4-氨基-2-苯基-喹啉衍生物的制备的制作方法

专利名称:4-氨基-2-苯基-喹啉衍生物的制备的制作方法
本发明涉及通式如Ⅰ的4-氨基-2-苯基-喹啉类
其中R1和R2各自代表氢或低级烷基，R3和R4各自代表氢，卤原子或低级烷基，但是R3和R4不能同时代表氢。
这里所用的术语“低级烷基”是指具有1至8，最好是1至4个碳原子的直链和支链二种烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基等等。这里所用的术语“低级烷氧基”是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述。这里所用的术语卤素是指氟、氯、溴、和碘等卤素原子。
根据本发明，低级烷基最好是甲基和乙基。
R3最好是氯、溴、甲基或乙基。
式Ⅰ化合物最好是1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺，1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺，
1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺，1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺。
式Ⅰ4-氨基-2-苯基喹啉可通过下述过程制备，该过程包括(a)把通式Ⅱ的4-卤代-2-苯基喹啉，
其中R3和R4具有上面指出的意义，X代表卤原子，与通式Ⅲ的异哌啶甲酰胺反应，
其中R1和R2具有上面指出的意义。
或(b)把通式Ⅳ的化合物
其中R1和R2具有上面指出的定义，Y代表卤原子，羟基或低级烷氧基，与通式Ⅴ的胺反应，
其中R1和R2具有上面指出的含义。
式Ⅱ的4-囟代-2-苯基喹啉与式Ⅲ的异哌啶甲酰胺的反应根据工艺路线(a)可用已知的方法，在有或没有溶剂存在的情况下进行。其中异哌啶甲酰胺或者是已知的化合物，或者可用已知的过程容易地制备。若用溶剂，则合适的溶剂将是低级烷醇，酚或其它已知对亲核置换反应有利的溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰胺等。反应可在70℃至200℃的温度范围内进行，最好在150℃左右，特别推荐用的溶剂是苯酚和乙醇。另一方面，如果不用溶剂，则式Ⅱ喹啉可与过量异哌啶甲酰胺反应。这个反应在100℃至180℃温度范围内进行。
根据工艺路线(b)式Ⅳ的酰卤(即其中Y代表囟原子的式Ⅳ化合物)与式Ⅴ的胺反应可在惰性溶剂如氯化烃化合物，醚类或烃类例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在0℃至100℃温度范围内，最好是20℃左右的温度下进行。其中式Ⅴ的胺可以是已知的化合物，或可用已知的过程容易地制备。
式Ⅳ化合物(其中Y代表羟基或低级烷氧基)转变成式Ⅰ化合物可采用将酯或酸转变为酰胺的标准方法，例如，式Ⅳ的酸与式Ⅴ的胺的(如乙胺)混合物在惰性溶剂中用脱水剂如二环己基碳二亚胺处理可得式Ⅰ酰胺。
式如Ⅱ的4-卤代-2-苯基喹啉，其中很多是新的，可按几种方法来制备。
例如式Ⅱ化合物，其中X是氯，可用下述反应过程(图1)制备，其中R3和R4其有如上所述的含义。
反应示意图1
式Ⅵ取代苯胺(它可以是已知化合物或可用已知工艺过程容易地制备)与乙氧亚甲基丙二酸乙酯的缩合是按已知方法完成的，即将各组分的混合物或简单地加热，或在如二苯醚或甲苯等溶剂中在约120℃下加热来制备。所得是Ⅶ化合物按常规方法环合。例如在二苯基醚等惰性有机溶剂存在下加热至200℃至250℃。然后把所得式Ⅷ喹啉按常规方法脱羧，首先用碱(如氢氧化钠水溶液)在100℃下将酯水解，然后把所得的酸在有或没有惰性有机溶剂(如二苯醚)存在下加热至250℃。
所得式Ⅺ4-羟基喹啉用氯化剂(如三氯氧磷)按已知方法处理可得式Ⅹ4-氯喹啉。
最后，式Ⅹ4-氯喹啉按已知方法与式Ⅺ苯基锂化合物反应生成所需的式Ⅱ4-氯-2-苯基喹啉。这个反应可在乙醚或四氢呋喃等惰性溶剂中在-80℃至20℃的温度范围内，在惰性气体保护下进行。
下面的反应示意图2表示制备所需起始原料式Ⅱ化合物的另一条路线。此图中所用的R3和R4同样具有如上所述的意义。
式Ⅻ苯甲酰乙酸乙酯和式ⅩⅢ取代苯胺都是已知化合物或可用已知方法容易地制备。
式Ⅻ与式ⅩⅢ化合物的反应是已知方法完成的，该方法包括首先将上述化合物在惰性有机溶剂(如甲苯)中和有温和的酸(如，对甲苯磺酸)存在下迴流缩合，产物减压浓缩，然后在惰性溶剂(如二苯醚)中加热至200～260℃左右环合，生成式4-羟基-2-苯基喹啉。
式ⅩⅣ喹啉与卤化剂(如三氯氧磷或三溴化磷)的反应在回流温度下，也可在溶剂如二苯醚中进行，生成所需的式Ⅱ起始物质。
还有另一种生产式Ⅱ起始物质的方法(如反应示意图3所示)，其中R3和R4具有如上所述的含义，R5代表低级烷基。
磷氨基苯甲酸酯及式ⅩⅥ的取代苯乙酮都是已知化合物，或可用已知方法容易地制备。
这一合成过程真实需在路易斯(Lewis)酸(如三氯化铝)存在下，在高沸点溶剂中(如二苯醚)于回流温度下使式
和ⅩⅥ化合物缩合产生ⅩⅣ化合物。将式ⅩⅣ化合物按反应示意图2中所述的方式处理，即可生成所需的式Ⅱ化合物。
生产式Ⅱ化合物的最后一种方法如反应示意图4所示，其中R3，R4和X具有如上所述的含义。
反应式示意图4
式
取代靛红和式
取代的苯乙酮都是已知的化合物或可用已知过程容易地制备。
式
靛红转变成式
化合物可接常规方法进行，如需用碱(如氢氧化钠乙醇溶液)处理取代靛红。
式
化合物与式
苯乙酮的缩合也是常见反应，可在溶剂中(如乙醇)，在碱(如氢氧化钠)存在下将两个反应物加热回流来进行。
式
酸转换成式
的酰卤是普通的反应，可将酸用卤化剂(如，氯化亚砜或三溴化磷)，在惰性溶剂(如，甲苯)中加热回流来进行。
最后，式
的酰卤用标准试剂(如，铑催化剂)在升温下脱羧转换成所需的式Ⅱ4-卤代-2-苯基喹啉。
式Ⅳ起始物质是新的，它属于本发明的一部分。它们可按如下过程制备首先将上述式Ⅱ化合物与通式ⅩⅫ异哌啶甲酸衍生物反应，(其中R代表低级
烷基)，得式Ⅳ化合物，其中Y代表低级烷氧基，即通式Ⅳa化合物，其中R、R3和R4具有如上所述的含义。
如果需要，可随后将所得的酯水解，得相应式Ⅳ化合物，其中Y代表羟基，即通式Ⅳb化合物，
其中R3和R4具有以上指定的含义。
如果需要，可随后将羧酸与卤化剂反应以生成式Ⅳ化合物，其中Y代表卤原子，即通式Ⅳc化合物 其中R3、R4和X具有以上指定的含义。
发现式Ⅰ化合物可用作抗忧虑剂用。利用下述方法，测定了式Ⅰ化合物抗戊四氮活性和3H-苯甲二氮
结合活性，并用标准方法测定了其中每一个化合物的24小时急性毒性。(LD50用毫克/公斤表示)。测定结果列于表Ⅰ。(抗戊四氮试验(Ptz)静脉注入法)。
本试验采用出生45～54天，在同一设施内饲养一星期并禁食24小时左右的雄性CF-1鼠。将受试物分散在阿拉伯胶中，用已确定的半致死剂量(LD50)的1/10先对三只小鼠口服给药。1小时后，静脉注入戊四氮(70毫克/公斤;致惊厥剂量100毫克/公斤)。观察30秒钟看动物是否出现惊厥。如果化合物口服有效，则将每一剂量水平给予8只小鼠。能使50%动物避免惊厥发作的剂量(毫克/公斤)以ED50表示。计算ED50值和95%可信极限是根据D.J.Finney的方法(“probit Analysis”，Cambridge Univer sity press，Cambridge，England，1971)。用计算机程序进行计算的。
用这种方法，计算的几种标准药品的活性如下
3H-苯甲二氮
结合测定(3H-Dz)制备大鼠的脑皮层切片，结合过程用莫勒(Mohler)和奥凯达(okada)[Life Sciences，20，2101，1977)所描述的方法进行，但用克雷伯氏(Krebs)缓冲液代替特里斯(Tris)缓冲液。每个药物作三次测定。放射性用液相闪烁计数器测定。结果用IC50表示，后者是为抑制50%的H-苯甲二氮
结合所需的药浓度(毫微克分子/升)。用这一方法测定的几种标准药物的活性如下
表1式Ⅰ化合物 Ptz.ED503H-Dz IC50 LD(毫克/公斤) (毫微克分子/升) (毫克/公斤)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4- 26 9.0 ＞1000哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基-4-喹啉基]-N，N- 无数据 500 无数据二乙基
-4-哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4- 15 36.0 ＞1000哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4 9 19.5 ＞1000-哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-4- 24 29.0 ＞1000喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[2-(4-氟苯基)-4- ＞100 1.1 ＞1000喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[6-氟-2-苯基-4- 120 3.6 ＞1000喹啉基]-4-哌啶羧酰胺N-乙基-1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4- 58 2.8 ＞1000哌啶羧酰胺1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-N-丙基-4 ＞100 13.0 ＞1000哌啶羧酰胺1-[6-氟-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶 5 1.0 ＞1000羧酰胺1-[6-氟-2-(4-氟苯基
)-4-喹啉基]-N-甲基-4- 13 1.8 ＞1000哌啶羧酰胺N-乙基-1-[6-氟-2-(4-氟 22 3.0 ＞1000苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[2-(4-甲基苯基)-4- 37 1.7 ＞1000喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[2-(4-溴苯基)-4- 41 35.0 ＞1000喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[6-氟-2-(4-甲基苯基 88 5.4 ＞1000)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[6-氯-2-(4-甲基苯基) ＞100 60.0 ＞1000-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基-N-甲基-4-哌啶羧酰胺 ＞300 70.0 ＞10001-[6-氯-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶 29 28.0 ＞1000羧酰胺1-[6-氯-2-(4-氟苯基)-喹啉基]-N-甲基-4- 37 10.5 ＞1000哌啶羧酰胺
1-[6-氯-2-(4-氯苯基-4-喹啉基]-4-哌啶 无数据 205.0 无数据羧酰胺1-[6-氯-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺 50 96.0 ＞10001-[6-甲基-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶 90 28.0 ＞1000羧酰胺1-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-4-喹啉]-4- ＞100 34.0 ＞1000哌啶羧酰胺1-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4- 无数据 290.0 无数据哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-6-甲基-4-喹啉基]-4- 无数据 460.0 无数据哌啶羧酰胺1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N，N-二甲基 24 80.0 ＞1000-4-哌啶羧酰胺“＞”表示对化合物没有做超过上述值的试验。
如果配成合适的剂型，式Ⅰ化合物可用于治疗惊厥发作的或焦虑。
式Ⅰ化合物的合适剂量在10～500毫克/天的范围内，最好在25～200毫克/天的范围内，一次或分次服用。但是应该注意，给药剂量随病人而异，而对某一特定的病人其剂量取决于临床医生的判断。病人的大小，身体条件以及对药物的反应是确定剂量的准则。
式Ⅰ化合物可作药用，某药物制剂除含这些化合物外，还含可配伍的药物载体材料。这种载体材料可以是惰性的有机或无机载体材料，适合于肠胃外或肠内给药，例如口服。作为载体材料的例子有水、明胶、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。药物制剂可用普通的方法制备，最终的剂量可以是固体剂型，如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊等，或液体剂型，如溶液、悬浮液、乳液等。这些药物制剂要满足常规的制剂要求，如灭菌。另外，药物制剂可包含普通的辅料如防腐剂、稳定剂、乳化剂、调味剂、湿润剂、缓冲剂、改变渗透压的盐等。
下列实施例将进一步对本发明加以阐明;所标明的温度全为摄氏度。
实施例1起始原料4-(N-乙基氨甲酰基)哌啶的制备a)异烟酸甲酯将100克异烟酸(0.812克分子)于250毫升甲醇的混悬物搅拌冷却至10℃。于15分钟内滴入硫酸125毫升，反应温度保持在20℃以下。滴毕，让反应化合物升至室温，然后加热回流4.5小时。放置过夜后将其倒入1公斤冰中并用235克碳酸钠碱化，滤去固体，用水和乙醚洗涤后弃去。滤液用3×300毫升乙醚提取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩得80克粗品为一浅色油。
b)N-乙基异哌啶甲酰胺将200毫升乙醇和20毫升水的混合液用水浴冷却，用乙胺饱和30分钟。然后在冷却下加入80克异烟酸甲酯。反应液再次通乙胺10分钟，室温放置过夜。真空浓缩得82.8克浅色油状物，在冷却下逐渐半固化。
c)4-(N-乙基氨甲酰基)吡啶将82.8克(0.551克分子)N-乙基异哌啶甲酰胺在600毫升乙醇的溶液用5.0克氧化铂于60℃及1.425MPa压力下氢化5小时。反应液冷却放置过夜。滤去催化剂，反应液真空浓缩，残留物乙醚重结晶得62.09克粗品。
实施例2按照类似于实施例1的方法制备下述起始原料a)4-(N-甲基氨甲酰基)哌啶b)4-(N-丙基氨甲酰基)哌啶实施例31-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺的合成a)4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉将15.3克(80毫克分子)4-溴代氯苯在100毫升乙醚的溶液冷却至-25℃。保持低于-20℃下分三次将60毫升1.6克分子丁基锂的己烷溶液加入其中，让混合物在15分钟内升温至-5℃。然后再次冷却至-20℃，保持该温度下加入11.45克(70毫克分子)4-氯喹啉的40毫升乙醚溶液。形成一黄色混悬物。15分钟内让其升温至0℃。然后在0～10℃下搅拌20分钟。在反应液中加入20毫升水及20克碘。搅拌20分钟后加入40毫升3N氢氧化钠溶液，继续搅拌15分钟，反应液冷却至10℃，收集固体物得17.65克产物，熔点119～122℃b)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯将10克(36.4毫克分子)4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉和20毫升异哌啶甲酸乙酯的混合物搅拌并在160～170℃加热2小时。冷却后用200毫升水及5毫升乙醇稀释。收集生成的固体。从乙醇重结晶得5.5克酯，熔点124～126℃。c)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸将1.5克(3.8毫克分子)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯，2.7毫升3N氢氧化钠溶液和50毫升乙醇的混合物用蒸汽浴加热0.5小时，冷却，用乙酸酸化并用水稀释得1.4克产物，熔点245～247℃d)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯0.8克上述制备的酸，24毫升氯化亚砜以及400毫升二氯甲烷的混合物搅拌并加热回流1小时，反应混合液减压浓缩，用乙醚处理，收集残留物得8.0克酰氯，为黄色固体。
e)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺在10℃左右用乙胺饱和的100毫升二氯甲烷溶液中于搅拌下加入2.0克1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯，室温搅拌1小时，用3×500毫升水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用乙醚重结晶得1.3克白色针状结晶，熔点231～233℃实施例4中间体4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉的另一条合成路线a)2-(4-氯苯基)-4-羟基喹啉搅拌下在16.52g(0.1克分子)磷-氨基苯甲酸乙酯，15.46克(0.1克分子)对-氯苯乙酮和250毫升二苯醚的混合物中小心地加入18.67克三氯化铝。加热回流2小时，然后冷却至60℃。收集固体物用2×100毫升甲苯洗涤，上述固体用500毫升6N盐酸和50毫升丙酮混合液研磨二次，收集每次研磨后的固体，分别用100毫升6N盐酸、3×100毫升水和2×50毫升丙酮洗涤，得22.34克题述产物，熔点327～330℃b)4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉将21.6克2-(4-氯苯基)-4-羟基喹啉和46毫升三氯氧磷的混合物加热回流45分钟，冷至室温后小心倒入750毫升水中，用146毫升50%氢氧化钠溶液中和，用600毫升二氯甲烷分三次提取。提取液合并，通过15克硅酸镁载体进行过滤，减压浓缩，得19.35克题述的产物。
实施例51-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N，N-二乙基-4-哌啶羧酰胺的合成按照类似于实施例3(e)的方法，但以二乙胺代替乙胺。制得题述化合物，乙醇重结晶后其熔点为155～157℃(分解)，乙醇重结晶。
实施例61-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)2-(4-氯苯基)-6-氟-4-羟基喹啉将140克(0.617克分子)4-氯苯甲酰乙酸乙酯，500毫升甲苯，59毫升(0.621克分子)4-氟-苯胺和3克对-甲苯磺酸的混合物搅拌回流4小时，反应混合物减压浓缩得187克残留物。将其溶于75毫升二苯醚中，于搅拌下一次加到500毫升加热至245℃的二苯醚中。反应液冷却至40℃，用己烷稀释，收集固体物并用二氯甲烷洗，得56克粗品。熔点＞350℃。
b)4-氯-2-(4-氯苯基)-6-氟喹啉25克(91毫克分子)2-(4-氯苯基)-6-氟-4-羟基喹啉和50毫升三氯氧磷的混合物搅拌回流2小时。冷却后，倒入冰中，用500毫升二氯甲烷稀释。用3N氢氧化钠溶液碱化。分出有机层，水层有2×200毫升二氯甲烷提取，合并有机层，用水及盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，收集残留物，用己烷洗涤，得22.2克棕色固体产物，熔点169-172℃。
c)1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺4.4克(15毫克分子)-4-氯-2-(4-氯苯基)-6-氟喹啉，3.9克(30毫克分子)异哌啶甲酰胺和6克苯酚的混合物(油浴)于165～180℃下搅拌下加热2小时。冷却并用100毫升水稀释以刮痕引起结晶。收集固体并用乙醚洗涤得5.2克粗品，熔点258～260℃(分解)，从吡啶/水重结晶得米色针状结晶，熔点259～261℃。
实施例71-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺的合成在约10℃下用甲胺将100毫升二氯甲烷溶液饱和然后搅拌下加入2.0克按实施例3(d)制备的酰氯。反应液室温搅拌1小时。然后用50毫升水稀释，收集在界面形成的固体，干燥，得1.3克产物，为米色针状结晶，熔点250～254℃，真空干燥，经乙醇重结晶后为白色针状结晶，熔点252～254℃。
实施例81-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺a)N-甲基4-哌啶甲酰胺20克(0.147克分子)N-甲基异烟酰胺，100毫升乙醇和1.2克氧化铂的混合物在60℃，0.425MPa压力下在普通振摇器中氢化8小时，滤除催化剂，滤液减压浓缩，残留物用乙醚重结晶得20.5克粗品，熔点115～121℃。
b)1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺5.1克(21毫克分子)4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉(按实施例3(a)制备)，6.2克(42毫克分子)N-甲基异烟酰胺和10克苯酚的混合物于160℃下加热(油浴)搅拌3.5小时。然后冷却并用100毫升水稀释，以刮痕引起结晶，加热并添加少量乙醇，收集固体物用乙醚洗涤，得7.0克粗品。从150毫升丁醇重结晶得4.6克产物。熔点251～255℃(分解)实施例91-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成按类似于实施例8的方法，将4-氯-2-(4-氯苯基)喹啉与异烟酰胺在苯酚中170℃下反应，得题述化合物，乙醇重结晶后熔点为245～247℃(分解)。
实施例10
1-[2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸在36.78克(0.25克分子)靛红的500毫升乙醇混悬液中加入75毫升10N氢氧化钠溶液，搅拌数分钟后出现固体沉淀，于此混合物内加入35毫升(0.286克分子)对-氟-苯乙酮，搅拌加热回流1.5小时，稍冷用250毫升3N盐酸酸化。收集沉淀出的固体并用水和醚洗涤，干燥，得50.6克粗品，熔点205～215℃。乙醇重结晶得38.8克题述的酸，熔点210～213℃(分解)。
b)2-(4-氟苯基)-4-喹啉碳酰氯16.5克2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，100毫升氯化亚砜和50毫升甲苯搅拌回流4小时。反应混合物然后减压浓缩，残留物用较多量的甲苯处理，再次减压浓缩，残留物用乙醚洗涤，得16克题述的化合物。为一黄色固体。
c)4-氯-2-(4-氟苯基)喹啉3克2-(4-氟苯基)-4-喹啉碳酰氯，0.1克氯化三-(三苯基膦)高铑(1)的混合物于220～235℃下加热40分钟。反应混合物冷却并用二氯甲烷提取。提取液通过100毫升硅胶过滤，并用多量二氯甲烷洗硅胶，合并滤液后，减压浓缩，得0.9克粗品，熔点90～93℃。从甲醇重结晶得分析样品，熔点91～93℃。
d)1-[2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺1.44克4-氯-2-(4-氟苯基)喹啉，1.3克(10毫克分子)异哌啶甲酰胺和3克苯酚的混合物于165～170℃下加热(油浴)搅拌4.5小时。冷却，用水稀释。用3N氢氧化钠溶液碱化，加入乙醚并刮痕引起结晶，收集固体物，用乙醚洗涤得1.6克粗品，从乙醇/水重结晶后得白色针状结晶(0.42克)，熔点218～220℃(分解)。
实施例111-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成
a)6-氟-2-苯基-4-羟基喹啉100克对-氟苯胺，160毫升苯甲酰乙酸乙酯，200毫升甲苯和4克对-甲苯磺酸的混合物搅拌回流至在Dean-stark分水器上分出15毫升水，反应混合物减压浓缩得275克深色油状物。将油状物倒入500毫升加热至240℃的二苯醚中。40分钟后移去热源，反应混合物冷却至室温，用己烷稀释，收集固体物，用己烷及二氯甲烷洗涤，得104.3克4-氟-2-苯基-4-羟基喹啉，熔点298～302℃。
b)4-氯-6-氟-1-苯基喹啉30.4克(0.127克分子)6-氟-2-苯基-4-羟基喹啉和65毫升三氯氧磷的混合物搅拌回流2小时。减压浓缩，用二氯甲烷稀释后倒入冰中。水层用3N氢氧化钠溶液中和。分出有机层后水层用二氯甲烷提取。合并有机层，用水及盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得34.8克残留物。溶于二氯甲烷中，溶液通过氧化铝过滤，滤液浓缩后得23.7克4-氯-6-氟-2-苯基喹啉，熔点96～99℃。
c)1-(2-苯基-6-氟-4-喹啉基)-4-哌啶羧酰胺按类似实施例6(c)的方法将4-氯-6-氟-2-苯基喹啉与异哌啶甲酰胺反应可得题述的化合物，为米色棱形结晶，熔点230～233℃，(乙醇重结晶)。
实施例12N-乙基-1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯按实施例11(b)的方法制备的9.0克4-氯-6-氟-2-苯基-4-喹啉，18毫升异哌啶甲酸乙酯的混合物于160～165℃下搅拌加热(油浴)2小时。冷却，并用水稀释，加乙醇后析出固体，收集得7.2克产物为白色棱形结晶，熔点120～124℃b)1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸从6.0克1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸乙酯和10毫升3N氢氧化钠溶液用类似实施例3(c)所述的程序进行处理，得5.6克产物，为黄色针状结晶，熔点255～260℃(分解)。
c)1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯4克1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酸，12毫升氯化亚砜和100毫升二氯甲烷搅拌回流1小时。反应混合物冷却，减压浓缩，得4.2克产物，为黄色固体，熔点243～245℃。
d)N-乙基-1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺按类似实施例3(e)的方法但用1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯和乙胺为起始原料，可得题述的化合物，为乳白色针状结晶，甲醇重结晶后熔点225～227℃(分解)实施例131-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-N-丙基-4-哌啶羧酰胺按类似实施例3(e)的方法但用1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯和丙胺为起始原料可得题述化合物;为米色白色结晶，甲醇重结晶后熔点196～198℃(分解)实施例14 1-[6-氟-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成 a)6-氟-4-羟基喹啉将216毫升乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，95毫升4-氟苯胺和800毫升二苯醚的混合物，搅拌，缓慢加热至185℃并同时将生成的乙醇蒸出。反应混合物加热至245℃并反应1.5小时。收集蒸出的乙醇总量，共105毫升。反应液冷却至60℃，此时加入250毫升己烷。放置过夜收集所得产物并用己烷洗，干燥后得223克固体，熔点305～309℃将上述固体，600毫升3N氢氧化钠溶液，250毫升水的混合物搅拌回流2小时。在此浑浊的棕色热混合物中缓慢加入600毫升3N盐酸以沉淀产物6-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸。然后冷却、过滤。
此潮湿的固体和600毫升二苯醚一起缓慢加热至250℃同时将水蒸出。反应混合液保持上述温度20分钟然后冷却至100℃。加入500毫升己烷，混合物搅拌1小时。收集产物6-氟-4-羟基-喹啉用己烷洗涤得144克，熔点209～212℃b)4-氯-6-氟喹啉将52克(0.319克分子)6-氟-4-羟基喹啉和100毫升三氯氧磷的混合物搅拌回流3小时。反应混合物减压浓缩。残留物用二氯甲烷调成糊状物并倒入冰水中，用3N氢氧化钠溶液中和。分出有机层，水层用2×250毫升二氯甲烷提取。合并有机层，用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物从己烷重结晶得27.95克产物，熔点71～74℃。
c)将4.37克(25毫克分子)1-溴-4-氟苯的35毫升乙醚溶液冷却至-10℃分批加入15毫升，1.6克分子丁基锂的己烷溶液，保持温度低于0℃，继续搅拌15分钟(低于0℃)，在保持该温度下将3.63克(20毫克分子)4-氯-6-氟喹啉的20毫升四氢呋喃溶液加入其中。此深色溶液于室温下搅拌20分钟。然后于反应混合物中加5毫升水，5克碘和3N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后，收集固体产物，得2.8克，熔点130～133℃d)1-[6-氟-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺用4-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)喹啉及异哌啶甲酰胺为起始原料按类似实施例6(c)的方法可制备题述化合物，为米白色针状结晶，乙醇重结晶熔点244～246℃(分解)实施例151-[6-氟-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基)-N-甲基-4-哌啶羧酰胺的合成以实施例14(c)的方法制备的4-氯-6-氟-2-(4-氟苯基)喹啉和N-甲基异哌啶甲酰胺为起始原料按类似实施例6(c)的方法可制得题述化合物，为白色棱形结晶，乙腈重结晶后熔点256～259℃实施例16N-乙基-1-[6-氟-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成以实施例12(c)的方法制备的1-[6-氟-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶碳酰氯，乙胺为起始原料，按类似实施例3的方法制得题述化合物，为白色棱形结晶，乙醇重结晶后熔点236～239℃。
实施例171-[2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)4-氯-2-(4-甲基苯基)喹啉将4.3克(25毫克分子)对-溴甲苯在75毫升乙醚溶液冷却至5℃，滴入15毫升1.6克分子丁基锂的己烷溶液，保持反应温度低于5℃。混合物在5℃下搅拌10分钟，30℃下10分钟，然后冷至-20℃。在此温度下将3.4克(20毫克分子)4-氯喹啉的15毫升乙醚溶液加入其中。在15分钟内升至室温。于反应物中加入10毫升水，5克碘和60毫升3N氢氧化钠溶液。搅拌20分钟后分出有机层。水层用等量乙醚分三次提取。合并有机层，用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩后得一油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，所得溶液经三氧化铝层过滤，滤液减压浓缩，得2.6克产物，熔点75～77℃，为米色针状结晶。
b)1-[2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺用4-氯-2-(4-甲基苯基)喹啉和异哌啶甲酰胺为起始原料按类似实施例3(b)的方法制得题述化合物，乙腈重结晶，熔点230～232℃实施例181-[2-(4-溴苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)2-(4-溴苯基)-4-喹啉羧酸按实施例10(a)的方法将29.4克靛红，47.8克对-溴苯乙酮以及60毫升10N氢氧化钠400毫升乙醇的混合物进行处理，未经重结晶得62.5克2-(4-溴苯基)-4-喹啉甲酸，熔点238～240℃(分解)为米色棱形结晶。
b)2-(4-溴苯基)-4-喹啉碳酰氯按实施例10(b)的方法将20克2-(4-溴苯基)-4-喹啉羧酸与氯化亚砜反应，得16克2-(4-溴苯基)-4-喹啉碳酰氯，熔点139～142℃(分解)，为黄色棱形结晶。
c)2-(4-溴苯基)4-氯喹啉按实施例10(c)的方法将3克2-(4-溴苯基)-4-喹啉碳酰氯与三-(三苯基膦)高铑(1)氯化物反应，二氯甲烷溶液经氧化铝过滤后得2.2克2-(4-溴苯基)-4-氯喹啉。熔点115～117℃(分解)d)1-[2-(4-溴苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺按类似于实施例10(d)的方法用2-(4-溴苯基)-4-氯喹啉和异哌啶甲酰胺为起始原料制得题述化合物，为白色针状结晶，经乙醇重结晶熔点247～249℃(分解)实施例191-[6-氟-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺a)4-氯-6-氟-2-(4-甲苯基)喹啉将4.3克(25毫克分子)对-溴甲苯的75毫升乙醚溶液冷却在5℃滴加10毫升1.6克分子丁基锂的己烷溶液，保持反应温度低于5℃。反应混合物在此温度下搅拌10分钟，在30℃下搅拌10分钟后，冷却至-20℃。将按实施例14(b)描述的方法制备的3.63克(20毫克分子)4-氯-6-氟喹啉的20毫升乙醚溶液加入上述反应液中反应温度保持-20℃下，于室温下搅拌15分钟。加入10毫升水，5克碘和60毫升3N氢氧化钠溶液。搅拌20分钟后，分出有机层。水层用等体积乙醚提取，合并有机层，用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，得5.8克粗品为浅橙色油状物。
b)1-[6-氟-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺用4-氯-6-氟-2-(4-甲基苯基)喹啉和异哌啶甲酰胺作为起始原料按类似实施例6(c)的方法制得题述化合物，为白色针状结晶，吡啶重结晶，熔点246～249℃实施例201-[6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉羧酸于18.15克5-氯靛红在200毫升乙醇的混悬物中加入30毫升10N氢氧化钠溶液。上述混合物中加入16毫升(0.12克分子)对-甲基苯乙酮，搅拌回流3.2小时。减压浓缩，残留物用250毫升水稀释。题述的酸在加入乙酸后沉淀析出，为褐色固体，乙腈重结晶后得31.6克题述的酸(为褐色固体)。
b)6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉碳酰氯28.4克6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉羧酸，100毫升二氯亚砜和200毫升甲苯的混合物搅拌回流1.5小时。然后将反应液减压浓缩，残留物用更多的甲苯处理并再次减压浓缩。残留物从300毫升庚烷重结晶，得17.7克题述化合物，为黄色固体。
c)4，6-二氯-2-(4-甲基苯基)喹啉3克6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉碳酰氯和0.2克三-(三苯基膦)高铑(1)氯化物的混合物于180～200℃下加热(油浴)40分钟。反应混合物冷却后用二氯甲烷提取。提取液用75毫升氧化铝过滤，用更多的二氯甲烷洗涤氧化铝，合并滤液，减压浓缩得0.8克粗品，熔点123～125℃d)1-[6-氯-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺2.02克(7毫克分子)4，6-二氯-2-(4-甲基苯基)-喹啉，1.6克(12毫克分子)异哌啶甲酰胺，5克苯酚，少量碘化钠和铜粉的混合物于160℃下搅拌加热4小时。反应物用50毫升水稀释，加浓氢氧化铵液碱化，加乙醚和乙酸乙酯使其结晶，得2.7克湿粗品，熔点260～265℃。从乙醇重结晶后题述化合物为白色针状结晶，熔点265～267℃(分解)。
实施例21
1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺的合成用4-氯-2-(4-氯苯基)-6-氟喹啉(按实施例6(b)描述的方法制备)和N-甲基异哌啶甲酰胺为起始原料按类似实施例6(c)的方法制得题述化合物，为白色针状结晶，吡啶重结晶熔点279～282℃(分解)实施例221-[6-氯-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯216克乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，127.6克对氯苯胺和800毫升二苯醚先于150～160℃下加热15分钟，然后在245℃下加热20分钟，冷却后题述化合物即以沉淀析出。收集并用水及己烷洗涤得湿粗品，可直接用于下述水解反应。
b)6-氯-4-羟基喹啉用6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯按实施例14中描述的类似方法反应制得题述化合物经乙醇重结晶后熔点265～268℃c)4，6-二氯喹啉93.6克6-氯-4-羟基喹啉和200毫升三氯氧磷按类似于实施例4(b)的方法制得63.6克题述化合物，为白色针状结晶，熔点101～104℃d)4，6-二氯-2-(4-氟苯基)喹啉将5.5毫升(50毫克分子)1-溴-4-氟-苯在70毫升乙醚的溶液冷却至-40℃加入21毫升2.4克分子丁基锂的己烷溶液，保持反应温度-15℃。反应混合物此温度下搅拌15分钟。将4.6-二氯-喹啉的40毫升四氢呋喃溶液加入其中温度保持-20℃下。在15分钟内升至0℃。然后加入10毫升水，10.16克(40毫克分子)碘和15毫升3N氢氧化钠溶液。搅拌10分钟后冷却至5℃，收集固体物。将其溶于二氯甲烷中，溶液通过氧化铝过滤，滤液减压浓缩，残留物从乙酸乙酯重结晶得粗品熔点150～156℃
e)1-[6-氯-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺以4，6-二氯-2-(4-氟苯基)喹啉和异哌啶甲酰胺为起始原料按实施例6(c)的类似方法制得题述化合物，为白色针状结晶，乙醇重结晶，熔点250～252℃(分解)实施例231-[6-氯-2-(4-氟苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺的合成依照实施例22的方法制备的4，6-二氯-2-(4-氟苯基)喹啉以及N-甲基异哌啶甲酰胺为起始原料，按类似于实施例6(c)的方法制得题述化合物。得米色针状结晶，吡啶/水重结晶熔点260～265℃(分解)。
实施例241-[6-氯-2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)4，6-二氯-2-(4-氯苯基)喹啉将4.78克(25毫克分子)1-溴-4-氯苯在40毫升乙醚的溶液冷却至-10℃加入15毫升2.4克分子丁基锂的己烷溶液，温度保持低于0℃，于0℃下搅拌15分钟，将按实施例22(c)制备的3.96克(20毫克分子)4，6-二氯喹啉在20毫升四氢呋喃的溶液加入其中保持温度在0℃下。并在此温度下搅拌25分钟。加入10毫升水、5克碘、50毫升3N氢氧化钠溶液。搅拌10分钟后冷却至5℃。收集固体物。用乙醚洗，干燥，得6.23克题述化合物，熔点204～208℃。
b)1-[6-氯-2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺3.1克4，6-二氯-2-(4-氯苯基)-喹啉，2.56克(20毫克分子)异哌啶甲酰胺，10克苯酚的混合物于160～170℃下加热(油浴)搅拌4小时，冷却并加入水稀释，然后用3N氢氧化钠液碱化，加入乙醚并刮痕诱导结晶。固体收集后用乙醚洗涤，得2.45克粗品。乙醇重结晶得题述化合物，为米色棱形结晶，熔点272～275℃。
实施例251-[6-氯-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)6-氯-2-苯基-4-羟基喹啉100克对-氯苯胺及138.5毫升苯甲酰乙酸乙酯按实施例6(a)的方法反应，制得115.6克6-氯-2-苯基-4-羟基喹啉，熔点＞350℃。
b)4，6-二氯-2-苯基喹啉25.5克6-氯-2-苯基-4-羟基喹啉和50毫升三氯氧磷按实施例6(b)的方法反应得24.86克4，6-二氯-2-苯基喹啉，熔点114～116℃c)1-[6-氯-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺用4，6-二氯-2-苯基-喹啉和异哌啶甲酰胺为起始原料按类似于实施例6(c)的方法反应制得题述化合物，为白色针状结晶，乙醇重结晶熔点253～255℃(分解)实施例261-[6-甲基-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)4-氯-6-甲基-2-苯基喹啉用对-甲苯胺和苯甲酰乙酸乙酯为起始原料按类似于实施例6的方法制得题述化合物，为浅色固体，熔点90～93℃。
b)1-[6-甲基-2-苯基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺用4-氯-6-甲基-2-苯基喹啉和异哌啶甲酰胺为起始原料按类似于实施例6(c)的方法制得题述化合物，为白色固体，吡啶重结晶，熔点245～247℃(分解)实施例271-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-4-喹啉基]-4-吡啶羧酰胺的合成a)4-氯-6-甲基喹啉以对-甲苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，用类似于合成4-氯-6-氟喹啉(实施例14)的方法制得题述化合物，为一固体，熔点47～51℃。
b)4-氯-2-(4-氟苯基)-6-甲基喹啉本化合物是按实施例22合成4，6-二氯-2-(4-氟苯基)喹啉的类似方法以3.5毫升1-溴-4-氟苯和4-氯-6-甲基喹啉为原料并将产物的二氯甲烷溶液通过硅胶层过滤后制得2克题述化合物，为白色固体，熔点93～95℃。
c)1-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-4-哌啶羧酰胺2.0克4-氯-2-(4-氟苯基)-6-甲基喹啉，1.88克(10毫克分子)异哌啶甲酰胺和4克苯酚的混合物，于165～170℃下加热(油浴)搅拌2小时。冷却，用水稀释。在加入乙醇及用刮痕诱导结晶。收集固体物，用乙醚洗，得1.9克粗品，熔点264～271℃(分解)用吡啶重结晶后得题述产物，为米色棱形结晶，熔点275～277℃(分解)。
实施例281-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)4-氯-6-甲基-2-(4-甲基苯基)喹啉将4.3克(25毫克分子)对-溴甲苯在50毫升乙醚的溶液冷却至5℃，滴加15毫升1.6克分子丁基锂的己烷溶液，保持温度低于5℃。反应混合物于5℃搅拌10分钟，30℃再搅拌10分钟后，冷却至-20℃，将4.0克加入其中温度保持在-20℃下。室温搅拌15分钟，加入10毫升水、5克碘和60毫升3N氢氧化钠溶液。搅拌20分钟后分出有机层，水层用等体积乙醚提取，合并有机层，用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得题述的4-氯喹啉，为一黄色油状物。该油的二氯甲烷溶液通过氧化铝层过滤，滤液减压浓缩，得3.22克题述产物，熔点40～50℃。
b)1-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺3.2克4-氯-6-甲基-2-(4-甲基苯基)喹啉，3.06克(24毫克分子)异哌啶甲酰胺和6克苯酚的混合物，于160℃下加热(油浴)搅拌4小时。冷却并用水稀释。加入乙醇并刮痕诱导结晶，收集固体，用水洗涤得3.18克粗品，从正-丁醇重结晶得米色棱形结晶，熔点242～244℃(分解)实施例391-[2-(4-氯苯基)-6-甲基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺的合成a)4-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉按实施例11的方法用对-甲苯胺和对-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料制得题述化合物，熔点136～138℃。
b)1-[2-(4-氯苯基)-6-甲基-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺10克(35毫克分子)4-氯-2-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉，8.9克(70毫克分子)异哌啶甲酰胺和20克苯酚的混合物于165～170℃下加热(油浴)搅拌3.5小时。冷却，用水稀释。加入乙醇并刮痕诱导结晶，收集固体物用乙醚洗涤，得11.9克粗品，从吡啶重结晶得题述化合物，为米色棱形结晶，熔点261～265℃(分解)实施例301-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N，N-二甲基-4-哌啶羧酰胺的合成按实施例3(e)的类似方法但用二甲胺而不是乙胺，制得题述的化合物，乙醇重结晶(分解)熔点157～159℃实施例31本发明提供的式Ⅰ化合物能制成下列各种剂型，其中式Ⅰ化合物从下列各化合物中选取，它们是1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺，1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺，1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺和1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺。
(a)直接压片配方毫克/片1)式Ⅰ化合物 1.0 5.0 10.0 50.02)乳糖，无水DTG 127.0 142.5 182.0 206.53)微晶纤维素 40.0 50.0 60.0 80.04)改性淀粉 10.0 12.5 15.0 20.05)玉米淀粉 20.0 25.0 30.0 40.06)硬脂酸镁 2.0 2.5 3.0 4.0总200毫克 250毫克 300毫克 400毫克方法1)在一适宜的混合器中将上述1至5项物质混合1至15分钟。
2)加入第六项物质再混合5分钟，在适宜的压片机中压片。
b)胶囊配方毫克/胶囊1)式Ⅰ化合物 1.0 5.0 10.0 50.02)乳糖 149.03)玉米淀粉 40.0 50.0 60.0 80.04)硬脂酸镁 2.0 2.5 3.0 4.05)滑石粉 8.0 10.0 12.0 16.0总 200毫克 250毫克 300毫克 400毫克方法1)在一适宜的混合器中将上述1至3项物质混合。通过一适宜的碾磨机碾磨。
2)将第4和5项物质与上述物质相混合，用胶囊机装胶囊。
c)湿成粒片剂配方毫克/片
1)式Ⅰ化合物 1.0 5.0 10.0 50.02)乳糖 195.0 230.0 264.0 263.03)预胶化淀粉 12.5 15.0 17.5 20.04)玉米淀粉 25.0 30.0 35.0 40.05)改性淀粉 12.5 15.0 17.5 20.06)硬脂酸镁 4.0 5.0 6.0 7.0总200毫克 300毫克 350毫克 400毫克方法1)在适宜的混合器中混合上述1～5项物质，用水制粒。在烘箱内干燥过夜。用合适的碾磨机碾磨。
2)与第6项物质相混合在合适的压片机压成片剂。
权利要求
1.制造通式如Ⅰ的4-氨基-2-苯基喹啉的工艺过程
其中R1和R2各自代表氢或低级烷基，R3和R4各自代表氢、卤原子或低级烷基，但是R3和R4不能同时代表氢，该过程包括a)将通式Ⅱ的4-卤代-2-苯基喹啉
其中R3与R4具有上文给定的含义，X代表卤素原子，与通式Ⅲ的异哌啶甲酰胺反应
其中R1与R2具有上文给定的含义或b)将通式Ⅳ的化合物
其中R3和R4具有上文给定的含义，Y代表囟原子，羟基或低级烷氧基，与通式Ⅴ的胺反应其中R1和R2具有上文给定的含义。
2.根据权利要求
1所述的过程，其中R1和R2各自代表氢，甲基或乙基。
3.根据权利要求
1或2所述的过程，其中R3代表氯、溴、甲基或乙基。
4.根据权利要求
1所述的过程，其中制备了1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺。
5.根据权利要求
1所述的过程，其中制备了1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺。
6.根据权利要求
1所述的过程，其中制备了1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺。
7.根据权利要求
1所述的过程，其中制备了1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺。
8.药剂的制备过程，特别是制备用于抗惊厥发作和/或抗忧虑药剂的工艺过程，该过程包括将权利要求
1所述的通式(Ⅰ)4-氨基-2-苯基喹啉制成盖仑制剂。
9.根据权利要求
1所述的过程制备的或用其化学明显地相当的过程制备的通式(Ⅰ)4-氨基-2-苯基喹啉，
其中R1和R2各自代表氢原子或低级烷基，R3和R4各自代表氢原子，囟原子或低级烷基，但是R3和R4不能同时代表氢，
10.根据权利要求
11所述的化合物，其中R1和R2各自代表氢、甲基和乙基，是按照权利要求
2所述的过程制备的，或用其明显地化学相当的过程制备的。
11.根据权利要求
11或12所述的化合物，其中R3代表氯、溴、甲基或乙基，是按照权利要求
3所述的过程或其明显地化学相当的过程制备的。
12.1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-乙基-4-哌啶羧酰胺，是按照权利要求
4所述的过程或用其明显地化学相当的过程制备的。
13.1-[2-(4-氯苯基)-6-氟-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺，是按照权利要求
5所述的过程或用其明显地化学相当的过程制备的。
14.1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-N-甲基-4-哌啶羧酰胺，是按照权利要求
6所述的过程或用其明显地化学相当的过程制备的。
15.1-[2-(4-氯苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶羧酰胺，是按照权利要求
7所述的过程或用其明显地化学相当的过程制备的。
专利摘要
通式I化合物其中R
文档编号C07D215/38GK85106626SQ85106626
公开日1987年3月25日 申请日期1985年9月2日
发明者乔治·弗朗西斯·费尔德, 威廉·约瑟夫·萨里 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan