专利名称：药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗皮肤和粘膜病毒感染的局部药物制剂。
EP-A-141927(Beecham Group p.l.c.)公开了化合物9-(4-羟基-3-羟基甲基J-1-基)鸟嘌呤(稿作BRL39123或penciclovir)、其盐或酯及其在治疗疱疹病毒感染方面的应用。公开了局部施药作为一种合适的途径。下文所述的penciclovir包括其盐和酯。
重要的是用一种抗疱疹病毒药物制剂，该药物制剂释放药物的量应足以发挥明显的抗病毒效果并且能迅速到达皮肤中应发生作用的地方。
迅速的穿透作用是很重要的，因为在大部分情况下，主要的病毒引起的表皮病理学在侵染后的头24小时内产生。一旦感染确立，角质层受到侵蚀，寄主细胞抵抗因子的迅速进入会使化学治疗的价值成为疑问。
现在已发现了新的抗病毒的局部用制剂，与常规制剂相比，它具有改进的特性。
因此，本发明提供一种治疗皮肤或粘液病毒感染的水包油型的局部药物制剂或水制剂，它包括至少30%丙二醇和局部溶解的penciclovir。
这样一种局部制剂可含有0.075%～10% W/W penciclovir和30%-60% W/W的丙二醇和15% W/W水(如有油相时可达50%)。
在一个优选方面，所述制剂含有1%-10% W/W penciclovir、30%-50%丙二醇、20%水(如有油相时水可达40%)，而最优选的制剂包括2%-5% W/W penciclovir、35%-45% W/W丙二醇、25%-40% W/W水以及油相。所述制剂最好应含有约40% W/W的丙二醇。
制剂中penciclovir的存在量应至少能足以维持感染部位的抗病毒有效浓度而无毒性。penciclovir的最适浓度将依赖于它在载体中的溶解度。penciclovir在制剂中的量可以超过其溶解度以提供贮源并维持抗病毒剂在载体中的饱和浓度。在上述优选制剂中特别合适的量是0.5-10% W/W，如2-8%，优选5%。
欧洲专利申请90308499.4公开了一种局部的制剂，它包括至少30%丙二醇、0.1-10.00%癸基甲基亚砜和溶解的penciclovir。所述制剂中含有少于0.1%的癸基甲基亚砜将是好的。
制剂中所用的水最好是纯化水，纯化可通过蒸馏、离子交换或其它合适的方法进行。
本发明乳剂中的油相可以用已知方法由已知成份构建。当所述相只包含乳化剂时，它需要包括至少一种乳化剂和一种或多种赋形剂以及可选择的膜形成剂和稳定剂及增稠剂和稠化剂的混合物，所述赋形剂包括油、脂肪和/或腊。正如下面详细叙述的那样，最好包括附加的亲水乳化剂与作为稳定剂的亲脂乳化剂。同时包括一种油和一种脂肪也是优选的。乳化剂在一起产生了所谓的乳化腊，该腊和油和/或脂肪一起制成了形成乳化体系油分散相的所谓乳化软膏基。
水包油型的局部制剂可以以多种方式配制，这主要取决于油/水交界面的乳化剂和乳化稳定剂、与溶于油相中非极性或亲脂性基团和在水相或连续相中的极性或亲水性基团的排列。因此，较多的极性亲水乳化剂产生水包油乳化系。这一原则已在Griffen，W.C.的“亲水-亲脂平衡”(简称H.L.B.)的思想中系统化(J.Soc.Cosmet.Chem.，1954，5，249)，许多乳化剂已给了H.L.B.编号，从该编号可以预测乳化剂水相和油相的构成和性质。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯(poly sorbate 60)、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇单油酸酯。鲸蜡十八烷醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、硫酸月桂酯钠、鲸蜡聚乙二醇1000(Cetomacrogol 1000)和聚羧乙烯940(Carbomer 940)。
用于制剂合适的油或脂的选择是基于要达到所需的装饰性质。因此乳油最好是无油脂无染色的有适当稠度以防止从瓶中或其它容器中泄漏的可湿性产品。合适的是有较高熔点亲脂性物质如蜂蜡。癸酸和亲酸的部分甘油酯、或硅氧烷油、白软石腊和/或液体石腊或其它矿物油或疏菜油。也可以用直链或支链、一或二碱性烷基酯如己二酸二异丙酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂酸的丙二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或2-乙基己酸和称作Crodamol CAP的十六烷醇或十八烷醇混合物的混合酯。
作为乳液，水性或水包油型制剂可以是一种洗剂、皮肤搽剂、胶、喷洒剂、气雾剂、擦剂或胶棒，可用本领域已知的方法来配制，例如，如药物和化妆品标准教课书中所描述，如Harry的《美容学》(由Leonard Hill Books出版，the British Pharmacopoeia，twenty-first revision(USP ⅩⅪ)(1984)，由Mack Publishing Company分销)。
产品可以消毒或不消毒，具有足够的保存能力以作单剂量或多剂量的用途。
在本说明书中，采用以下术语气雾剂-药用气雾剂是在压力下包装并含有治疗性成份的产品，一旦开动适当的活门系统，所述活性成份便释放出来。术语“气雾剂”用于指从含有活性成份和推进剂的压力容器中射出的喷洒剂细雾。但该术语被推广用于所有含受压缩的产物本身、其中的一些释放泡沫或半固体液体。因此，除非指明，本文提到的本发明的气雾剂制剂应理解为包括作局部用途的含有包括推进剂在内的药用载体的药用组合物，所述组合物适用于在压力容器中以雾状、泡沫或半固体液体形式分散组合物。
气雾剂一般包括容器、推进剂，含有活性成份的浓缩物，阀(可以是计量阀)和促动器。这些组份的性质决定气雾剂的特性如释放速率、泡沫密度和液体粘度。气雾剂可以是两相(气相和液相)或三相(气相、液相和固相)或液体制剂。两相制剂由在液化推进剂和气化推进剂中的活性成份溶液构成。溶剂可以是推进剂或推进剂和共溶剂的混合物，所述共溶剂例如乙醇或聚乙二醇，它们常用于增加活性成份的溶解度。三相制剂由活性成份加上气化推进剂的悬浮液或乳化液而构成。悬浮液是由活性成份在适当的赋形剂(如湿剂)和/或固体载体(如滑石或胶态硅石)的邦助下分散在推进剂体系中而构成的。泡沫制剂一般是含有一种或几种活性成份、表面活性剂、水或非水液体和推进剂的乳化液。如果推进剂是在内相(不连续相)(即水包油型)，则排出稳定的泡沫，如果推进剂是在外相(连续相)(即油包水型)，则排出气雾或迅速灭掉的泡沫。〔见The United States Pharmacopeia ⅩⅪ(｀USP′)1334〕。
胶-胶是半固体体系，该体系由与液体互相渗透的无机小颗粒或有机大分子组成的悬浮液组成。当所述胶体由小的分散颗粒的网状物构成，则可将胶体划分为两相体系。在两相胶中，如果分散相的颗粒相对较大，这种胶有时也称作糊。胶和糊都可能是触变的，静置时形成半固体，搅动时变成液体。
单相胶由均匀地遍布在液体中的有机大分子组成，所以分散的大分子和液体之间没有显明的界限。单相胶可由合成大分子(如聚羧乙烯)＊或天然树胶(如黄蓍胶)制备。后一种制备物也叫做胶水。尽管单相胶通常是水性的，也可用醇和油作为连续相。例如，可以将矿物油与一种聚乙稀树脂合并以形成一种可用作含油软膏基的胶〔见上述USP 133页〕。
洗剂-优选的洗剂包括作为身体外用的液体或触变乳化液，这些洗剂为由表面活性剂稳定的水包油型乳化液。长时间静置时它们会分离或分层，用前必须充分振荡。需要妥善保存以防微生物的污染〔见上述USP 1337页〕。
＊在以上讨论中下面划线的赋形剂按药典制剂(USP)分类。
胶棒-在Harry's Cosmeticology(第6版，740页)中提出胶棒的定义并入本文作为参考。
搽剂-搽剂是溶液或各种物质在油、肥皂的酒精溶液或乳化液中的混合物。它们用于外用，用时通常需要揉擦和按摩皮肤，所述油或皂基是为了应用和按摩方便。
喷洒剂-如说明书中所用，喷洒制剂是各种药物的水溶液，这些水溶液从带喷洒装置(如喷嘴和喷雾器装置)的容器中喷出作局部施用。
本发明进一步提供一种制备局部用的药物制剂的方法，如上文所限定，它包括将penciclovir、丙二醇和水的混合物选择性地与油相混合。
当然，配制乳剂的方法将由组成物的量和性质而定，以下是已知的乳化技术(见The Pharmaceutical Codex，London，The Pharmaceutical Press，1979)。在一种选优方法中，可以将penciclovir在与水相乳化作用之前就包含在乳化软膏中。或者，penciclovir可以在一开始就全部加入水相，而形成水溶液、或混合物的水溶液/悬浮液，然后再与软膏基乳化，或者可以将部分水相配制成乳剂，然后加入成比例的水、丙二醇和penciclovir并分散在乳剂中。在使用这些方法时，最好在乳化作用前将水相和软膏基加热至40-80℃，优选的温度为50-70℃，所述乳化作用可通过例如利用标准的实验混合器激烈搅拌而获得。好的油相分散系可通过匀化或在胶体磨中研磨而得到。
本发明的局部用制剂可用于治疗或预防由疱疹引起的病毒感染，所述疱疹病毒如1型和2型单纯性疱疹病毒和带状水痘病毒。
本发明的制剂应在感染处施用2-6次/天，较好是2或3次。
以下实例说明本发明。
实例1油相 %W/WPolawax NF 18.0白软石腊 10.0BRL 39123(penciclovir) 5.0水相月桂基硫酸钠 0.75丙二醇 40.0蒸馏水至 100.0实例2油相 %W/W鲸蜡十八烷醇 6.72白软石腊 13.78单硬脂酸甘油酯 7.50BRL 39123(penciclovir) 2.0水相月桂基硫酸钠 0.75丙二醇 40.0蒸馏水至 100.0
实例3油相 %W/W鲸蜡十八烷醇 7.14白软石腊 14.25液体石腊 5.70BRL 39123(penciclovir) 3.0水相月桂基硫酸钠 0.86丙二醇 40.0蒸馏水至 100.0实例4油相 %W/W鲸蜡十八烷醇 7.8白软石腊 15.0轻矿物油 6.0BRL 39123(penciclovir) 0.5水相鲸蜡聚乙二醇 0.9丙二醇 40.0蒸馏水至 100.0
实例5油相 %W/W鲸蜡十八烷醇 7.8白软石腊 15.0己二酸二丁酯 20.0BRL 39123(penciclovir) 0.5水相月桂基硫酸钠 0.9丙二醇 25.0蒸馏水至 100.0实例6水相月桂基硫酸钠 0.85丙二醇 40.00蒸馏水至 26.07油相 %W/W鲸蜡十八烷醇 7.33液体石腊 5.64聚羧乙烯940 1.00BRL 39123(penciclovir) 5.00白软石蜡至 100.00制作方法在搅拌下将油相的成份加热到65-70℃，直至熔融。将BRL 39123(penciclovir)加至熔融的油相中并匀化5分钟。将水相加热到65-70℃并搅拌直至完全溶解。然后将其加入油相，保持同样温度并匀化10分钟。将所得乳油搅拌冷却，在40-45℃下抽气形成0.9巴的真空。继续搅拌直至温度达到25-30℃。最后将乳油装入适当的容器中。
权利要求
1.一种制备水包油型或水溶液型治疗皮肤或粘膜病毒感染的局部用药物制剂的方法，它包括至少30%的丙二醇和溶解的penciclovir；该方法包括将penciclovir、丙二醇和水的混合物选择性地与一种油相混合。
2.根据权利要求1的制备药物制剂的方法，所述的药物制剂含有0.075-10% peciclovir，30-60%丙二醇和至少15%水。
3.根据权利要求2的制备药物制剂的方法，所述药物制剂含有0.5-10% penciclovir、30-50%丙二醇和至少20%水。
4.根据权利要求3的制备药物制剂的方法，所述药物制剂含有2-8% penciclovir、35-45%丙二醇和25-40%水及一种油相。
5.根据权利要求1-4任何一项的制备药物制剂的方法，所述药物制剂含有5% penciclovir。
6.权利要求1所限定的药物制剂在制造用于治疗病毒感染药物方面的应用。
全文摘要
一种用于治疗皮肤或粘膜病毒感染的水包油型局部用药物制剂或水溶液型制剂，包含至少30％丙二醇和溶解的penciclovir。
文档编号A61K31/52GK1053547SQ9110054
公开日1991年8月7日 申请日期1991年1月26日 优先权日1990年1月26日
发明者黑兹尔-安·格里菲思, 艾伦·维翰·古多尔 申请人:比彻姆集团公司