专利名称：1，5-苯并噻啧品衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及1，5-苯并噻啧品衍生物(1，5-benzothiazepine derivative)的制备方法，特别涉及制备3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮(3-acetoxy-2，3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[p-methoxyphenyl)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-one)的氢氯化物的方法，该化合物用作药用化合物。
3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮的氢氯化物(下文称为目的化合物)，尤其它的d-顺式结构化合物是药用化合物，用作冠状血管扩张剂和抗高血压剂。现在已知制备目的化合物的一些方法。这些方法中的例子如方法(1)，按常用方法在加热情况下，3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮(下文称为3-羟基化合物)与乙酰化剂如乙酸酐反应，生成了3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮(下文称为3-乙酸基化合物)，然后把生成的3-乙酸基化合物用氯化氢的乙醇溶液(或氯化氢的甲醇溶液)处理(参见日本审查的专利公开813/1972和18038/1978);方法(2)，在盐酸存在下，3-羟基化合物与乙酸酐经一步反应(参见日本未审查的专利公开132876/1987);等等。
虽然乙酰化反应适于在无水条件下进行，然而，在方法(1)中，两步反应，即乙酰化反应步骤，生成氢氯化物的步骤需要分别进行。另外，在方法(2)中，盐酸必须首先在冷却下加入，由于用作氯化氢供应体的盐酸(氯化氢水溶液)加入反应体系时产生热，乙酰化反应在加热情况下进行，因此，方法(2)的操作复杂。进一步讲，方法(2)常需使用大量过量的乙酸酐以除去反应体系中存在的加入盐酸时带入的水，因为乙酰化反应在水的存在下不能完成。
本发明的目的是提供一种从3-羟基化合物一步制备目的化合物的方法，而不需冷却反应体系或使用大量乙酰化剂。
本发明的此目的和其它目的从下文的说明中是显而易见的。
现已发现制备3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮的氢氯化物的方法，包括在乙酸或乙酸与乙酸酐的混合溶剂中，3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮与乙酰氯反应，该方法能克服上述的通用方法的缺点。
本发明生成目的化合物的上述方法是基于一种新的知识提出的，乙酰氯不仅可作为3-羟基化合物的乙酰化剂，而且可作为氯化氢供应体。根据本发明的方法可大量制备目的化合物，不需单独提供氯化氢、使用大量乙酰化剂或冷却反应体系，而这些都是通用方法中必须的。
本发明的方法中，乙酸或乙酸与乙酸酐的混合溶剂适于作为溶剂使用。关于混合溶剂的混合比例，乙酸酐的量可约为乙酸量的十分之一，也可增加到乙酸量的几倍。可根据反应温度或希望的反应时间适当选择混合溶剂的混合比例。使用的溶剂量无特殊限制，例如，此量可为3-羟基化合物重量的约1至5倍。乙酰氯的适宜用量可根据溶剂不同而变化，但每摩尔的3-羟基化合物通常用1-20摩尔的乙酰氯。例如，当仅用乙酸作为溶剂时，每摩尔3-羟基化合物使用乙酰氯的量优选多于1摩尔，较优选为1.01-10摩尔，最优选为1.05-1.5摩尔。另外，当乙酸与乙酸酐的混合物用作溶剂时，每摩尔3-羟基化合物使用乙酰氯的量优选不低于1摩尔，较优选为1-5摩尔，最优选为1-1.5摩尔。
本发明方法可在冷却到低温如5℃，至加热到高温如130℃下进行，优选在室温至回流温度下进行。尤其当仅用乙酸作为溶剂时，优选在10°-110℃，较优选40°-80℃下进行。另外，当乙酸与乙酸酐的混合物用作溶剂时，优选在5-130℃，较优选在10-110℃下进行。
在本发明中使用乙酸和乙酸酐混合溶剂的情况下，当反应温度降低时，加速反应，防止溶剂凝固。
关于本发明的起始物3-羟基化合物，由于其2-位和3-位的不对称碳原子，而存在四种立体异构体。由于本发明的方法可在不发生外消旋作用的情况下进行，有旋光性的目的化合物可从有相应旋光性的3-羟基化合物制得。
反应完成后，按通用方法，很容易分离目的化合物，如蒸馏出反应溶剂后重结晶。
如以下实例所说明的，根据本发明的方法可一步得到高产率的目的化合物，而不需在乙酰化反应或向反应体系中加入盐酸后得到氢氯化物的其他步骤。因为乙酰氯不仅可作为乙酰化剂，而且可作为氯化氢供应体。
因此，本发明方法与其他通用方法比较，在工业上有极好优点，通过简单操作就可得到高产率的目的化合物。如在日本审查的专利公开813/1972和13038/1978所描述的方法(1)中两步反应，即乙酰化反应步骤和氢氯化物的形成步骤需分别进行，而本发明只经一步反应就生成目的化合物。另外，在日本未审查的专利公开132876/1987所描述的方法(2)中，需使用大量过量的乙酸酐以除去反应体系中存在的水，此水份是由于盐酸(氯化氢水溶液)的加入而带入的。本发明中，每摩尔3-羟基化合物使用1摩尔或略多1摩尔的乙酰氯就足以获得高产率的目的化合物，而不需加入冷却的盐酸。
通过以下实验例和实施例更具体描述和解释本发明。当然，本发明并不限于这些实施例，只要不脱离本发明的实质和范围，可做各种变化和改进。
实验例1(乙酰化反应使用的溶剂对转化率的影响)25克d-顺式-3-羟基化合物和5.8克乙酰氯(每摩尔d-顺式-3-羟基化合物用1.1摩尔)分别与200毫升表1中所列溶剂混合，每种混合物在30℃条件下搅拌2小时。对目的化合物的转化率由高效液相色谱测定，结果列于下面表1中。当使用乙酸或乙酸与乙酸酐的混合溶剂时，与使用其它溶剂相比较，对目的化合物的转化率非常高。
表1溶剂 对目的化合物转化率在本发明 乙酸 95%中使用的混合溶剂A 99.98%＊2)溶剂混合溶剂B 100%＊2)乙酸酐 33%＊2)其它溶剂 氯仿 78%(参照) 二氯甲烷 70%二氯乙烷 77%丙酮 51%三氯乙烷 66%甲苯 78%混合溶剂A乙酸∶乙酸酐＝1∶1混合溶剂B乙酸∶乙酸酐＝1∶3＊2)乙酰氯使用量每摩尔d-顺式-3-羟基化合物用1.2摩尔，反应体系在60℃条件下搅拌3小时。
实施例17.45克(0.02摩尔)d-顺式-3-羟基-2.3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1.5-苯并噻啧品-4(5H)-酮在加热条件下溶解到15毫升乙酸中，然后在20℃往其中加入1.71克(0.022摩尔)乙酰氯，并使其混合物在室温下搅拌72小时。反应完成后，蒸馏出乙酸，剩余物用乙醇重结晶，则得到7.53克d-顺式-3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮的氢氯化物。
产率83%熔点213-214℃实施例2重复实施例1的步骤，只是在搅拌条件下，在70-80℃反应进行3小时，并用97%的乙醇重结晶。得到8.45克d-顺式-3-乙酸基的氢氯化物。
产率94%所得化合物的物理性质与实施例1中的目的化合物一致。
实施例3重复实施例1的步骤，只是用50克(0.13摩尔)的d-顺式-3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮和12.7克(0.16摩尔)的乙酰氯作为反应物;在81毫升乙酸与19毫升乙酸酐混合溶剂中，在60℃和搅拌条件下反应进行3小时，并用97%的乙醇重结晶，得到55.9克d-顺式-3-乙酸基的氢氯化物。
产率92%所得化合物的物理性质与实施例1中的目的化合物一致。
实施例4重复实施例1的步骤，只是用50克(0.13摩尔)d-顺式-3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮和10.8克(0.13摩尔)乙酰氯作为反应物;在50毫升乙酸与50毫升乙酸酐的混合溶剂中，在搅拌和100-110℃条件下反应进行6小时，并用97%的乙醇重结晶。得到53.7克d-顺式-3-乙酸基的氢氯化物。
产率89%所得化合物的物理性质与实施例1的目的化合物一致。
实施例5重复实施例1的步骤，只是用50克(0.13摩尔)d-顺式-3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮和12.7克(0.16摩尔)的乙酰氯作为反应物;在25毫升乙酸与75毫升乙酸酐的混合溶剂中，在搅拌和60℃条件下反应进行3小时，并用97%的乙醇重结晶。得到54.7克d-顺式-3-乙酸基化合物的氢氯化物。
产率90.4%所得化合物的物理性质与实施例1的目的化合物一致。
权利要求
1.一种制备3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮的氢氯化物的方法，包括3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮与乙酰氯在乙酸或乙酸与乙酸酐的混合溶剂中反应。
2.根据权利要求1的方法，其中每摩尔3-羟基-1，5-苯并噻啧品的衍生物作为起始物用1-20摩尔的乙酰氯。
3.根据权利要求1的方法，其中通过每摩尔3-羟基-1，5-苯并噻啧品的衍生物作为起始物用1.01-10摩尔的乙酰氯在乙酸溶剂中进行反应。
4.根据权利要求1的方法，其中通过每摩尔3-羟基-1，5-苯并噻啧品的衍生物作为起始物用1-5摩尔的乙酰氯在乙酸与乙酸酐的混合溶剂中进行反应。
5.根据权利要求1，2，3或4的方法，其中d-顺式结构的3-羟基-1，5-苯并噻啧品衍生物用作起始物。
全文摘要
一种制备3-乙酸基-2，3-二氢-5[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H-酮氢氯化物的方法，包括在乙酸或乙酸与乙酸酐的混合溶剂中，3-羟基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H-酮与乙酰氯反应。根据本方法经一步就容易得到3-乙酸基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(对-甲氧苯基)-1，5-苯并噻啧品-4(5H)-酮的氢氯化物。
文档编号A61P9/08GK1062141SQ91111039
公开日1992年6月24日 申请日期1991年11月29日 优先权日1990年11月29日
发明者吉冈正则, 我妻光吉, 依田明义, 山田义久, 吉村军治 申请人:田辺制药株式会社