专利名称：一种制备肠溶性微型胶囊的工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于将固体药物粉末制成肠溶性微型胶囊制剂的一种制备方法。
迄今国内外都缺乏儿童服用的肠溶性制剂，儿童常用的药物如红霉素等对胃有较强的刺激性，为了克服这个弊端，人们将它制成了肠溶片剂和胶囊剂等，但这两种均不适于儿童，尤其是不适于幼儿服用，因为幼儿不会吞服固体制剂。澳大利亚福儿定公司(Faulding.Co.)将红霉素等类似药制成肠溶颗粒，再装入胶囊中，虽释放药物的性能有所改善，但仍不适于儿童服用。人们又将此颗粒混入果酱给儿童服用，但因其颗粒粗大，粒径约为1毫米，易被儿童嚼碎，失去肠溶性。
常用的制备微囊的方法，例如单凝聚法，复凝聚法等，因其对药物的包封率低，而不适于工业生产。现有的用喷雾干燥法制备微囊的工艺虽然解决了包封率的问题，但仅限于将油状药物包封成微囊，例如维生素A的微囊等，而且使用的囊材无耐酸性，在胃中就快速释放药物。在一些具有缓慢释放药物的颗粒和微球的制备工艺中，都需采用乙醇、异丙醇等有机溶剂，生产成本既高、又不安全，不利于在工业生产中推广应用。至今尚未见到将固体药物的细粉末用肠溶性囊材，在水性溶剂系统中，用喷雾干燥工艺制备肠溶微囊的报导。
本发明的目的在于提供一种成本低、包封率高、微囊粒径小，可以用于水性溶剂系统，并用喷雾干燥法将固体药物的细粉末包封成肠溶性微型胶囊的新工艺。该工艺适用于在水性溶剂系统中难溶的，需肠溶的固体药物细粉末包封成微囊，例如红霉素、呋喃坦丁、麦迪霉素、四环素等。
本发明的目的是这样实现的将固体粉末状药物混悬在肠溶囊材的水性溶液中，在喷雾干燥机中，经喷雾干燥而将药物的微粒包封成肠溶微囊。现将囊材溶液、囊心、囊心和囊材的混悬液，微囊的制备及微囊的处理等详述如下一、囊心及囊材溶液的配制肠溶囊材可选用丙烯酸树脂Ⅱ号或Ⅲ号、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯类及羟丙基甲基纤维素琥珀酸醋酸酯等，上述肠溶性材料的溶解特性是可溶于多种有机溶剂而不溶于水以及PH值低于5的酸性缓冲溶液中，迄今在用上述材料对片剂等包肠溶衣时，都是用有机溶剂或混合的有机溶剂溶解，并制成溶液。但有机溶剂的成本既高、又不安全，多数有机溶剂对人体有害，往往需控制其残留量等，同时给生产带来困难，不利于喷雾干燥工艺中应用。
为了克服以上弊端，我们利用氨水，遇热氨挥发的性质，氨挥发后其水溶液又呈中性的特点，将氨溶液作为溶剂系统引入喷雾干燥工艺，从而解决了使用有机溶剂对生产造成的困难。
囊材溶液的浓度对制成微囊的性状、质量以及制囊工艺有重要影响。囊材的用量增加，使微囊的壁增厚，药物在人工胃液中的溶出减少。反之，如囊材的量减少，使微囊的壁变薄，致使在人工胃液中的溶出量增大，部分失去肠溶性。因此囊材的水性溶液浓度应为3～7%，最佳浓度为5%，囊材的用量太大，使囊材和囊心的混悬液浓度增大，致使雾化过程发生困难，并可使微囊中的药物含量降低。当颗粒较粗大时，此影响不太大，因为本工艺中固体药物的粒子很小，单位重量的药物的粒子数多，表面积比很大，其影响不甚大。试验证明，肠溶材料溶液的浓度为2～5%时，均能制成微囊，显微镜下观察，外形良好，但低于5%者在人工胃液中溶出量较多，以5%者为最好。
由于氨离子的存在，可能影响囊心药物在混入囊材溶液制备混悬液时向囊材溶液中的溶解行为，因此在本工艺中应严格控制氨水的浓度，即在使囊材全部溶解的前提下，尽可能少加入氨，故应边加热搅拌，边缓缓滴加氨水的措施。同时囊材溶液的PH值，对其粘度有影响，在一定范围内，PH值愈高，其粘度亦高。混悬液的粘度太高，在离心雾化时易出现拉丝现象，影响微囊的质量。
二、药物在囊材溶液中混悬液的制备本发明适用于在水性囊材溶液中难溶的固体药物，应先将药物粉碎到粒径为30～100μm的细末，如果药物在囊材溶液中溶解甚少，可取药物细粉1～10g，加入药用滑石粉1～3g，在乳体中研磨混合到均匀，滴加少量吐温80并继续研磨到湿润为度。如药物在囊材溶液中有一定的溶解度，例如红霉素等，应采取特殊的加工方法，即取药物的细粉末(粒径30～100μm)和硬脂酸(药用)各1～10g置烧杯中，徐徐加热使熔融并混合均匀，放置使冷却，加入1～3g滑石粉，混合，粉碎到粒径为30～100μm，将细粉置于乳钵中，加入少量吐温80混合到湿润为度。在混合物中加入少量囊材溶液、研匀，在研磨中缓慢加入剩余的囊材溶液，制成均匀分散的混悬液。
囊心粒径的大小，直接影响微囊的大小和微囊的质量，囊心粒径太大，在囊心与囊材溶液制成的混悬液用离心法雾化时，因囊心产生的离心力过大而致囊心和囊材溶液分离;囊心粒子粗大，制成的微囊也较大，不易进一步加工制成均匀分散的口服混悬制剂，并易被嚼碎而失去肠溶性;囊心粒径小，单位重量药物的粒子数多、表面积大，包成囊壁厚度相同的微囊消耗的囊材多，微囊中药物的含量太低，既增加制剂的成本，又增大制剂的一次服用量。
该工艺在囊心加工时加入1～3克的滑石粉，其目的是利于粉碎，尤其是对于红霉素等的囊心中加入硬脂酸后，不加入滑石粉很难粉碎成细粉，加入滑石粉对制成的微囊的溶出性有影响，发现不加滑石粉的微囊在人工胃液中的溶出量比加入滑石粉的微囊大，滑石粉能分散在囊壁中，对药物释放起到阻滞作用，其原因是药物分子被滑石粉吸附，使其在微囊壁中的分配减少，或因滑石粉填充于囊壁的缺陷中。当囊材浓度高时，加入滑石粉可使微囊中药物在人工胃液中的释放量增大，其原因是滑石粉本身有较强的亲水性，滑石粉分布于囊壁中，使水份易于透过囊壁而致。
在囊心加工时吐温80的作用是使囊心易于均匀地分散于囊材溶液中，当囊心加工时添加硬脂酸时，加入吐温80，可改善其润湿性，有利于药物在肠液中溶解。
三、混悬液喷雾干燥制成微囊为将有一定粘性的混悬液雾化成微小液滴，本发明采用“高速离心喷雾干燥机”，即将囊心在囊材溶液中的混悬液缓缓滴入，并雾化和干燥成微囊。喷雾干燥过程中的进口和出口温度应控制，温度过高会影响药物的稳定性，也影响成囊性，应在能够成囊的情况下使进口温度尽可能的低。进、出口温度应各控制在120～200℃和40～90℃为宜，最佳温度范围在140～150℃和50～60℃。
加料速度应控制，加料速度太快，来不及干燥，液滴粘于器壁上，不能成微囊;加料速度太低，生产率低。试验表明当用QZ-5型移动式喷雾干燥机(中国无锡县喷雾干燥机厂)时，进料速度以5～15ml/min为宜，最佳进料速度为10ml/min。
喷头压力(甩盘的转速)，本发明所用的甩盘由压缩空气推动。甩盘的转速由空气的压力控制。压力高，甩盘的转速大;反之转速小。甩盘的转速太高，离心力过大，使囊心和囊材溶液分离，不利于成囊;甩盘转速太低，形成的液滴大，有时来不及干燥，影响成囊性或制成的微囊粗。试验证明，压力应控制在1～3kgf/cm2内，优先选用1kgf/cm2。
四、微囊的后处理搜集喷雾干燥机中形成的微囊，过140目筛，置烘箱中，在80～100℃的温度下，加热1～2小时，以除去残留的氨，而得微囊成品。
实施例一、呋喃坦丁肠溶微囊呋喃坦丁系广谱抗菌药，常用于尿路感染等，本品对胃有较强的刺激性，临床上常用其肠溶片剂，不适于儿童服用。用本发明的喷雾干燥工艺制成微囊后，不仅可控制在胃中的释放，而且可显著改善在人工肠液中的释放性能，五分钟内释放量达95%。
实验操作取Ⅲ号丙烯树脂或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯3～5g，置250ml烧杯中，加入水100ml，加热并搅拌，同时滴加氨水，控制溶液的PH值为6.0±0.5，直到囊材全部溶解并成透明溶液。另取呋喃坦丁粉末6～8g，粉碎到粒径小于60μm，加入滑石粉1～2g，加入0.05g吐温80，以使粉末润湿为度，在制成的混合物中先加入少量的囊材研匀，再将其余囊材溶液加入并研磨，制得一混悬液。取制得的混悬液进行喷雾干燥，干燥机进口温度120～200℃，出口温度40～90℃;加料速度10ml/min，喷头压力2kgf/cm2。由旋风分离器中搜集呋喃坦丁微囊，过140目筛。将微囊置80～100℃烘箱中加热1～2小时，除去残留的氨。
通过对《呋喃坦丁肠溶微囊体外溶出试验及人体内生物利用度研究》表明呋喃坦丁肠溶微囊在人工胃液中溶出速度明显降低，而在人工肠液中，5分钟溶出量95%，10分钟达97%。比原药粉溶出的又快又完全，而其生物有效性也明显提高，且达峰时间提前。
实施例二、红霉素肠溶微囊红霉素是最常用的抗菌药，但对胃有较强的刺激性，因此将其制成肠溶微囊就能克服上述弊端。
实验操作取硬脂酸3～5g置烧杯中，加热使熔融，加入1～3g的红霉素细粉末，边加边搅拌，小火加热直到均匀分散，放置使冷却后，粉碎，加入1g滑石粉，再继续粉碎到显微镜下观察，全部粒子径均小于60μm为止，制成囊心。取3～5gⅢ号丙烯酸树脂，置250ml烧杯中，加入蒸馏水100ml，小火加热并不断搅拌，同时滴加氨水，控制PH值在6±0.5，随时搅拌直到树脂全部溶解成透明溶液，溶液最终PH为6。
取制得的囊心置乳钵中，加入吐温-800.05g，以使囊心润湿为度，加入囊材溶液少量研匀，再在研磨中徐徐加入剩余的囊材溶液，制得均匀分散的混悬液。将制得的混悬液在喷雾干燥机中喷干制成微囊。混悬液的滴加速度控制在5～15ml/Min，最好为10ml/Min。进口温度控制在120～200℃，出口温度控制在40～90℃。
通过对《红霉素肠溶微囊体外溶出试验及人体内生物利用度研究》表明红霉素制成肠溶微囊后具有较高的抗胃酸性能，其生物有效性与市售肠溶片剂相当，且作用速度快。
实施例三、四环素肠溶微囊除囊材用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，浓度为7%外，其囊心加工方法及配方、囊材溶液及囊心在囊材溶液中的混悬液的配制方法、喷雾干燥过程等操作均与实施例二相同。
对所制得的《四环素肠溶微囊》进行体外溶出试验表明在人工胃液中溶出速率明显降低，1小时后C%＝23.4%;在人工肠液中溶出速率明显提高，1小时后C%＝62.5%。
实施例四、麦迪霉素肠溶微囊配方麦迪霉素1g硬脂酸5g滑石粉1gⅢ号丙烯酸树脂7g吐温800.05g氨水适量水100ml其操作完全同实施例一。
对所制得的《麦迪霉素肠溶微囊》进行体外溶出试验表明该微囊在人工胃液中1小时后溶出C%＝21.8～23.8%，而在人工肠液中1小时后溶出C%＝60.5～63.2%。证明该微囊制剂提高了麦迪霉素在人工肠液中的溶出速度。
权利要求
1.一种用喷雾干燥工艺制备固体药物细粉末的肠溶性微型胶囊的方法，其特征是将药物的细粉末混悬在肠溶性囊材的水性溶剂系统中，然后经喷雾干燥将药物的微粒包封成肠溶微囊。
2.根据权利要求1所述的制备肠溶微囊的方法，其特征是肠溶材料可分别选用Ⅱ号丙烯酸树脂，Ⅲ号丙烯酸树脂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸醋酸酯或上述化合物的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备肠溶微囊的方法，其特征是制备肠溶性囊材水性溶液的方法是在水中加入氨水调节PH值为6±0.5，并以形成透明溶液为度。
4.根据权利要求1和3所述的方法，其特征是囊材的水性溶液的浓度为3～7%，最佳浓度为5%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是固体药物囊心应粉碎到粒径为30～100μm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是喷雾干燥机的进口温度控制在120～200℃，出口温度控制在40～90℃，最佳温度范围为140～150℃，50～60℃。
7.根据权利要求1和6所述的方法，其特征是控制雾化器压力为1～3kgf/cm2，优先选用1kgf/cm2。
8.根据权利要求1和6所述的方法，其特征是加料速度控制在5～15ml/min，最佳进料速度为10ml/min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是喷雾干燥制成的微型胶囊需在烘箱中80～100℃温度下，加热1～2小时。
全文摘要
本发明涉及的是将多种对胃有刺激性的固体药物粉末制成肠溶性微型胶囊制剂的一种制备方法。该方法的特点是将固体粉末状药物及适宜的辅料混悬在肠溶囊材的水性溶液中，在喷雾干燥机中，经喷雾干燥而将药物的微粒包封成肠溶微囊，从而为儿童，特别是婴幼儿提供了一种成本低、包封率高、微囊粒径小的易于吞服、不易嚼碎的肠溶性微囊的新型药物制剂。
文档编号A61K9/50GK1042073SQ8810514
公开日1990年5月16日 申请日期1988年10月22日 优先权日1988年10月22日
发明者张汝华, 毛磊 申请人:沈阳药学院