专利名称：杂合的基质内角膜环的制作方法
技术领域：
本发明为一种包括至少一层具有低弹性系数的生理学相容的聚合物外层的杂交的基质内角膜环(“ICR”)，该聚合物为能水合的和为亲水性的。ICR的内部可为中空的或可含有一种或多种生理学相容的聚合物。
眼睛的所有异常形状都会引起视觉疾病。远视(“farsightedness”)发生于眼球的前后距离太短。在这种情况下，从眼睛20英尺以远发出的平行光线聚焦于视网膜后。相反，当眼球的前后距离太长时就产生近视(“nearsightedness”)，进入眼睛的平行光线聚焦于视网膜前。散光则是由于平行光线不能在眼内聚焦于一点，而由于角膜为非球面的且在不同距离按不同的角膜子午线折射光线故具有可变的焦点。一定程度的散光是正常的，但是过于显著时，则该散光必须加以矫正。
通过眼镜或接触镜片通常可纠正远视、近视和散光。矫正这些疾病的外科方法也是已知的。这些方法包括放射性角膜切开术(见如美国专利号4，815，463和4，688，570)和激光角膜切开术(见如美国专利号4，941，093)。
矫正这些疾病的其它方法还有通过在眼睛的角膜基质内聚合物环的植入从而改变角膜的曲度。以前的工作，包括异丁烯酸甲酯(PMMA)环，同种角膜组织和水凝胶的植入都有文献记载。环装置的一种涉及一种分开环设计，后者被植入预先剖于角膜的基质层中的管中。尽可能小的浸入切口既可用于制备管道又可用于植入移植物。
完全由某些硬性、亲水性聚合物制成的ICR的用途是已知的。例如，在“IntrastromalImplantationEinesJustierbarenKunststofforingsZurHornhautrefraktions-anderung”，Hartmann等，第465-475页，记载了硅、聚异丁烯酸甲酯(“PMMA”)和碳氟化合物(“TEFLON”)环的基质内环移植物的用途。有关PMMA在这些基质内环的用途的其它文献可见美国专利4，452，235(Reynolds);4，671，276(Reynolds);4，766，895(Reynolds);和4，961，744(Kilmer)等。这些文献都没有建议在ICR内使用不同材料的多层物。
软聚合物用作基质内插入物并不是广泛已知的。例如，美国专利号5，090，955(Simon)建议使用一种ICR，它由将可固定的聚合物引入基质内的管道中制得，该管道为预先制备并允许聚合物固定。该方法不能允许外科医生来确定生成环的大小，而且该过程也不能控制眼内该流动的聚合物。
Temirov等在“用于矫正高度近视的折射循环通道Keroplasty”(“Retractivecirculartunnelkeroplastyinthecorrectionofhighmyopia”)，VestnikOftalmololgii19913-21-31中建议使用胶原线作为ICR材料。
特别地，他们都没有建议使用可插入角膜的软性或亲水性聚合物作为ICR材料。
本发明为一种包括至少一层生理学相容的通常为亲水性的低系数软性的聚合物外层的杂合的基质内角膜环。
ICR外层内可以是中空的和采用生物制剂、药物或其它液状、乳状或控释眼处理材料填充的。其内层可含有各种高系数、生理学相容的聚合物芯或低系数聚合物含高系数聚合物芯或高系数聚合物含低系数聚合物芯。内部可含一种聚合物材料，它是在引入空心层后在导入点聚合的。
术语“高系数聚合物”指的是包括生理学相容的聚合物如PMMA;TEFLON;某些长链硅类;聚碳酸酯类;和聚烯烃类如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯，及其混合物或其它聚烯烃共聚体。术语“低系数聚合物”指的是包括生理学相容的聚合物和水凝胶如聚异丁烯酸羟乙酯(“polyHEMA”)或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)或弹性材料和生物聚合物如交联葡聚糖、透明质酸和肝素或类似物。总之，低系数可水合聚合物可为有效地交联以致于与水接触时不溶胀(及随后水合的类型)或可为水合时发生溶胀的类型。另外，低系数聚合物类指的是包括弹性聚合物，如胶乳橡胶、聚酯和聚醚胶体、聚亚胺酯、低分子量硅、异戊二烯等等，它们都是稳定的并都是生理学相容的。最后，低系数聚合物可以是强化水凝胶如聚合的乙烯吡咯烷和异丁烯酸甲酯的互穿网络。
利用一系列已知的技术可将ICR植入基质。如果使用可水合的聚合物，它们就在引导进入基质内通道之前或之后被水合，该通道由手术装置产生并用于将这些聚合物引导进入眼睛。如果在插入眼睛之前外层被水合，就需在插入前确定环的最后大小。如果允许在角膜空间水合可水合的聚合物，该装置(如果选择合适的聚合物)将在眼睛内溶胀至其最后的大小。如果进行预水合，外层则常向ICR提供了一定的润滑性，使其更易于插入。其它提及的低系数聚合物也可提供这样的润滑性。
本发明允许调整ICR厚度和直径并在较硬的聚合物芯和角膜组织之间提供了一个较软的界面。
图1是眼睛横断面的图解说明。
图2是显示角膜各层结构的眼睛前部的图解说明。
图3是显示了从角膜切口插入本发明的ICR的步骤。
图4显示了装有杂合ICR的眼睛前部的截面图。
图5A和图5B分别显示了未水合的和水合的环的截面图，其中可水合的低系数聚合物仅被置于二个表面上。
图6显示了未水合杂交ICR的截面图，其中可水合的低系数聚合物完全包裹该环。
图7显示了多层包衣的ICR。
图8显示了含有可溶胀的低系数聚合物的ICR的截面图。
图9A和图9B显示了含有可填充壳体的ICR的截面图，该壳体在图9A中是不水合的，而在图9B中是水合并溶胀的。图9BICR含有一种液体。
图10A和图10B显示了有遮盖物的软性ICR。
图11显示了一种尾接尾的ICR连接器，它允许药物品或固定聚合物的引入。
在解释本发明装置的细节之前，必须先对眼睛的生理作一简要解释，以评价ICR与眼睛的功能关系。
图1显示带有眼球(10)的眼睛的横断面，有一个前面凸出的球面部分，表示角膜(11)。
眼球(10)包括含有各种透明介质的三层浓缩覆盖物，光线在到达光数性视网膜(12)前必须通过这些介质。最外层覆盖物为纤维保护部分，其后5/6为白色和不透明的，称为巩膜(13)，有时也称为眼白，在前面是看得见的。该外层的前1/6为透明的角膜(11)。
中间覆盖物主要是血管，起到营养作用，由脉络膜、睫状体(15)和虹膜(20)组成。脉络膜通常起到供养视网膜(12)的作用。睫状体(15)涉及悬浮晶状体和调节晶状体。虹膜(16)是眼睛中间覆盖物的最前面部分，位于前方。它是一薄圆盘，作用同照相机的光圈，在其近中面有一环圆形孔穿孔，称为瞳孔(20)。瞳孔大小变化以调节到达视网膜(12)的光线量。它也用于调节，通过减少球面象差加强聚焦。虹膜将角膜与晶状体间的腔隙分隔为前层(21)和后房二部分。覆盖物的最内部分为视网膜(12)，含有形成对视觉影象真正感觉部分的神经元。
视网膜(12)是脑的一部分，为前脑的凸出部分，以纤维束状视神经(23)连接脑部视觉区和前脑。位于视网膜前壁上的色素沉着上皮之下的杆状和锥状层作为视觉细胞或感光受体，它们可将物理能(光)转变成神经冲动。
玻璃体(24)是一种填充干球体(10)后4/5部分的透明产胶物质。在其边缘支撑睫状体(15)和视网膜(12)。前部的碟状凹覆盖晶状体。
晶状体(17)为位于虹膜(16)和玻璃体之间的透明的双凸晶体。通过调节，其轴直径可发生很大变化。睫状小带(25)由睫状体(15)和晶状体(17)之间的透明纤维组成，用于支撑晶状体(17)，并使睫状肌作用于其上。
再看一下角膜(11)，这层最外面的纤维透明包衣类似于表玻璃。有时候其曲度有点大于球体的其它部分，是自然界中理想的球面。然而，通常它在一个经线上过度弯曲于另一经线便会引起散光。角膜的中央1/3部分称为视力区，稍微平坦并向外凸出，角膜向其周围增厚。大多数的眼睛折射通过角膜发生。
图2更详细地显示了球体的前部，表现了由上皮(31)构成的角膜(11)的各层。其表面上的上皮细胞机能在于维持角膜(11)的透明度。这些上皮细胞富含糖原、酶和乙酰胆碱，其活性调节角膜体并且控制水份和电解质通过角膜(11)的基质(32)层的转运。
前面的薄层(33)，称为鲍曼氏膜(Bowman′smembrane)或层，位于角膜的上皮(31)和基质(32)之间。基质(32)由具有互相平行的穿过整个角膜的纤维带层构成。大多数纤维带平行于表面，有些尤其是前面的纤维带是斜的。后面的薄层(34)称为德赛曼特氏膜(Descemet′smembrane)。它是一种牢固的膜，有力地限制住基质(32)并可抵抗角膜的病理学过程。
内皮是角膜的最后层，由单层细胞组成。缘(37)一方面是结膜和巩膜之间的转移带，另一方面又是角膜。
图3显示了将杂含的ICR插入角膜基质的全过程。例如在待批专利申请No_(代理人号25169-20006.00)中显示的技术适用于备眼和将ICR插入制备恰当的层间基层通道中。通常用如下方法安置ICR在最终安置ICR角膜处的角膜半径上开-小放射状开口。将具有在角膜基质中产生层间通道的适合位置的开环形状的解剖器通过小开口引入基质空间。将其旋转以形成环绕角膜的普通圆形通道。再反方向旋转解剖器，将其从如此形成的隧道或通道中撤出。然后将ICR引入圆形管道并在其尾部连接。在其外周具有部分水合聚合物的杂合ICR都是典型地表面光滑的，故而可十分容易地被引入层状间隧道。通常，要求(至少是部分地)使其内部杂合ICR发生水合作用。否则，ICR在穿过通道时可使隧道干燥并且开始粘在隧道内壁上。ICR在引入时可用适当的眼润滑剂，如透明质酸、甲基乙基纤维素、葡聚糖溶液、甘油溶液、多糖类或低聚糖加以润滑，以帮助其引入，当希望插入不水合的杂合ICR时尤为如此。
图4显示了已插入杂合ICR(50)插入的眼睛前部的横断面图。杂合ICR(50)在插入后，将会在眼睛内溶胀至其最终大小或厚度(53)。这样的溶胀使所容纳的ICR比在正常大小基质内通道中通常能容纳的ICR大。
图5A显示具有含低弹性系数聚合物的内和外表面(54)的杂合ICR横断面图。低系数聚合物为弹性系数低于约3.5kpsi、更佳的为1psi-1kpsi、最佳的为1psi-500psi的聚合物。它们必须是在生理学上与眼睛相容的。在软性接触镜片中使用的大多数聚合材料适用于本发明所期待的外层。另外，该类材料包括生理学相容的弹性体如聚丙烯酸酯类、硅类、异戊二烯等。此外，低系数聚合物包括生物聚合物如交联葡聚糖、交联肝素或透明质酸。
图5A所示的内部或芯(56)为具有高弹性系数的生理学相容的聚合物。高弹性系数的值大于约3.5kpsi、较佳的为5-12kpsi、最佳的为8-10kpsi。这些聚合物为典型较硬的并可以是如异丁烯酸聚甲酯(PMMA)、TEFLON、用于硬性接触镜片的长链硅聚合物等材料。另外，合适的聚合物包括聚碳酸酯;聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯，及其混合物和聚烯烃共聚物、嵌段共聚物等。
外层水合溶胀时的程度取决于所选聚合物的类型，当聚合物为可水合的时，取决于存在于外层(54)中的交联量和层的厚度。一般地说，可水合聚合物交联度越高，水合时体积变化量就越小。相反，在其安装的装置中只具有有效交联力度的聚合物具有较低的交联水平。或者其它不水合的聚合物如聚HEMA、See、聚酰基亚硝酸酯通过水凝胶的物理性渗透形成随后的不溶胀的聚合物系统。
外层的厚度在很大程度上取决于使用ICR的目的。例如，当外层用于可固定聚合物或药物内部体积的容器时，外层可相应的厚些。如果外层用于提供不显著增加ICR大小的可溶胀外层或在功能上用作润滑层时，另外一层可以相当薄，甚至达到最小保险值的薄层，可能仅有单层分子厚度。
图5B显示了在完全水合和聚合物表面(54)溶胀至其最大程度后的图5A的杂合ICR。
在图5A和图5B中所示的本发明装置还可用于低系数覆盖物未覆盖ICR整个的外表面之上的情况。例如，为了减轻散光，需要具有一个较厚部分和一个较薄部分的ICR。也可以选择具有一个高系数聚合物内芯外覆可溶胀聚合物的ICR。在将ICR导入眼睛之前外科医师应部分切除ICR外部包衣或表面。这样的ICR及其用途在系数号_代理人号25169-20008.00)中有更详细的叙述。
图6显示了其芯为上面提及的高系数聚合材料的杂合ICR。在该变化中，其外层用如上述讨论过的可溶胀聚合物或聚合凝胶完全包裹。而且，外层覆盖物(58)的组合物可以是已经充分交联的可水合聚合物系统，该聚合物水合时不溶胀。或者，覆盖物(56)在插入眼睛之前或之后仅交联至使外层覆盖物实质上发生溶胀的程度。
图7显示了本发明的杂合ICR的另一种变化。在本发明的杂合ICR的这种变化中，内部高系数芯(56)被至少一层，尤其是一层中间层(60)和一层外层(62)包围。当外层(62)难于和芯(56)连接时，该杂合ICR是合适的。也可以使用既连接芯(56)又连接外层(62)的中间层(60)。中间层(60)典型地的是水合时不溶胀的聚合物。以免使外层(62)分开。如果选择合适的低系数聚合物系统，外层(62)既可以水合时溶胀的，如图7所示，也可以水合时保持大致相同。
图8显示了由如上所讨论的低系数、可水合聚合物形成的ICR。因为这些聚合物水合时通常失去实际的机械强度，所以这些ICR就可在水合前被插入至基质内空间或在水合前或后在工具的协助下插入至基质内容间。
图9A显示了由低系数聚合物系统可水合的外层包衣(66)和内腔(68)形成的ICR。该ICR作为类似于产生角膜内通道的解剖器的工具上的套子可被插入由解剖器所造成的基质内空间(如上所述)，一旦在适当位置，将插入工具从ICR中旋转出，就在基质内留下一个壳体。
或者，当解剖器完全旋转恰当时ICR被引入基质内通道，附着于解剖器的前沿，当解剖器从眼睛旋出时被推入基质内通道。
图9B显示了水合完全时图9A的ICR，其中外层覆盖物(66)溶胀至其最大程度。而且，内腔(68)(图9A)可被生物制剂、药物或其它液体，或生物活性眼睛处理物质填充。可用已知技术在其插入点将这些装置系紧或连接。
壳体与可固定的软性聚合物芯一起注入并使其膨胀至所需的厚度。合适的可注射聚合物是已知的，但包括聚HEMA水凝胶、交联胶原、交联透明质酸，硅氧烷凝胶和有机硅氧烷凝胶如交联甲基乙烯基硅氧烷凝胶。被注射的聚合物在注射后固定。
图10A和图10B显示了本发明ICR(80)的一种变化，其中聚合环含有一系列被障碍壁(84)隔开的小房(82)，后者在障碍壁(84)上可有一个任意孔(86)。一旦ICR被导入眼睛，它可用合适的注射器注射法通过ICR壁填充药物或生物物质或进入管的末端。如果需要可变体积的环，则可将上面讨论过的种类的可固定聚合物以相同方法引入小房中。它还可以相应地包括一个小的填料管(90)，后者通过障碍壁(84)上的孔(86)穿透管(80)的末端充填。通过这种方法，当填料管从ICR中撤出时，药物、生物制剂或可固定的聚合物可通过环以特殊的方式传递。
图11显示了位于ICR(90)末端之间的连接器(92)。该ICR为中央空心的低系数聚合物。连接器具有一个接受部分(94)，适于将药物、生物制剂或可固定的聚合物引入ICR内部。该连接器具有连接接受部分(94)进入ICR内部的通路。
在以上所述的和在图10A、10B和11中所示的本发明的变化中，ICR的壁或外层覆盖物可以是可水合的低系数聚合物或弹性体。如果选择了高弹性的聚合物，ICR可根据以上所述用一可固定聚合物注入。
本发明中使用的低系数聚合物通常是吸收剂，特别地当它们是可水合的时，可用药物或生物制剂充满，药物或生物制剂在ICR植入后可从装置中缓慢释放出来。例如，低系数聚合物可用药物如地塞米松充入以减轻植入装置急性炎症反应。该药物有助于预防意外擦伤或对于ICR的血管性的内生物。同样，还可包括肝素、皮质甾类、抗有丝分裂类、抗炎类和抗血管生成因子(如辅酶Ⅰ)以减轻或防止血管生成或炎症。
很显然，还有许多其它药物适于作ICR内含物。可根据所置药物的用途进行选择。
在以上说明书中使用的术语和表达方式都仅是说明语，而不是限制语。这并不意味着排除所示或所述的特征的等效物。应该认识到，本发明技术领域内的普通技术人员将会理解本发明权利要求的等同物，该等同物将被包括在如上所述本发明的精神内。
权利要求
1.一种适合于引入基质内的聚合物开环，其特征在于含有至少一层低系数、生理学相容的聚合物的外层。
2.如权利要求1所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的聚合物选自水合而溶胀的可水合物的可水合聚合物、水合而不能溶胀的可水合聚合物和弹性体。
3.如权利要求2所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的聚合物含有弹性体。
4.如权利要求2所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的外层含有被有效交联或加强的可水合聚合物系统，以致于当与水接触时不会溶胀。
5.如权利要求2所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的外层含有一与水接触会发生溶胀的聚合物。
6.如权利要求1所述的环，其特征还在于含有至少一种生理学相容的聚合物的内在部分。
7.如权利要求6所述的环，其特征在于生理学相容的内在部分含有具有高弹性系数的聚合物。
8.如权利要求7所述的环，其特征在于生理学相容的内部聚合物含有选自PMMA，TEFLON，硅，聚碳酸酯，选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯的聚烯烃，及其混合物或共聚体的聚合物。
9.如权利要求8所述的环，其特征在于内部聚合物为PMMA。
10.如权利要求6所述的环，其特征在于生理学相容的内部聚合物含有低系数聚合物。
11.如权利要求10所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的内部聚合物被有效地交联或加强，以使它引入基质而实际上不溶胀。
12.如权利要求10所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的内部聚合物与水接触会发生溶胀。
13.如权利要求6所述的环，其特征在于内部含有二种或多种生理学相容的聚合物。
14.如权利要求13所述的环，其特征在于内部含有层状物及一个中心，后者独立地含有选自高系数聚合物，可溶胀的可水合聚合物和不溶胀的可水合聚合物系统的聚合物。
15.如权利要求14所述的环，其特征在于中心为一高系数聚合物。
16.如权利要求15所述的环，其特征在于中心为PMMA。
17.如权利要求1所述的环，其特征在于内部为可填充的。
18.如权利要求17所述的环，其特征在于中空的内部可用一液体填充。
19.如权利要求17所述的环，其特征在于中空的内部至少部分地用凝胶或可固定聚合物填充。
20.如权利要求19所述的环，其特征在于中空的内部至少部分地用凝胶或可固定聚合物填充。
21.如权利要求19所述的环，其特征在于可固定聚合物选自聚HEMA水凝胶、交联胶原、交联透明质酸、硅氧烷凝胶、聚乙烯吡咯烷酮和有机硅氧烷凝胶。
22.如权利要求21所述的环，其特征在于可固定聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
23.如权利要求1所述的环，其特征在于含有药物或生物制剂。
24.如权利要求23所述的环，其特征在于含有抗炎药或抗血栓形成剂。
25.如权利要求23所述的环，其特征在于药物选自地塞米松、肝素、皮质甾类、抗有丝分裂剂、抗血栓形成剂和抗血管生成因子。
26.如权利要求26所述的环，其特征还在于含有抗炎药物或生物制剂。
27.如权利要求26所述的环，其特征还在于含有抗炎药和抗有丝分裂剂。
28.如权利要求26所述的环，其特征在于药物选自地塞米松、肝素、皮质甾素、抗有丝分裂剂、抗血栓形成剂和抗血管生成因子。
29.如权利要求17所述的环，其特征还在于含有药物或生物制剂。
30.如权利要求29所述的环，其特征还在于含有抗炎药或抗血栓形成剂。
31.如权利要求29所述的环，其特征在于药物选自地塞米松、肝素、皮质甾类、抗有丝分裂剂、抗血栓形成剂和抗血管生成因子。
32.一种适合引入基质的开环，其特征在于含有至少一层、生理学相容的弹性外层。
33.如权利要求32所述的环，其特征还在于含有至少一种低系数、生理学相容的聚合物的内部。
34.如权利要求33所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的内部聚合物被有效地交联或加强，以使它与水接触而基本不溶胀。
35.如权利要求33所述的环，其特征在于低系数、生理学相容的内部聚合物与水接触会发生溶胀。
36.如权利要求32所述的环，其特征在于内部为填充的。
37.如权利要求36所述的环，其特征在于中空的内部可用一液体填充。
38.如权利要求36所述的环，其特征在于中空的内部至少部分地用凝胶或可固定聚合物填充。
39.如权利要求36所述的环，其特征在于中空的内部至少部分地用可固定聚合物填充。
40.如权利要求38所述的环，其特征在于可固定聚合物选自聚HEMA水凝胶、交联胶原、交联透明质酸、硅氧烷凝胶、聚乙烯吡咯烷酮和有机硅氧烷凝胶。
41.如权利要求40所述的环，其特征在于可固定聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。
42.如权利要求32所述的环，其特征还在于含有药物或生物制剂。
43.如权利要求42所述的环，其特征在于含有抗炎药或抗血栓形成剂。
44.如权利要求42所述的环，其特征在于药物选自地塞米松、肝素、皮质甾类、抗有丝分裂剂、抗炎药和抗血管生成因子。
45.如权利要求32所述的环，其特征还在于含有高系数聚合物芯，其中高系数、生理学相容的聚合物选自PMMA，TEFLON，硅，聚碳酸酯，选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯的聚烯烃，及其混合物或共聚体。
46.如权利要求45所述的环，其特征在于高系数、生理学相容的外部聚合物含有PMMA。
47.一种适合于引入基质的联合物开环，其特征在于含有至少一种可水合的、生理学相容的聚合物。
48.如权利要求47所述的环，其特征在于聚合物被有效地交联或加强，以致于与水接触而不发生溶胀。
49.如权利要求47所述的环，其特征在于聚合物与水接触会发生溶胀。
50.如权利要求47所述的环，其特征在于聚合物选自异丁烯酸聚羟乙酯和聚乙烯吡咯烷酮。
51.如权利要求47所述的环，其特征还在于含有眼润滑剂。
52.如权利要求51所述的环，其特征在于眼润滑剂选自透明质酸、甲基乙基纤维素、葡聚糖溶液、甘油溶液、多糖类或低聚糖。
53.如权利要求47所述的环，其特征还在于在于含有药物或生物制剂。
54.如权利要求53所述的环，其特征在于药物为抗炎药或抗血栓形成剂。
55.如权利要求53所述的环，其特征在于药物选自地塞米松、肝素、皮质甾类、抗有丝分裂剂、抗炎药和抗血管生成因子。
全文摘要
本发明为一种包括至少一层具有低弹性系数的生理学相容的聚合物外层的杂合的基质内角膜环(“ICR”)，该聚合物为可水合的或亲水性的。ICR的内部可为中空的或可含有一种或多种生理学相容的聚合物。
文档编号A61F9/00GK1083345SQ93109648
公开日1994年3月9日 申请日期1993年8月7日 优先权日1992年8月7日
发明者托马斯A·西尔韦基特里尼 申请人:克拉维辛股份有限公司