专利名称：新型的亚甲基双膦酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的亚甲基双膦酸衍生物。更具体地说，本发明涉及新型的被囟素取代的亚甲基双膦酸酰胺和酯酰胺，以及制备这些新型化合物的方法和含有这些新型化合物的药物组合物。
有几篇公开文献介绍了亚甲基双膦酸及其盐和某些四酯，但仅公开了几种相应的偏酯、偏酰胺和偏酯酰胺。
在以下文献中介绍了亚甲基双膦酸四酯的制备方法J.Am.Chem.Soc.78，(1956)4450;J.Chem.Soc.(1959)2272;J.Am.Chem.Soc.84(1962)1876;J.Org.Chem.35，(1970)3149;J.Org.Chem.36，(1971)3843和Phosphorus，Sulfur and Silicon 42，(1989)73。
欧洲专利申请356866介绍了可被卤素取代的双膦酸酯和酰胺酯，它们具有胆甾醇生物合成的抑制活性。
按照本发明，已发现在许多情况下该等新型的亚甲基双膦酸的偏酰胺和偏酯酰胺及其盐比相应的双膦酸及其盐更具有有利特性，因为前者更有更好动力学特性和可利用性，能以复合物形成体的形式参与调节被维持的有机体的代谢作用。
它们很适用于治疗与钙和其它金属(特别是二价金属)有关的机能失调，可用于治疗骨骼系统的疾病，尤其是骨形成和再吸收作用失调，例如骨质疏松症和佩吉特病，以及治疗软组织疾病，例如沉质和矿化症以及骨形成失调。
另一方面，作为焦磷酸盐类似物，新型的取代亚甲基双膦酸衍生物也适用于治疗有机体的(焦)磷酸盐功能的失调(机能失调包括在内)，其中活性但有干扰倾向或不正常活性的有机部分结合到(焦)磷酸盐上或起着金属配合物或后面提到的组合体的作用。
新型双膦酸衍生物可以直接或间接机制调节体液内游离存在的、以及结合到体液中的和由组织释放出的阳离子和/或焦磷酸盐化合物的品质和含量。所以，这类化合物能调节细胞代谢、生长和破灭。因此，它们可用于治疗骨癌及其转移、异位钙化、尿石病、类风湿性关节炎、骨感染和骨劣化，等等。
对于新型取代的亚甲基双膦酸衍生物，一般需要具有选择性和控制作用，以提供更好的治疗指数。
本发明涉及以下通式Ⅰ的新型取代的亚甲基双膦酸衍生物
式中W1，W2，W3和W4独立地是OR1基或NR2R3基，其中R1，R2和R3独立地是氢或直链或支链的任选不饱和的C1-C22烷基、任选不饱和的C3-10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或R2和R3与相邻氮原子结合成3-6元饱和的、部分饱和的或芳杂环基，其中除氮原子外，可存在一个或两个选自N、O和S的杂原子，条件是式Ⅰ中W1，W2，W3和W4基中至少有一个是羟基且至少有一个是氨基NR2R3，Q1和Q2独立地是氢、氟、氯、溴或碘，还包括这类化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光活性异构体，以及这类化合物的药用盐。
R1，R2和R3基独立地是直链或支链烷基、链烯基或炔基，它们含有1-22个、或者2-22个碳原子，优选1-7个、或者2-7个碳原子，最好-4个、或者2-4个碳原子。
R1，R2和R3还可以是环烷基或环烯基，它们含3-10个碳原子，优选5或6个碳原子，可以是未取代并可被例如C1-C4烷基取代，但优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或相应的环烯基。
R1，R2和R3的芳基或芳烷基意指任选被C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基或卤素取代的单环芳基或芳烷基，例如苯基和苄基，但优选为未取代的苯基或苄基。卤素是氯、溴、氟或碘。
在甲硅烷基(SiR3)中，R基是C1-C4低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基，也可以是苯基或R取代的苯基，从而可以有低级烷基和苯基的不同组合，例如二甲基叔丁基、甲基二异丙基、二甲基苯基、二乙基苯基、甲基叔丁基苯基和二异丙基-(2，6-二甲基苯基)。
当R2和R3与氮原子一起形成杂环，可以是饱和环(其典型例子有吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基吡咯烷基)或部分氢化的芳环(其例子有吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、或是部分氢化的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或氮杂
基。该基可以按照前面环烷基所指出的情况取代，但最好是未取代的，例如吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。
Q1和Q2二者优选氯。
具体说来，式Ⅰ化合物的盐是其与药用碱所成的盐，例如金属盐，象碱金属盐，尤其是锂、钠和钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，铜、铝或锌盐，或与氨或伯、仲和叔胺(均为脂族和脂环族以及芳胺)所成的铵盐，以及季铵盐，如卤化物、硫酸盐和氢氧化物，与氨基醇所成的盐，如与乙醇-、二乙醇-和三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，1-和2-甲基-以及1，1-，1，2-和2，2-二甲基氨基乙醇，N-一-和N，N-二烷基氨基乙醇，N-(羟甲基-和-乙基)-N，N-乙二胺，以及氨基冠醚和穴状化合物，以及杂环铵盐，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉，等等的鎓盐。
本发明优选化合物的例子是(二氯亚甲基)双膦酸P-单异丙酯P-单(二乙基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸P，P-双(二乙基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸单(二乙基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸单(苯基-N-甲基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(二乙基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸P，P，P′-三(二乙基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸单(苄基酰胺)。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括a)在式Ⅰ′化合物中
(其中Q1和Q2定义如上，W1，W2，W3和W4定义如上，只是不包括羟基)，将至少一个酯基OR1和/或氨基NR2R3水解成游离羟基，以便制备式Ⅰ的偏酰胺或偏酯酰胺衍生物，或b)在式Ⅰ″的亚甲基双膦酸四酸或其偏酯中
它可以是酰氯形式，其中Q1和Q2定义如上，W1-W4基意指OR1基，并且各R1其中至少有一个是氢，剩下的R1基定义如上)当化合物Ⅰ″中有一个羟基时，将至少一个酯基OR1转化为酰胺基;当化合物Ⅰ″中有一个以上的羟基时，将一个游离羟基用合适的胺NHR2R3酰胺化和/或将一个酯基转化成酰胺基，以便制备具有至少一个羟基和至少一个胺基的偏酰胺或偏酯酰胺，或c)使式Ⅸ的膦酸酯
与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯进行反应
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且W1-W4和Q1及Q2定义同前，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯进行反应，或d)使下式双亚膦酸酯化合物
(其中W1-W4，Q1和Q2定义如上)或相应的膦酸氢酯化合物氧化成式Ⅰ化合物，和/或需要的话，使得到的式Ⅰ化合物(其中Q1和/或Q2是氢)转化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q1和/或Q2是卤素)，和/或使得到的式Ⅰ化合物(其中Q1和/或Q2是卤素)进行一-或二-脱卤化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q1和/或Q2是氢)，和/或需要的话，使所得按照式Ⅰ的化合物通过酯化、酯基转移酰胺化或转酰氨基化转化成一些按照式Ⅰ的另一种化合物，和/或需要的话，使得到的偏酰胺或偏酯酰胺酸转化成盐或使得到的盐转化成游离酸。
因此，按照一种方法，通过选择性水解相应于式Ⅰ的四(酰胺酯)化合物的酯或酰胺基制备该化合物。所以，用这样的化合物作为原料，其中Q1和Q2定义如上，W1-W4按式Ⅰ中定义，只是不为羟基，且W1-W4基中至少有一个是氨基NR2R3，在化合物中所含的酯或酰胺基之中，至少有一个或几个被水解成游离羟基，并且保留至少一个酰胺基。
可利用色谱技术或31P-NMR谱等等监测水解的进程。当所需偏酯酰胺的浓度为其最大值时可中断反应，产物以游离酸或盐的形式通过沉淀、萃取或色谱法从反应混合物中离析出来，而且盐形式可转化为游离酸形式，或游离酸转化为其盐。
本发明的化合物也可通过选择酯化和酰胺化双膦酸而制备。因此，四酸(W1-W4为OH)可用作原料，它可以是游离酸或盐，如金属或铵盐，或相应的双膦酸四酰氯，以及合适的胺NHR2R3。类似地，可使用合适的偏酯酸、偏酰胺酸或偏酯酰胺酸或其盐或相应的酰氯。酯基通过酰卤或直接采用已知方法交换成酰胺基。
本发明的偏酰胺和酯酰胺也可通过由其成分构成P-C-P骨架而制备
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，W1-W4和Q1、Q2定义如上。可使用的碱的例子有氢化钠、丁基锂或二异丙基氨化锂。在原料中，任选存在的游离酸部位和/或胺的氢(R1-R3基之一为氢)在偶联反应之前须用足量的碱中和。
也可以采用Michaelis-Arbuzov反应(从而第二反应化合物是亚磷酸酯)或Michaelis-Becker反应(从而Z是氢)。
本发明的酰胺和酯酰胺也可通过氧化反应以较低氧化程度从P-C-P骨架制取
式中W1-W4，Q1和Q2定义如上，从而亚膦酸酯结构可与膦酸氢酯结构存在着平衡。所有常用的氧化剂或其溶液如过氧化氢、过卤化合物、过酸、高锰酸盐等等都可以使用。
本发明的化合物也可通过以下方法制备，即卤化相应的化合物，其中Q1和Q2基中一个或两个是氢，或把卤素换成另一卤素，或除去其一个或两个
式中W1-W4，Q1和Q2定义如上。后文中说明卤化反应。
本发明的双膦酸的偏酰胺和偏酯酰胺也可通过分子内或分子间交换反应从其它偏酰胺或偏酯酰胺制备。
以上反应中用作原料的四(酯)酰胺和相应的四酸可按照文献上已知的方法由其各部分构成P-C-C骨架而制备，例如采用上述Michaelis-Becker反应、Michaelis-Arbuzov反应或碳阴离子反应。
考虑到制备所需偏(酯)酰胺，需要的话可采用交换反应将得到的化合物转化成其它合适的化合物。因此，可直接或通过相应的膦酰氯或采用其它已知方法转化成酰胺基和酯基W1-W4。
可引入卤原子代替也为四(酯)酰胺形式的双膦酸酯的各磷原子间的碳上的氢，从而最好用次卤酸盐进行反应。而且，也可采用常用的卤化反应，例如用强碱制得的双膦酸碳阴离子与卤元素反应，或用N-卤代胺和其它活性卤化物或多卤化合物进行卤化。
碳的卤素取代基也可以引入双膦酸酯结构成为卤化的一膦酸酯Ⅸ(从而Q1和/或Q2为卤素)。骨架的碳上的卤素也可常常采用亲核脱卤化反应交换成氢，或采用已知反应交换成另一卤素。分步应用上述卤化反应和交换反应也可制备混合型卤素化合物(参见，Phosphorus and Sulfur，37(1988)1)。
在上述原料、中间体和目的产物的制备中，或在交换反应中，可使用已知的旋光活性化合物，如旋光活性醇成功地制备旋光活性的偏酰胺和偏酯酰胺。
在以下试验体系中检测了本发明化合物的性质。
测定了小鼠颅盖体外化合物甲状旁腺激素刺激的骨吸收抑制活性，(Reynolds & Dingle(Calc Tiss Res 1970;4339)。
表1抗吸收活性吸收抑制率(%)100μmClodronate 43(二氯亚甲基)双膦酸-一(二乙酰胺) 43(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(二乙酰胺) 38(二氯亚甲基)双膦酸-三(二乙酰胺) 44(二氯亚甲基)双膦酸P-一异丙酯P-一(二乙酰胺) 44从表中可见，注意到本发明的化合物只结合有限度的羟基磷灰石并部分抑制晶体生长，因此其体外活性相对优越。它们提供了更好的治疗指数，显示出更小的副作用。
式Ⅰ取代的双膦酸的偏酰胺和偏酯酰胺本身即可以作为药物使用，也可以其药物用盐的形式(如碱或铵盐)使用。这类盐可通过(酯)酰胺酸与相应的无机或有机碱反应而制备。取决于反应条件，酰胺或酯酰胺盐也可在上述反应过程中直接制备。
本发明的新型化合物Ⅰ可肠内或肠胃外给药。所有常用的给药形式，如片剂、胶囊、粒剂、糖浆、溶液、植入体和混悬剂都可使用。而且可使用所有用于制剂生产、溶解和给药的助剂，以及稳定剂、粘度调节剂和分散剂以及缓冲剂。
这样的助剂有酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、醇类、EDTA和其它无毒配合剂、固体和液体聚合物以及其它无菌基质、淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、硅酸、脂肪酸、明胶、琼酯、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物油脂，以及需要的话，香味和甜味剂。
所用剂量取决于多种因素，如给药方式、种属、年龄和个体症状。日剂量为每人约0.1-1000mg、通常1-200mg，且可以一次剂量给药，或分成若干次单剂量给药。
以下给出典型胶囊和片剂的例子胶囊 mg/caps.
有效成分 100.0mg淀粉 20.0mg硬脂酸镁 1.0mg片剂有效成分 400.0mg微晶纤维素 20.0mg乳糖 67.0mg淀粉 10.0mg滑石粉 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg对于药用来说，也可制备肌内或肠胃外给药的制剂，如输液浓缩物，其中可使用无菌水、磷酸盐缓冲剂、NaCl、NaOH或HCl等助剂或适用于此目的的其它已知的药用助剂。
按照本发明的酰胺和酯酰胺形式的化合物是液体或蜡状物质，一般溶于有机溶剂，某些情况下溶于水。酯盐是固体、晶体，典型的是粉末物，它们一般完全溶于水，某些情况下溶于有机溶剂，只有某些结构类型不能完全溶于所有溶剂。该化合物非常稳定，而且在室温条件下其中性溶液中也很稳定。
该等化合物的结构可以很容易地用1H-、13C-和31P-NMR-谱以及FAB-质谱鉴定，或当甲硅烷基化时，采用EI-质谱鉴定。对于浓度和杂质的测定，用31P-NMR-谱非常适宜。对于极性化合物本身，可采用离子交换和排阻-HPLC，而对于四(酯)酰胺和相应的甲硅烷基化衍生物，可使用GLC或GC/MS。从该等化合物分别测定氮、钠和其它金属以及可能的结晶水含量。
实施例1(二氯亚甲基)双膦酸P′，P′-双(二乙基酰胺)及其二钠盐将3.83g(0.01mol)(二氯亚甲基)双膦酸P，P-二甲酯P′，P′-双(二乙基酰胺)溶于20ml无水二氯甲烷，并加入3.06g(0.02mol)溴代三甲基甲硅烷，同时进行搅拌并加入3.00g(0.02mol)碘化钠，并将混合物于室温搅拌6小时(利用NMR监测反应的进程)。真空蒸发溶剂，残余物溶于无水乙醚。过滤混合物，真空蒸发滤液至恒重，由此定量得到棕色油状的(二氯亚甲基)双膦酸P，P-双(三甲基甲硅烷基酯)P′，P′-双(二乙基酰胺)。将蒸发的残余物溶于30ml甲醇，溶液于室温搅拌5分钟，并真空蒸发至恒重，由此得到棕色稠流动油状的(二氯亚甲基)双膦酸P′，P′-双(二乙基酰胺)。将其溶于35ml甲醇-丙酮(1∶1)，往溶液中加入3ml 5N NaOH溶液同时搅拌和冷却。真空蒸发溶液，并往残余物中加入丙酮并搅拌混合物。过滤出沉淀，用丙酮洗涤和风干。得到约2.8g(70%理论值)无色晶体状的(二氯亚甲基)双膦酸P′，P′-双(二乙基酰胺)二钠盐(31P-NMR(D2O)δ8.60ppm(P)，32.16ppm(P′)，2Jpp＝15.6Hz，3JPH＝9.2Hz)，其浓度＞90%。
可以类似方式制备以下双膦酸酰胺和酯酰胺及其钠盐用P′-乙基P′-甲基P，P′-双(二乙基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯作原料，经由P，P′-双(三甲基甲硅烷基)P，P′-双二乙基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P，P′-双(二乙基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(参见实施例6)(31P-NMR(CDCl3)δ15.66ppm)，后者可按上述方法转化成其二钠盐(31P-NMR(D2O)δ13.94ppm)。
用P′-乙基P，P-二甲基P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)作原料，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(D2O)δ6.02(P)，18.06(P′)，2Jpp＝17.6Hz和三钠盐(31P-NMR(D2O)δ9.44ppm(P)，10.75ppm(P′)，2Jpp＝18.1Hz)。
用P，P，P′-三甲基P′-二丁基酰氨基(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)作原料，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(二丁基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-(二丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(三钠盐，31P-NMR(D2O)δ9.58ppm(P)，12.58ppm(P′)，2Jpp＝15.2Hz)。
用P-甲基P′-丁基酰氨基(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例6)〔或P，P，P′-三甲基P′-(丁基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯〕作原料，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-(丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(D2O)δ7.11ppm(P)，9.49(P′)，2Jpp＝21.0Hz)。
用P-乙基P，P′-二甲基P′-(二辛酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(二辛酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ7.16ppm(P)，6.28ppm(P′)，2Jpp＝27.2Hz)，得到P′-(二辛酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ9.78ppm(P)，15.41ppm(P′)，2Jpp＝23.2Hz)和三钠盐(31P-NMR(D2O)δ12.23ppm(P)，18.01ppm(P′)，2Jpp＝22.0Hz)。
用P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄基甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)作原料，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(苄基甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-(苄基甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(D2O)δ10.32ppm(P)，15.60ppm(P′)，2Jpp＝14.9Hz)。
用P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄基甲酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例10)，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(苄基甲基酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-(苄基甲酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯。
用P，P，P′-三甲基P′-(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例10)，经由P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)P′-(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(三钠盐，31P-NMR(D2O)δ9.61ppm(P)，17.84ppm(P′)，2Jpp＝2.9Hz)。
用P，P-二甲基P′，P′-三(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例10)，经由P，P-双(三甲基甲硅烷基)P′，P′-双(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′，P′-双(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(二钠盐，31P-NMR(D2O)δ7.94ppm(P)，34.17ppm(P′)，2Jpp＝3.1Hz，2Jpp＝16.7Hz)。
以上用作原料的P，P-二甲基P′，P′-双(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯可按以下方式制备步骤1往含0.10mol LDA(二异丙基氨化锂)的LDA在THF-己烷的溶液中加入10.31g(0.05mol)甲基膦酸双(二乙酰胺)(31P-NMR(CDCl3δ34.63ppm)(由甲膦酰二氯和二乙胺制取)的20ml无水THF中溶液，同时在N2气氛及-75～-78℃进行搅拌。加入完毕，搅拌混合物15分钟，之后加入于10ml无水THF中的7.22g(0.05mol)氯代膦酸二甲酯，并于-75～-78℃再持续搅拌15分钟。将混合物的温度提高到约-50℃，并用5N盐酸将pH调节到约5-6。混合物加热到室温，真空蒸掉溶剂。残余物用3×70ml CHCl3萃取，合并的萃取液用10% NaHCO3溶液和水洗涤，并用硫酸镁干燥和过滤。蒸空蒸发滤液，从而得到浅黄色油状的约15.7g(100%理论值)P，P-二甲基P′，P′-双(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ25.43ppm(P)，25.51ppm(P′)，2Jpp＝4.5Hz)，其浓度为98%。
可按类似方式制备以下对称和不对称的亚甲基双膦酸酯酰胺从甲基(二乙酰氨基)甲基膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ34.56ppm)和二甲基氯代膦酸酯，得到P，P，P′-三甲基P′-(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ23.89ppm(P)，25.11ppm(P′)，2Jpp＝5.4Hz)。
从甲基(二乙酰氨基)甲基膦酸酯和乙基(二乙酰氨基)氯膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ16.51ppm)，得到P′-乙基P-甲基P，P′-双(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ26.69/26.66ppm(P′)，24.78/24.91ppm(P)，2Jpp＝7.7/1.9Hz)。
从异丙基(二乙酰氨基)甲基膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ27.67ppm)和二甲基氯代膦酸酯，得到P，P-二甲基P′-异丙基P′-(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ22.10ppm(P)，24.38ppm(P′)，2Jpp＝5.8Hz)。
从二甲基甲膦酸酯和乙基吗啉代氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ14.16ppm)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-吗啉代亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ21.43ppm(P)，23.39ppm(P′)，2Jpp＝3.4Hz)。
从甲基(二丁酰氨基)甲基膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ35.94ppm)和二甲基氯代膦酸酯，得到P，P，P′-三甲基P′-(二丁酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ24.11ppm(P)，25.30ppm(P′)，2Jpp＝6.1Hz)。
从二甲基甲膦酸酯和乙基(二辛酰氨基)氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ17.23ppm)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-(二辛酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ23.70ppm(P)，24.39ppm(P′)，2Jpp＝6.4Hz)。
从双(二乙酰氨基)甲基膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ34.63ppm)和乙基(二乙酰氨基)氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ16.51ppm)，得到P-乙基P，P′，P′-三(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ27.13ppm(P)，27.35ppm(P′)，2Jpp＝3.9Hz)。
从二甲基甲膦酸酯和乙基(苄基甲酰氨基)氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ17.69ppm)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄甲酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ24.19ppm(P)，24.29ppm(P′)，2Jpp＝3.0Hz)。
从二乙基甲膦酸酯和乙基哌啶子基氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)，得到P，P，P′-三乙基P′-哌啶子基亚甲基双膦酸酯。
从二甲基甲膦酸酯和甲基(二烯丙酰氨基)氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ16.18ppm)，得到P，P，P′-三甲基P′-(二烯丙酰氨基)亚甲基双膦酸酯。
从二甲基甲膦酸酯和乙基(N-甲基哌嗪基)氯代膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ14.84ppm)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-(N-甲基哌嗪基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ21.72ppm(P)，23.92ppm(P′)，2Jpp＝3.4Hz)。
步骤2将步骤1得到的亚甲基双膦酸P，P-二甲酯P′，P′-双(二乙酰胺)的蒸发残余物(15.7g，0.05mol)溶于200ml CCl4和200ml 10% NaOCl溶液，并加入10g苄基三乙基氯化铵。混合物于室温搅拌45分钟(用NMR监测反应的进程)，分离出有机相，水洗，硫酸钠干燥和过滤。真空蒸发滤液，从而得到约15.3g(80%理论值)(二氯亚甲基)双膦酸P，P-二甲酯P′，P′-双(二乙酰胺)浅黄色油(31P-NMR(CDCl3)δ12.91ppm(P)，25.31ppm(P′)，2Jpp＝22.7Hz)，其浓度为97%。
可按类似方式制备以下对称和非对称(二氯亚甲基)双膦酸酯酰胺从P-乙基P′-甲基P，P′-双(二乙酰氨)亚甲基双膦酸酯，得到P-乙基P′-甲基P，P′-双(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ16.39/16.48ppm(P)，18.60/18.36ppm(P′)，2Jpp＝20.5/17.9Hz)。
从P-乙基P，P′，P′-三(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯，得到P-乙基P，P′，P′-三(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ17.66ppm(P)，26.54ppm(P′)，2Jpp＝20.7Hz)。
实施例2(二氯亚甲基)双膦酸三(二乙酰胺)及其哌啶鎓盐在约100℃，将4.4g(0.01mol)(二氯亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P，P′-三(二乙酰胺)(见实施例1)于22ml哌啶中搅拌1小时，并真空蒸发过量的哌啶。在冷却下，将残余物搅拌入15ml无水乙醚，过滤出沉淀并风干。得到约4.2g(85%理论值)无色晶体状(二氯亚甲基)双膦酸三(二乙酰胺)哌啶鎓盐(31P-NMR(CDCl3)δ12.26ppm(P)，30.19ppm(P′)，2Jpp＝16.5Hz)，其浓度为99%，由此借助于酸处理可释放出相应的酸。
按同样方式，用吡啶处理制备出(二氯亚甲基)双膦酸三(二乙酰胺)-(N-乙基吡啶鎓盐)(31P-NMR(CDCl3)δ10.23ppm(P)，29.51ppm(P′)，2Jpp＝17.7Hz)。
实施例3P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙酯将1.85g(0.005mol)P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯(见实施例4)和1.84g(0.012mol)三甲基溴代甲硅烷于30ml无水CH2Cl2中回流搅拌30分钟并真空蒸发。残余物溶于30ml无水CH3OH并于室温搅拌15分钟并真空蒸发，从而得到约1.7g(80%理论值)的P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙酯(31P-NMR(CDCl3)δ8.29ppm(P)，13.28ppm(P′)，2Jpp＝22.6Hz)黄色油状物，其浓度大于85%。
实施例4(二氯亚甲基)双膦酸(一)二乙酰胺及其三钠盐在0℃搅拌下，将5.5g(0.02mol)亚甲基双膦酸P，P，P′-三甲酯P′-二乙酰胺(见实施例1)加到含26g NaHCO3、68ml 10% NaCl溶液和30g冰的混合物中，之后，将混合物于0℃搅拌1.5小时，于室温搅拌2.5小时(用NMR监测反应的进程)。过滤混合物，并用甲苯萃取滤液。合并的甲苯萃取液用10% NaHCO3溶液洗涤，Na2SO3干燥和过滤。真空蒸发滤液，从而得到约5.8g(85%理论值)的(二氯亚甲基)双膦酸P，P，P′-三甲酯P′-二乙酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ12.02ppm(P)，17.09ppm(P′)，2Jpp＝21.4Hz)无色油状物，其浓度大于97%。
按实施例1所述的方式，将蒸发残余物水解，经由(二氯亚甲基)双膦酸P，P，P′-三甲基甲硅烷基酯P′-二乙酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ-9.10ppm(P)，5.29ppm(P′)，2Jpp＝25.7Hz)。水解成(二氯亚甲基)双膦酸(一)二乙酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ10.00ppm(P)，13.90ppm(P′)，2Jpp＝18.5Hz)，产率约90%。
通过用三个当量的5N NaOH溶液处理该产物的丙酮溶液，可将这种产物转化为相应的三钠盐。由水-甲醇结晶出的三钠盐(31P-NMR(D2O)δ10.23ppm(P)，15.72ppm(P′)，2Jpp＝15.2Hz)的浓度大于95%。
可按照类似方式制备以下对称和不对称的(二氯亚甲基)双膦酸酯酰胺从P，P-二甲基P′-异丙基P′-(二乙酰氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P-二甲基P′-异丙基P′-(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ12.13ppm(P)，13.50ppm(P′)，2Jpp＝22.8Hz)。
从P′-乙基P，P-二甲基P′-吗啉代亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P′-乙基P，P-甲基P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ11.68ppm(P)，12.26ppm(P′)，2Jpp＝22.4Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(二丁酰氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P，P′-三甲基P-(二丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ11.88ppm(P)，16.78ppm(P′)，2Jpp＝21.3Hz)。
从P′-乙基P，P-二甲基P′-(二辛酰氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-(二辛酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ11.93ppm(P)，15.15ppm(P′)，2Jpp＝22.1Hz)。
从P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄基甲酰氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄基甲酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ11.70ppm(P)，15.01ppm(P′)，2Jpp＝23.0Hz)从P′-乙基P，P-二甲基P′-(甲酰氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例9)P′-乙基P，P-二甲基P′-(甲酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ13.26ppm(P)，10.75ppm(P)，2Jpp＝23.0Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(丁酰氨基)亚甲基双膦酸酯，得到P，P，P′-三甲基P′-(丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯。
从P，P，P′-三甲基P′-哌啶子基亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P，P′-三甲基P′-哌啶子基(二氯亚甲基)双膦酸酯。
从P，P，P′-三乙基P′-(二烯丙氨基)亚甲基双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P，P′-三乙基P′-二烯丙酰氨基(二氯亚甲基)双膦酸酯。
实施例5(二氯亚甲基)双膦酸四(二乙酰胺)在低于50℃及用约30分钟时间，往10.0g(0.04mol)亚甲基双膦酸四酰氯(由四异丙基亚甲基双膦酸酯和五氯化磷制取)的60ml无水甲苯中，加入23.4g(0.32mol)二乙胺的40ml无水甲苯溶液，之后将混合物于约50℃搅拌1小时，并冷却和过滤。真空蒸发滤液，从而得到约12.6g(80%理论值)亚甲基双膦酸四(二乙酰胺)(31P-NMR(CDCl3)δ27.78ppm)浅黄色油状物，其浓度大于85%。
按实施例1所述的方法，氯化蒸发的残余物(8.0g，0.02mol)(室温搅拌72小时)，从而得到约7.5g(80%理论值)(二氯亚甲基)双膦酸四(二乙酰胺)(31P-NMR(CDCl3)δ26.29ppm)浅黄色油状物，其浓度大于90%。
按类似方式，用亚甲基双膦酸四酰氯可制备以下亚甲基和(二氯亚甲基)双膦酸四酰胺经由四(二辛酰氨基)亚甲基双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ28.00ppm)，得到四(二辛酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ26.50ppm)。
实施例6P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P-甲酯及其二吗啉鎓盐将18.5g(0.05mol)P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯(见实施例4)于70ml哌啶中于约100℃混合20分钟，并将混合物真空蒸发。残余物搅拌入无水乙醚，过滤分离出沉淀物，用乙醚洗涤并干燥至恒重。得到约20g(80%理论值)无色晶体P′-吗啉代(二氯亚甲基)双膦酸P-甲酯二哌啶鎓盐(31P-NMR(D2O)δ0.82ppm(P)，9.70ppm(P′)，2Jpp＝15.4Hz)，其浓度大于97%，通过酸处理可由这种物质得到相应的游离双膦酸(31P-NMR(CDCl3))。
按类似方式可得到以下对称的(二氯亚甲基)双膦酸酯酰胺从P，P，P′-三甲基P′-(二乙酰氨)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P-甲基P′-(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二吗啉鎓盐，31P-NMR(D2O)δ11.10ppm(P)，12.76ppm(P′)，2Jpp＝15.3Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(二丁酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P-甲基P′-(二丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二钠盐，31P-NMR(D2O)δ11.16ppm(P)，12.88ppm(P′)，2Jpp＝16.2Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-哌啶子基(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P-甲基P′-哌啶子基(二氯亚甲基)双膦酸酯(二哌啶鎓盐，(31P-NMR(D2O)δ10.90ppm(P)，10.41ppm(P′)，2Jpp＝15.3Hz)。
从P，P，P′-三乙基P′-(二烯丙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P-乙基P′-(二烯丙基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二钠盐，31P-NMR(D2O)δ9.98ppm(P)，12.48ppm(P′)，2Jpp＝15.6Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(苯甲酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例 )，得到P-甲基P′-(苯甲酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二苯胺盐，31P-NMR(D2O)δ10.25ppm(P)，6.60ppm(P′)，2Jpp＝17.3Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(苯基异丙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例 )，得到P-甲基P′-(苯甲基异丙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(双(N-异丙基苯胺鎓盐)，31P-NMR(D2O)δ10.48ppm(P)，6.74ppm(P′)，2Jpp＝17.3Hz。
从P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P-甲基P′-(苄甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二哌啶鎓盐，31P-NMR(D2O)δ10.86ppm(P)，12.29ppm(P′)，2Jpp＝15.4Hz)。
从P，P，P′-三甲基P′-(丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸(见实施例)，得到P-甲基P′-(丁酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(D2O)δ8.15ppm(P)，9.30ppm(P′)，2Jpp＝20.2Hz)。
从P′-乙基P-甲基P，P′-双(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P′-双(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(二钠盐，31P-NMR(D2O)13.94ppm)。
(另外的制备方法见实施例1)。
实施例7(二氯亚甲基)双膦酸P′-异丙酯P′-二乙酰胺及其二钠盐将7.4g(0.02mol)(二氯亚甲基)双膦酸P′-异丙基P，P-二甲酯P′-二乙酰胺(见实施例4)溶于120ml无水CH3CN，在搅拌和冷却下加入5.6ml(0.04mol)无水三乙胺及20.3ml(0.16mol)氯代三甲基甲硅烷。混合物回流搅拌5小时并真空蒸发，由此得到约9.7g(100%理论值)几乎无色的油状物(二氯亚甲基)双膦酸P′-异丙基P，P-双(三甲基甲硅烷基)酯P′-二乙酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ-8.92ppm(P)，14.51ppm(P′)，2Jpp＝23.7Hz)。
将蒸发的残余物在100ml无水甲醇中混合15分钟，并真空蒸发混合物。得到约6.1g(90%理论值)几乎无色的晶体(二氯亚甲基)双膦酸P′-异丙酯P′-二乙酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ8.37ppm(P)，15.42ppm(P′)，2Jpp＝23.0Hz)，其浓度大于97%，用氢氧化钠处理，可将之转化成相应的二钠盐(31P-NMR(D2O)δ7.93ppm(P)，21.89ppm(P′)，2Jpp＝15.7Hz)。
以类似方式可制备以下不对称的(二氯亚甲基)双膦酸酯酰胺用P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯作原料，经由P′-乙基P，P-双(三甲基甲硅烷基)P′-(苄甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，得到P′-乙基P′-(苄甲基酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯，它可进一步转化成相应的二钠盐(31P-NMR(D2O)δ7.63ppm(P)，23.86ppm(P′)，2Jpp＝15.3Hz)。
实施例8P，P-双(二乙酰氨基)P′-甲基(二氯亚甲基)双膦酸及其三丁铵盐将7.66g(0.02mol)P，P-双(二乙酰氨基)P′，P′-二甲基(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例1)和3.71g(0.02mol)无水四丁胺溶解在20ml无水氯仿中。溶液回流搅拌4小时，真空蒸发溶剂，从而得到约11.1g(98%理论值)P，P-双(二乙酰氨基)P′-甲基(二氯亚甲基)双膦酸甲基三丁铵盐淡黄色稠油状物〔31P-NMR(CDCl3)δ27.88ppm(P)，6.17ppm(P′)，2Jpp＝17.2Hz，3JPP＝10.2Hz，3JPH＝9.0Hz〕，其浓度为95%，用酸处理可由该物质释放出相应的酸。
实施例9(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P-甲基酯P′-苄甲基酰胺及其三丁铵盐将4.40g(0.01mol)(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄基甲基酰胺(见实施例4)溶于20ml无水氯仿，加入1.85g(0.01mol)三丁胺，回流搅拌4小时(用NMR监测反应的进程)并真空蒸发。得到约5.8g(100%理论值)油状物(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P-甲基酯P′-苄甲基酰胺三丁基甲基铵盐(31P-NMR(CDCl3)δ4.94ppm(P)，18.77ppm(P′)，2JPP＝17.9Hz)其浓度大于97%，用酸处理，可得到相应的酸。
以类似方式，可制备以下不对称(二氯亚甲基)双膦酸酯酰胺。
从P′-异丙基P，P-二甲基P′-(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P′-异丙基P-甲基(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯三丁基甲基铵盐(游离酸，31P-NMR(CDCl3)δ8.53ppm(P)，15.18ppm(P′)，2JPP＝21.1Hz)。
实施例10(二氯亚甲基)双膦酸(一)甲基酰胺及其三钠盐将1.68g(0.005mol)亚甲基双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄甲基酰胺(见实施例1)溶于16ml乙酸并加入340mg 10%Pd/C。混合物于室温氢化2.5小时，并滤除催化剂。往滤液中加入新的催化剂，氢化持续3小时。再加340mg新的催化剂和5滴水，再氢化18小时。过滤混合物，真空蒸发滤液，从而得到约0.75g(60%理论值)亚甲基双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-甲基酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ24.73ppm(P)，26.99ppm(P′)，2JPP＝5.5Hz)，其浓度大于90%。按照实施例1步骤2的方法将所得蒸发残余物氯化，成为(二氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲基酯P′-(一)甲基酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ10.75ppm(P)，13.26(P′)，2JPP＝23.0Hz)，之后，按实施例1的方法，将P，P，P′-酯基经由(二氯亚甲基)双膦酸P，P，P′-三(三甲基甲硅烷基)酯P′-(一)甲基酰胺水解成(二氯亚甲基)双膦酸(一)甲基酰胺。用三个当量的5N NaOH溶液处理该产物的丙酮溶液，得到无色结晶产物-相应的三钠盐。
实施例11(氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄甲基酰胺将2.0g(0.005mol)二氯亚甲基双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄甲基酰胺(见实施例4)的20ml乙醇溶液于0℃滴加到含2.4g Na2SO3的40ml水溶液中。加入完毕，将混合物搅拌40分钟(用NMR监测反应的进程)。反应停止时，将混合物用CHCl3萃取，萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发滤液，从而得到约1.5g(80%理论值)(氯亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲基酯P′-苄甲基酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ17.51/17.20ppm(P)，19.91/19.52ppm(P′)，2JPP＝6.7/10.5Hz，非对映体对)几乎无色油状物，其浓度大于90%。
以类似方式可制备以下对称的和不对称的(氯亚甲基)双膦酸酯酰胺从P，P，P′-三甲基P′-(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例4)，得到P，P，P′-三甲基P′-(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯。
从P，P-二甲基P′，P′-双(二乙酰氨基)(二氯亚甲基)双膦酸酯(见实施例1)，得到P，P-二甲基P′，P′-双(二乙酰氨基)(氯亚甲基)双膦酸酯。
实施例12(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P-甲基酯P′-二丁酰胺，(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P-三甲基甲硅烷基酯P′-二丁酰胺，以及(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P′-二丁酰胺将1.85g(0.005mol)(二氯亚甲基)双膦酸P-甲酯P′-二丁酰胺(见实施例6)和4.12g(0.015mol)叔丁基二苯基甲硅烷基氯的30ml无水CH CN溶液回流搅拌3小时，并真空蒸掉溶剂。得到约4.0g(100%理论值)的(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P-甲酯P′-二丁酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ2.34/2.29ppm(P)，5.20/4.61ppm(P′)，2JPP＝36.8/27.9Hz，非对映体对)，其浓度大于85%。
将1.64g(0.002mol)二氯亚甲基双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P-甲基酯P′-二丁酰胺溶于15ml无水CH3CN溶液，加入240mg(0.0029mol)氯三甲基甲硅烷和330mg(0.0022mol)Na I，混合物于室温搅拌1小时并过滤。真空蒸发滤液，从而得到约1.7g(95%理论值)的(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P-三甲基甲硅烷基酯P′-二丁酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ-7.17/7.73ppm(P)，7.46/7.44ppm(P′)，2JPP＝28.8/31.3Hz)棕黄色固体残余物，其浓度大于80%。
蒸发的残余物于10ml无水CH3OH中搅拌15分钟，并真空蒸发溶液。将残余物在20ml无水乙醚中进行搅拌并过滤混合物。真空蒸发滤液，从而得到约1.2g(95%理论值)的(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)P′-二丁酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ0.27/-2.13ppm(P)，8.45/7.37ppm(P′)，2JPP＝23.7/32.3Hz，非对映体对)淡黄色固体残余物，其浓度大于88%。
实施例13(二溴亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)，(溴亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)，和(溴氯亚甲基)双膦酸P-乙基酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)，往次溴酸钠溶液(其制法是将8.4g溴加入到4.6g NaOH的50ml水溶液中)中加入其中已加入50ml甲苯和5.0g苄基三乙基氯化铵的7.4g(0.02mol)亚甲基双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)，同时搅拌约10分钟，之后于高于40℃持续搅拌24小时。混合物用CH2Cl2萃取，萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥和过滤。真空蒸发滤液，从而得到约5.8g(55%理论值)的(二溴亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)(31P-NMR(CDCl3)δ16.95ppm(P)，25.01ppm(P′)，2JPP＝16.6Hz)，其浓度大于90%。
以相应方式，可制备P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄甲基酰氨基)亚甲基双膦酸酯和P′-乙基P，P-二甲基P′-(苄甲基酰氨基)(二溴亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ11.95ppm(P)，14.54ppm(P′)，2JPP＝18.1Hz)往4.9g(0.01mol)(二溴亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄甲基酰胺(如上所示)的70ml无水乙醇中加入2.5g SnCl2·H2O的100ml水溶液，同时于0℃进行搅拌，之后，持续搅拌15分钟，混合物用CHCl3萃取。萃取液用Na2SO4干燥，过滤和真空蒸发滤液，从而得到约2.9g(70%理论值)(溴亚甲基)双膦酸P′-乙基P，P-二甲酯P′-苄甲基酰胺(31P-NMR(CDCl3)δ17.29/17.21ppm(P)，19.76/19.21ppm(P′)，2JPP＝4.5/10.5Hz，非对映体对)，其浓度大于90%。
以同样方式，可由P-乙基P，P′，P′-三(二乙酰氨基)(二溴亚甲基)双膦酸酯制备P-乙基P，P′，P′-三(二乙酰氨基)(溴亚甲基)双膦酸酯(31P-NMR(CDCl3)δ22.79/21.87ppm(P)，25.37/24.71ppm(P′)，2JPP＝2.7/10.1Hz，非对映体对)。
将4.5g(0.01mol)(溴亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)混入其中加了3.0g苄基三乙基氯化铵的50ml甲苯之中。将混合物加热到40-50℃，并加入70ml 10% NaOCl溶液。混合物于40-50℃强搅拌24小时，之后分离出有机相，含水相用2×50ml甲苯萃取。合并的甲苯相用2×10ml饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥和过滤。真空蒸发滤液，从而得到约3.4g(70%理论值)(溴氯亚甲基)双膦酸P-乙酯P，P′，P′-三(二乙酰胺)(31P-NMR(CDCl3)δ17.00/17.23ppm(P)，25.72/25.32ppm(P′)，2JPP＝19.2/18.1Hz，非对映体对)。
权利要求
1.通式Ⅰ的亚甲基双膦酸酯酰胺衍生物
其中W1，W2，W3和W4独立地是OR1基或NR2R3基，其中R1，R2和R3独立地是氢或直链或支链的任选不饱和的C1-C22烷基、任选取代的、任选不饱和的C3-C10环烷基、芳基、芳烷基或甲硅烷基(SiR3)，或R2和R3基与相邻氮原子一起形成3-10元饱和的、部分饱和的或芳杂环，其中除氮原子外，存在一个或两个选自N、O和S的杂原子，条件是在式Ⅰ中，W1，W2，W3和W4基中至少有一个是羟基，且W1，W2，W3和W4基中至少有一个是氨基(NR2R3)，Q1和Q2独立地是氢、氟、氯、溴或碘，包括这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光异构体，以及这类化合物的药用盐。
2.按照权利要求1所述亚甲基双膦酸衍生物，它们是(二氯亚甲基)双膦酸P，P，P′-三(二乙酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸P-一异丙酯P-一(二乙酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸P，P-双(二乙酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸-(二乙酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸-(苯基-N-甲基酰胺)，(二氯亚甲基)双膦酸-(苄基酰胺)，或(二氯亚甲基)双膦酸P，P′-双(二乙酰胺)。
3.制备按照权利要求1所述的亚甲基双膦酸酯酰胺衍生物的方法，其特征在于a)在式Ⅰ′化合物中
(其中Q1和Q2如权利要求1中定义，W1，W2，W3和W4如权利要求1中定义，只是不为羟基)，将至少一个酯基OR1和(或)氨基NR2R3水解成游离羟基，以制备式Ⅰ的偏酰胺或偏酯酰胺衍生物，或b)在式Ⅰ″的亚甲基双膦酸四酸或其偏酯中
(它也可以是酰氯形式，其中Q1和Q2定义如上，W1-W4基为OR1基，各R1基中至少有一个是氢，剩下的R1基定义如上)当化合物Ⅰ″中有一个羟基时，将至少一个酯基OR1转化为酰胺基;当化合物Ⅰ″中有一个以上的羟基时，将一个游离羟基用合适的胺NHR2R3酰胺化，和(或)将一个酯基转化成酰胺基，以便制备具有至少一个羟基和至少一个胺基的偏酰胺或偏酯酰胺，或c)使式Ⅸ的膦酸酯
与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯进行反应
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且W1-W4和Q1及Q2定义同前，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯进行反应，或d)使下式双亚膦酸酯化合物
(其中W1-W4，Q1和Q2定义如上)或相应的膦酸氢酯化合物氧化成式Ⅰ化合物，和(或)使得到的式Ⅰ化合物(其中Q1和(或)Q2是氢)转化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q1和(或)Q2是卤素)，和(或)使得到的式Ⅰ化合物(其中Q1和(或)Q2是卤素)一-或二-脱卤化成这样的式Ⅰ化合物(其中Q1和(或)Q2是氢)，和(或)使所得按照式Ⅰ的化合物通过酯化或酯基转移反应、酰胺化或转酰氨基化转化成按照式Ⅰ的另一种化合物，和(或)使得到的偏酰胺或偏酯酰胺酸转化成盐或使得到的盐转化成游离酸。
全文摘要
公开了下式I的新型亚甲基双膦酸酯酰胺衍生物的制备方法，其中各基团的定义如说明书所述。还公开了这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光异构体及其药用盐。
文档编号A61K31/695GK1062533SQ9111188
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月20日
发明者H·汉希亚维, H·努庞伦, J·费普沙赖伦, E·波赫亚拉 申请人:胡赫塔迈基股份公司