专利名称：具有抗病毒作用的旋光噻唑异二氢吲哚酮的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及旋光噻唑异二氢吲哚酮的衍生物和含有该物质的药物组合物，以及其在生产具有抗病毒作用的药物组合物中的用途。
因而，按照本发明，提供了有以下通式的旋光化合物
其中R是氢原子或含有至多7个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的脂族基团，它可以被苯基取代，或者是一个苯基基团，该基团可以一次或多次被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、C1-C4烷基磺酰基或诸如氟、氯或溴的卤素任意地取代，而n是0、1或2，以及其药物上可用的盐和互变体。
在联邦德国专利申请P4035809.7中描述了这些噻唑异二氢吲哚酮的相应外消旋物。
意想不到的是，我们现在发现旋光形式比外消旋物具有更高的药物效用。特别是，我们发现，通式Ⅰ和Ⅱ的新化合物在使用比外消旋更小的剂量时还是有效，而且具有更好的治疗指数。
在美国专利说明书3334113中描述了，特别是9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮可作为抗炎和抗惊厥的药物。
具有类似作用和较低毒性的噻唑异二氢吲哚酮的其它衍生物由瑞士专利申请CH-469733(R＝烷基;n＝0)和由比利时专利申请659528或美国专利说明书3646022中已经知道。
在美国专利说明书2860985和比利时专利申请564592中，噻唑异二氢吲哚酮是在感光乳剂中用于稳定作用和作为造影剂使用。
除了上述专利申请，外消旋化合物的合成也描述于J.Org.Chem.，30 1506(1965)，以及J.Org.Chem，34，165(1969)中。
将外消旋分离为对映体可以用分析法，通过半制备方法，或通过在适宜的旋光相上的制备光谱法，用通常的淋洗剂而进行实施。能使用的旋光相有例如，旋光的聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺，在有些情况下，也可用硅胶(如Merck的ChiraSpher 或Baker的Chiralpak OT/OP)，纤维素酯/氨基甲酸酯(如Baker/Daicel的Chiracel OB/OY)，基于环糊精或基于冠醚的相(如，Daicel的Crownpak )或微晶的三乙酸纤维素(Merck)。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物表明具有明显的抗病毒作用，所以它能特别有效地用于处理病毒和逆病毒的传染。哺乳动物的病毒传染，特别是人的，很普遍。虽然作了很大努力，但至今不能进行有用的化学治疗，该治疗是明显成功地有原因或有症状地干扰由病毒或逆病毒所引起的疾病。现在，不可能治疗或用化学治疗以顺利地影响有些病毒疾病的症状，如，所需的免疫缺乏综合症(爱滋病)、与爱滋病有关的综合症(ARC)及其初始阶段，疱疹病毒、细胞巨化病毒(CMV)。流行性感冒病毒以及其它病毒传染。现在，例如，对爱滋病的治疗，几乎唯一有用的是3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)，已知称为Zidovudine或Retrovir 。但AZT的特征是治疗范围很窄，并有极严重的毒性，该毒性已在治疗范围内发生(参阅M.S.Hizsch，J、Infect.Dis，157，427-431/1988)。通式Ⅰ和Ⅱ的化合物不具有这些缺点。它们有抗病毒作用，而且在药物治疗有关的剂量范围内是没有细胞毒性的。
按照本发明的化合物可用于治疗和予防由DNA病毒引起的传染;例如，单纯性疱疹病毒，细胞巨化病毒、乳头瘤病毒、带状水痘病毒，E-B病毒和由诸如囊膜病毒，的RNA病毒引起的传染以及由逆病毒，如致瘤病毒HTLV Ⅰ和Ⅱ，以及绵羊髓鞘脱落慢病毒和人缺乏病毒HIV Ⅰ和2，所引起的传染。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物似乎是特别适合于处置临床表现的人类逆病毒传染，例如，持久的普及的淋巴结病(PGL)，爱滋病有关综合症(ARC)的进展期，和临床上完全表现的爱滋病。
我们现在可以证实，通式Ⅰ和Ⅱ的化合物能抑制DNA和RNA病毒在病毒特异的DNA和RNA转录期间的增殖。通过抑制酶反转录酶，化合物可以影响逆病毒的增殖(参阅Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83(1911(1986)和Nature，325，773(1987))。
由于非常需要一种能尽可能专门干扰由逆病毒引起的疾病或其症状而不影响正常产生的原有人体功能的化学治疗方法，所述化合物能有利地在予防止或治疗上用于处置疾病，其中有关病理生理上的，有症状的或临床的逆病毒传染。
在通式Ⅰ和Ⅱ中，R是直链的或支链的、饱和的或未饱和的脂族基团，特别是一个至多7个碳原子，最好是至多4个碳原子的烷基基团，例如一个甲基、乙基或异丙基基团。脂族基团也可以被苯基基团所取代，因此R是一个苯烷基基团，如一个苄基基团。不饱和的基团可以是C2-C7-链烯基或C2-C7-炔基基团。再者，R可以是一个苯基环，它可以是未取的或取代一次或多次的。优选的苯基基团是取代一次或二次。取代基可以是如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或甲基磺酰基基团。
优选的R是一个苯基基团，它可以被下列基团取代一次，二次或三次C1-C4-烷基、特别是甲基、乙基、正丙基或异丙基;卤素，特别是氟、氯或溴;三氟甲基;羟基;C1-C4-烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基。特别优选的是那些在苯基环上的3-位置上带有一取代基的衍生物。二基取代的苯基基团最好是在2，3-，3，5-，3，4-，2，4-或2，5-位置上取代的衍生物。
在本发明的目的中，通式Ⅰ的旋光化合物是最好的。
含有至少一种通式Ⅰ或Ⅱ的化合物的药物组合物可以按液体或固体形式，经肠道或经非肠道地给药。因而可以使用通常的给药方式，如片状，胶囊、糖衣丸、糖浆、溶液和悬浮液。作为注射介质，最好使用水，水中含有注射液通常使用的添加剂，如稳定剂、加溶剂和缓冲液。这种添加剂包括，如酒石酸和柠檬酸缓冲液，乙醇，络合形成剂(如乙二胺四乙酸和其非毒性盐)，用于调整粘度的高分子量的聚合物(如液态聚环氧乙烷)。用于注射溶液的液体载带物质必须是消毒的并最好装入安瓿。固体载带物质包括，如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散的硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪、固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)以及其类似物。如有必要，适用于口服的组合物可含有香料或甜味剂。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物在药物上可用的盐是用无机和有机酸如盐酸、溴氢酸、硝酸、磷酸、乙酸、草酸、富马酸、马来酸和琥珀酸的酸加成盐。
剂量取决于各种因素，如给药的方式，类型，年令以及健康的各个情况。按照本发明的化合物，通常给药的剂量是每天每公斤体重给药0.1～100mg，优选的是0.2～80mg。最好将日剂量分成2～5次给药，因而在每一次给药1或2片，其含量为0.5～500mg活性物质。片剂也可以是缓释的，因而每天给药的次数可降为1～3次。缓释片剂的活性物质含量可以是2～1000mg。活性物质也可以按连续渗入而给出，在这种情况下，每天5～1000mg的量一般是足够的。
按照本发明通式Ⅰ和Ⅱ化合物的外消旋物可以根据所提及现有技术的专利申请和文献参考资料中所述说明进行制备，并且可以在适宜的旋光相上进行色谱分离。
除了在下面实施例中所提及的化合物和结合取代基权利要求中所给的全部含义而制得的化合物以外，在本发明含意之内，也还有以下通式Ⅰ的化合物1.(R)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，2.(R)-9b-甲基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，3.(R)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，4.(R)-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，5.(R)-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，6.(R)-9b-(4-乙基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮7.(R)-9b-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮8.(R)-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮9.(R)-9b-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮10.(R)-9b-(3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮11.(R)-9b-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮12.(R)-9b-(4-羟基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮13.(R)-9b-(3-羟基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮14.(R)-9b-(4-乙氧基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮15.(R)-9b-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮16.(R)-9b-(3-氟代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮17.(R)-9b-(4-氯代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮18.(R)-9b-(4-溴代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮19.(R)-9b-(4-甲磺酰基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮20.(R)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮1-氧化物此外，也可以考虑以下通式Ⅱ的化合物1.(S)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮2.(S)-9b-甲基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮3.(S)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮4.(S)-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮
5.(S)-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮6.(S)-9b-(4-乙基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮7.(S)-9b-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮8.(S)-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮9.(S)-9b-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮10.(S)-9b-(3-三氟甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮11.(S)-9b-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮12.(S)-9b-(4-羟基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮13.(S)-9b-(3-羟基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮14.(S)-9b-(4-乙氧基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮15.(S)-9b-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮16.(S)-9b-(3-氟代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮
17.(S)-9b-(4-氯代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮18.(S)-9b-(4-溴代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮19.(S)-9b-(4-甲磺酰基苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮20.(S)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮1-氧化物列出以下实施例以说明本发明实施例1外消旋-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮在三乙酸纤维素上的对映体分离。
为分离对映体，将500mg外消旋物溶于10ml乙醇中，加到内径为50mm、长度为300mm的柱(含有250g三乙酸纤维素，15～25μm颗粒度，merck 16326)上，并用乙醇淋洗(流速7.5ml/min，约1.5巴)。
峰Ⅰ紫外检测在254nm;操作时间130分钟;
〔α〕20D＝-342℃;m.p.99-100℃;
绝对构型(S)-型峰Ⅱ紫外检测在254nm;操作时间165分钟;
〔α〕20D＝+344℃;m.p.99-100℃;
绝对构型(R)-型对映体由乙醇中重结晶。
按实施例1方法在三乙酸纤维素上分离以下的外消旋物
1.1 外消旋-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮1.2 外消旋-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮1.3 外消旋-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮1.4 外消旋-9b-(3，4-二氯苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮1.5 外消旋-9b-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮1.6 外消旋-9b-(3-氯代苯基)-2，3-二氢噻唑-〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮以甲醇/20%水作为淋洗剂;由乙醇中重结晶。
1.7 外消旋-9b-(3，5-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮以甲醇/20%水作为淋洗剂;由乙醇中重结晶。
实施例2外消旋-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮在Chiracel OB上的对映体分离为在半制备规模上分离，将2ml外消旋物在异丙醇/己烷(30∶70V/V)混合物中的冷的饱和溶液加到旋光相上并用所述混合溶剂进行淋洗(Baker/Daicel的Chiracel OB;柱为10mm内径和300mm长；流速1m1/分；10μm颗粒度)。操作时间为12和17分钟。数据与按实施例1分离的对映体进行比较。
实施例3(R)-和(S)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮对反转录酶(RT)的抑制作用。
筛选试验体系含有由HIV-1所得的纯化RT，它用基因工程方法在大肠杆菌(Escherichia coli)中表达，以及用起始复合物的组成表达，例如HIV-LTR的体外转录本，使用结合位置的邻近引子作为模板，并用18聚体的寡核苷酸作为互补结合位置引子的引子。〔-3H〕-胸苷-5′-三磷酸的渗入通过在β-计数器计数而进行测量的。所得结果示于下表表化合物 HIV-RT的抑制IC50〔M〕3′-叠氮基-3′-脱氧-胸苷-5′ 6.0×10-6-三磷酸〔AZT-TP〕(R)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑 0.4×10-6〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮(S)-9b-苯基-2，3-二氢噻唑 26.5×10-6〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮
权利要求
1.具有以下通式的旋光噻唑异二氢吲哚酮
其中R是氢原子或含有至多7个碳原子的直链或支链的、饱和或未饱和的脂族基团，它可以任意地被苯基取代，或者是一个苯环，它可以任意地被C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基、C1-C4-烷基磺酰基或卤素一次或多次取代，而n是0，1或2，以及其药学上可用的盐和互变体。
2.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，其中R是氢原子或含有至多7个碳原子的饱和或未饱和的，直链或支链的脂族基团。
3.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，其中R是C1～C7的烷基基团，它可以被苯基基团所取代。
4.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，其中R是苯基，它可以被C1-C4-烷基、卤素或羟基一次、二次或三次取代。
5.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，其中在苯基基团的任选卤素取代基是氟、氯或溴。
6.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，选自以下化合物;9b-苯基-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮;9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕异吲哚-5(9bH)-酮，9 9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3，4-二氯代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮，9b-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3-氯代苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮9b-(3，5-二甲基苯基)-2，3-二氢噻唑〔2，3-a〕-异吲哚-5(9bH)-酮。
7.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，上文已特别举例说明。
8.按照权利要求1-7的旋光噻唑异二氢吲哚酮的制备方法，其特征在于，通过在旋光相上的色谱法将相应的外消旋物分离为通式Ⅰ或Ⅱ的旋光化合物。
9.按照权利要求1的旋光噻唑异二氢吲哚酮，通过按照权利要求8的方法随时制备。
10.含有至少一种按照权利要求1～7和9的任一项的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物，与药物上可用的载体和助剂一起的药物组合物。
11.按照权利要求1-7和9的任一项的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物在生产具有抗病毒作用的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明提供了具有以下通式的旋光噻唑异二氢吲哚酮本发明也提供了含有通式I和II化合物的药物组合物。本发明也涉及通式I和II化合物在生产用于处置病毒和逆病毒传染的药物组合物中的应用。
文档编号A61P31/12GK1062732SQ9111191
公开日1992年7月15日 申请日期1991年11月27日 优先权日1990年11月27日
发明者H·齐尔希, A·梅尔滕斯, H·莱纳特, B·柯尼希, U·莱泽, H·塞德尔 申请人:曼海姆泊灵格股份公司