氧基羰基茚-1-酮，熔点105-6℃(自乙腈);
5-乙酰胺基-2-溴-2甲基茚-1-酮，熔点154-6℃(自甲醇);
2-溴-5-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮，熔点149-151℃(柱色谱之后);
2-溴-2，5-二甲基茚-1-酮，熔点59-63℃(用乙醚粉化之后);
2-溴-5-氰基-2-甲基茚-1-酮，熔点95-6℃(自甲醇);
5-乙酰胺基-2-溴-2-乙基茚-1-酮，熔点141-3℃(自苯/60-80石油醚);
6-乙酰胺基-2-溴-1-四氢萘酮，熔点162-4℃(柱色谱之后)。
说明122-溴-5-羧基-2-甲基茚-1-酮0.57毫升溴在15分钟内在35℃滴加到搅拌的75毫升乙酸中含2克5-羧基-2-甲基茚-1-酮溶液里。溶液进一步搅拌30分钟，然后在减压下蒸发到少量，残余物用水稀释，得到2-溴-5-羧基-2-甲基茚-1-酮，熔点203-5℃(自乙酸)。
说明135-乙酰胺基-2-甲基茚-1-酮和5-氨基-2-甲基茚-1-酮Ⅰ)105克2-甲基-3-(3-硝基苯)-丙酸于含20.4克NaOH的700毫升水的溶液中，用4克碳(10%钯)作催化剂，在50磅压力下进行加氢。除去催化剂后，溶液冷却，加入85毫升浓盐酸，在10℃添加53毫升乙酸酐和76克三水乙酸钠。混合物搅拌1小时，得到107.2克3-(3-乙酰胺基苯基)2-甲基丙酸(熔点138.5-140.5℃)。
Ⅱ)50克3-(3-乙酰胺基苯基)-2-甲基丙酸与181克三氯化铝搅混物在170℃油浴上处理25分钟。热熔物在搅拌下倒到1.5公斤冰上，得到的混合物用1升的二氯甲烷萃取。蒸发有机抽提物后的残余物，在回流下与400毫升2N盐酸加热15分钟。冷溶液用二氯甲烷(2×100毫升，2×50毫升)洗涤，用40%NaOH液中和，得到24.45克固体产物。以萃取滤液和反萃取二氯甲烷洗液又得到1.38克。从甲醇或乙腈中再结晶，得到纯5-氨基-2-甲基-1-茚酮(熔点151-152.5℃)。
在乙酸中溶解这个产物，用乙酸酐乙酰化，蒸发和在含少量甲醇的水中研制，得到乙酰胺化合物(熔点136-8℃)。
说明145-乙酰胺基-2-乙基茚-1-酮和5-氨基-2-乙基茚-1-酮以说明13相似方法还原2-乙基-3-(3-硝基苯基)-丙酸，并乙酰化，得到2-(3-乙酰胺基苄基)-丁酸，熔点131-2℃(自乙醇水溶液)。将此产物环化，水解，得到5-氨基-2-乙基茚-1-酮，熔点105.5-108℃(自乙腈)。后者乙酰化，得到5-乙酰胺基-2-乙基茚-1-酮，熔点154-5℃(自乙腈)。
说明155-氰基-2-甲基茚-1-酮10克5-氨基-2-甲基-1-茚酮于28毫升40%氟硼酸溶液中在0°-5℃下用含4.7克硝酸钠的8毫升水处理。重氮盐溶液在40℃加入到25克氰化亚酮和37.5克氰化钾的100毫升水里。这个混合物在10℃搅拌10分钟，冷却，并用氯仿萃取。蒸发萃取物，残余物自乙醇水液中再结晶，得到7.89克5-氰基-2-甲基-1-茚酮，熔点90-1℃。
说明165-羧基-2-甲基茚-1-酮9.36克5-氰基-2-甲基茚-1-酮、90毫升冰醋酸和90毫升浓盐酸的搅混物，加热回流20小时，得到5-羧基-2-甲基茚-1-酮，熔点189-194℃(自乙醇水溶液)。
说明175-乙氧基羰基氨基茚-1-酮5-氨基茚-1-酮在最少量的热吡啶中分解，溶液冷到0℃。氯甲酸乙酯(1.2摩尔当量)滴入冷搅拌溶液中，然后在室温搅拌1小时。在减压下蒸发和用水研制残余物，得到5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮，熔点181-2℃(自乙醇)。
说明185-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮以说明17相似方法从5-氨基-2-甲基茚-1-酮得到5-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮，熔点159-161℃(自乙醇)。
例19，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-(3H)-酮7.5克甲氧基硫代羰基肼和10克2-溴茚-1-酮于100毫升乙腈中的混合物，加热到回流，3小时后冷却和过滤。滤液在减压下蒸发到少量残余物，得到标题化合物。此固体自乙腈中再结晶，得到9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，熔点171-3℃。
例27-硝基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮。
与例1相似方法，从5-硝基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-硝基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，熔点252-4℃(分解)，(自二甲基甲酰胺-丙酮)。
例37-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮a)与例1相似方法，从5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔点261-2℃(分解)(自乙醇水溶液)。
b)以与例12相似方法，2-溴-5-乙酰胺基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾(Potassium thiocarbazate)反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点275-278℃(分解)(自含水的二甲基甲酰胺)。
例47-氰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮与例1相似方法，从5-氰基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-氰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔点269-272℃(自乙腈)。
例57-羧酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮2.45克7-氰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮于20毫升浓硫酸中在搅拌下加热到90℃，20分钟。混合物冷却，倒到150克压碎的冰上，用50%NaOH溶液中和，以过滤收集到固体产物，自二甲基甲酰胺-水中再结晶，得到7-羧酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。熔点＞300℃;δ(二甲基亚砜-d6)3.0和3.67(2H，2m)，4.66(1H，dd)，7.4(3H，宽的)，7.6～8.0(3H，m)。
例67-氨基-9，9a，-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮2.84克7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮于25毫升6N盐酸中搅拌加热到回流，30分钟。混合物冷到室温，用固体碳酸钾中和，以过滤收集固体产物，自二甲基甲酰胺中再结晶，得到7-氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。＞250℃缓慢分解;δ(二甲基亚砜-d6)2.8和3.45(2H，2m)，4，4(1H，dd)，5.73(2H，溴，S)，6.6(2H，m)，7.36(1H，d)。
例77-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点225～226℃(自乙醇水溶液)。
例87-甲氧基羰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴基-5-甲氧基羰基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点225-226℃(自乙腈)。
例99，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例1相似方法，从甲氧基硫代羰基肼和2-溴-1-四氢萘酮中得到9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，自乙腈中再结晶，熔点148-50℃和155-6℃(两种)，在155-6℃再熔化。
例107-乙酰胺基-9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例1相似方法，2-溴-6-乙酰氨基-1-四氢萘酮与甲氧基硫代羰基肼反应，得到标题化合物，熔点256-257℃(经柱色谱和自二甲基甲酰胺水溶液中再结晶后)。
例119a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮5.7克2-溴-2-甲基茚-1酮在5℃，几分钟内分批加入到3.62克硫代肼基甲酸钾和28.5毫升二甲基甲酰胺的搅混物中。温度允许逐步升到室温，3.5小时以后在减压下蒸发混合物。余渣用150毫升水处理，用二乙醚萃取。二乙醚萃取物混在一起，干燥，在减压下蒸发到少量残余物，得到S-(2-甲基-1-氧代-2-(2，3-二氢茚基))-硫代肼基甲酸酯(thiocarbazate)，熔点153-5℃(自乙酸乙酯中再结晶)。
将60毫升含少量正丁醇的2N盐酸中搅拌的S(2-甲基-氧代-2-(2，3-二氢茚基))硫代肼基甲酸酯悬浮液加热回流5分钟。混合物冷却，过滤，得到9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔点192-4℃(自乙腈中再结晶)。
例127-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，1.02克硫代肼基甲酸钾与2克5-乙酰胺基-2-溴-2-甲基茚-1-酮反应，经过蒸发二甲基甲酰胺后，残余物用40毫升水研制，过滤。S-(5-乙酰胺基-2-甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸盐的滤物用浓盐酸酸化到PH＝1～2，在蒸汽浴上加热5分钟。混合物冷却、过滤，得到7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔点259-261℃(分解)(自乙酸水溶液)。
例137-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮6克7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、60毫升6N盐酸和1毫升1-丁醇的搅混物，加热到回流，25分钟。溶液用冰冷却，用浓NaOH溶液中和，得到标题化合物，熔点232.5～234℃(自乙腈)。
例147-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，5-乙酰胺基-2-溴-2-乙基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，再用酸处理，得到标题化合物，熔点204-207℃(经过柱色谱和自乙腈中再结晶后)。
例159a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮1.55克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、10毫升丙酸和1.28毫升丙酸酐，在蒸汽浴上加热20分钟。经过蒸发，残余物用含甲醇的水研制，得到标题化合物，熔点258-259.5℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例167-乙氧基羰基氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-乙氧基羰基氨基-2-甲基-茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点230-231℃(经柱色谱和自乙醇中再结晶)。
例179a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮0.66毫升异氰酸甲酯滴加到沸腾的1.17克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮和45毫升干燥乙醇溶液中。搅混物加热到回流，45分钟后冷却、过滤，得到标题化合物，熔点239～240℃(自乙醇水溶液)。
例187-(N2-氰基-N3-甲基胍基)-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮1.03克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、1.5克N-氰基二苯亚胺基羰酸酯和200毫升乙腈的搅混物加热到回流，24小时。混合物冷却，得到7-(N2-氰基-O-苯基-异脲基)-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔点233-235℃。
0.5克上述中间产物于20毫升乙醇的33%甲胺的搅混溶液，加热回流45分钟。蒸发溶剂后，残余物用水研制，得到标题化合物，熔点＞300℃(自二甲基甲酰胺水液);ν(石蜡糊);2164厘米-1(对称伸缩振动，窄峰，CN);δ(二甲基亚砜-d6，100兆赫兹)1.50(S，C CH3);2.83(d，NH CH3);3.22(S，CH2);7.32(m，NHCH3和6，8-H);7.51(d，5-H);9.0(宽带，S，胍N1-H);11.49(宽带，S，噻二嗪酮NH)。
例197-氰基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-氰基-2-甲基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点248～250℃(分解)(自乙腈)。
例207-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例5相似方法，7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮用浓硫酸水解，得到标题化合物，自二甲基甲酰胺中再结晶，＞250℃(缓慢分解);δ(二甲基亚砜-d6，100兆赫兹)，1.51(S，CH3);3.32(S，CH2);7.60(宽带，d，CONH2);7.72(d，5-H)，大约7.90(m，6，8-H);11.70(宽带，S，NH)。
例217-羧基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴基-7-羧基-2-甲基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，用酸处理，得到标题化合物，熔点296-298℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例227-二甲基羧基胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮0.86克7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮和9毫升亚硫酰二氯，加热回流30分钟。余量的亚硫酰二氯在添加甲苯后蒸馏赶掉。二甲胺气体通入10毫升甲苯中酰基氯的反应产物溶液，在室温下直到反应平息下来。混合物再搅拌30分钟，然后在蒸汽浴上加热10分钟。蒸发后残余物用水研制，得到标题化合物，熔点258-260℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例237-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例22相似方法，中间的酰基氯用甲胺处理，得到标题化合物，熔点227-230℃(自乙醇水溶液)。
例247-氟-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，2-溴-5-氟-2-甲基茚-1-酮和硫代肼基甲酸钾反应得到S-(5-氟-2-甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸酯，熔点147.5-148.5℃(自2-丙醇)。此中间产物用酸处理，即得到标题化合物，熔点200-202℃(自乙醇)。
例257，9a-二甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，2-溴-2，5-二甲基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，得到S-(2，5-二甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸酯，如上述，用酸处理后得到标题化合物，熔点164-165℃(自2-丙醇)。
例26成份 数量，毫克7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕 100〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮蔗糖 40淀粉 15滑石粉 3硬脂酸 1成份经筛选、混合，装入硬凝胶囊。这样的胶囊给患者每日口服1-4次，能改善强心功能。
本发明的其它化合物能以类似方法加工成制剂。
试验方法本发明中的化合物是用作刺激心脏的药剂，也称为强心剂。它的作用被肯定的心血管收缩效能所证实。
化学式(Ⅰ)的化合物及其药品盐类用以试验其刺激心脏的活性。下列步骤是基于S.C.Verma和J.H.MCNeill的方法〔J.Pharm & Exp·Ther Peutics，200，352-362(1977)〕。任一性别的500-700克豚杀鼠死后，心脏很快地被摘除，并移到有氧浴液的解剖皿内。在浴培养基内把右心室切成两条，这样的两条在37℃泡在75毫升的含克-汉(Krebs Henseleit)的浴内，并用95%氧和5%CO2吹气。心室条以两倍临界电压和0.5赫兹频率进行电激。对心室条施加1克静压，以整压器使压力在60分钟内保持稳定。浴液在此时间内要常常更换。得到稳定的基线后，浴液中加试验的化合物后绘出累积浓度的响应曲线。采用本发明中的化合物，当心室条收缩力增加50%时用以试验的本发明化合物的浓度称为EC50值，它小于10-4摩尔。这表明，这些化合物具有肯定的心血管收缩效能。发明中所有例子在上述试验中均显示出良好的效果。特别是例3、5、10、12、15、17、20和24表示出EC50值低于5×10-6摩尔，而例6、9、11、16、18、19、21和25给出EC50值在5-50×10-6范围内。5-氨基-3，4′-二吡啶-6(1H)-酮给出EC50值为15×10-6摩尔。这个化合物在治疗方面是令人关注的。当剂量大到预定的医疗剂量10倍左右时，本发明中的化合物也未显示出明显的毒性。
权利要求
1.化学式(I)的化合物及其医药上可接受的盐类的制备工艺，
其中R1为氢、C1-6烷基、卤素基、氰基、硝基、氨基、-NHCOR4基、-COR5基或-NHC(NCN)NHR6基；R4为氢、C1-6烷氧基、由苯基任意取代的C1-6烷基或者-NR7R8基；R7和R8各为氢、C1-6烷基或苄基；R5为羟基、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR7R8基；R6为氢或C1-6烷基；R2为氢、或C1-4烷基；R3为氢、或C1-4烷基；n是1，当R3是氢时，n也可能是2；工艺包括a)为了制备化学式(I)的化合物，其中R3是氢，将具有化学式(Ⅲ)的化合物脱烷基
其中n和R2如前所述，R11是如前所述的R1或其母体产物，R10是C1-4烷基或b)使具有化学式(Ⅳ)的化合物在酸存在下发生环化反应
其中R2、R3、n和R11如前所述。R12是任意的被护氨基；此后如果必需I)将R11转化为R1；Ⅱ)去掉任何保护基；Ⅲ)制成药品盐。
2.根据权利要求
1，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，其中R1是氢、氰基、氨基、-NHCOR4基或-COR5基，而R4和R5如权利要求
1所述。
3.根据权利要求
1或2，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，其中n是1。
4.根据权利要求
1-3的任一条，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，其中R2是氢，R3是氢或甲基。
5.根据权利要求
1-4的任一条，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，其中R1是氢、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基或C1-7烷酰氨基(C1-7alkanoylamino)。
6.根据权利要求
5，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，其中R1是氨基或乙酰胺基。
7.根据权利要求
1，关于化学式(Ⅰ)的化合物制备工艺，这些化合物是9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-甲氧基羰基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9，10-二氢-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙氧基羰基氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-(N2-氰基-N3-甲基胍基)-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-二甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氟基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7，9a-二甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;其药品盐类。
8.根据权利要求
1的工艺，其中化学式(Ⅳ)的化合物是以化学式(Ⅷ)的化合物与化学式(Ⅸ)的化合物反应制成，
其中R2、R3、R11、和n如权利要求
1所述，R13是卤素基，其中R12是任意被护氨基，M+是抗衡离子。
9.根据权利要求
1的工艺，其中化学式(Ⅲ)的化合物是以化学式(Ⅴ)的化合物与具有式(Ⅵ)的化合物反应制成，
其中R2、R11和n如权利要求
1所述，R13是卤素基，其中R10是C1-4烷基。
10.根据权利要求
8的工艺，包括5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮和硫代肼基甲酸钾(potassium thiocarbazate)反应，然后用酸处理，得到7-乙酰胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
11.根据权利要求
8的工艺，包括5-乙酰胺基-2-溴-2-甲基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，然后用酸处理，得到7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
12.根据权利要求
8的工艺，包括2-溴基-5-乙氧基羰基胺基茚-1-酮与硫代肼基甲酸钾反应，然后用酸处理，得到7-乙氧基羰基胺基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
13.关于药品成份制备工艺，包括把权利要求
1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或其医药上可接受的盐类与药品载体的结合。
14.关于化学式(Ⅳ)的化合物制备工艺。
其中R2、R3、R11和n如权利要求
1所述，R12是任意被护氨基，它包括使化学式(Ⅷ)的化合物与化学式(Ⅸ)的化合物反应，
其中R2、R3、R11和n如前所述，R13是卤素基，其中R12如上所述，而M+是抗衡离子。
专利摘要
本发明叙述一类杂环化合物，特别是一些以噻二嗪酮环(thia—diazinone ring)作为其三环结构之一部分的化合物；还叙述了上述化合物的制备工艺和中间体，含有该化合物的制剂以及作为强心剂时的用途。本发明提出上述化合物的结构，(如(I)式)及其用于制药的盐类，式中R
文档编号C07C65/36GK85101925SQ85101925
公开日1987年1月24日 申请日期1985年4月1日
发明者威廉·约翰·寇提斯 申请人:英商史克兰化学试验有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan