用于治疗和预防婴儿代谢紊乱的组合物的制作方法

专利名称：用于治疗和预防婴儿代谢紊乱的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和预防婴儿代谢紊乱的组合物。
现有技术已在成人中明确地建立了甚至中度升高的血高半胱氨酸水平的高半胱氨酸血症与各种病理状态(尤其是血管和神经性疾病)之间的关系(Uelandetal.，Scan.J.Clin.Lab.Invest.1988，48215)。
迄今，人们认为上述问题主要影响成人并可能影响青少年，因为人们首先相信它与长期的饮食因素有关，并可能因遗传因素增强。
因此，令人惊奇的是，当本申请人检测新生儿和早产儿血清中的高半胱氨酸水平时(以前从未见报道过)，除了在这些婴儿中发现了大量重要的其它结果外，还发现了他们发生高半胱氨酸异常的令人吃惊的频率。
已知健康婴儿中的平均高半胱氨酸水平(6-7μmol/l)比成人的要低得多(成人的高半胱氨酸水平达16.3μmol/l仍为正常)。然而令人吃惊的是，在相当大的一部分婴儿中发现了相当高的高半胱氨酸水平。基于申请人对成人所进行的实验和对婴儿进行的各种血液检测，可能得出有关上述病理状态病因和潜在后果的结论，并且，本发明提出了适当的对策。
已发现处于理想环境中的健康婴儿(来源于健康的母亲，并完全接受母乳喂养)可以自然地防止高半胱氨酸水平的升高，这个事实间接地证实了存在由高半胱氨酸造成的危险。在健康的新生儿中发现其血清中的吡哆醛、维生素B12和叶酸盐的水平比成人中的高得多。申请人已确认这些物质的高水平提供了防止毒性高半胱氨酸水平积累的天然保护机理。
有可能在上述一种或多种缺陷与各个婴儿中升高的高半胱氨酸水平之间建立相互关系，并可能检测与遗传因素、与出生前后的母亲营养状况(后者与母乳喂养婴儿有关)的联系。但是，所有这些研究中最令人惊奇的发现是这些升高的高半胱氨酸水平能够在某种程度上归因于用非人乳和以牛奶为基础配制的牛奶进行奶瓶喂养。对人乳和非人乳之间的一些差别进行的细致评估揭示了在婴儿中盛行高半胱氨酸血症的可能原因。尤其是牛奶含有高于母乳四倍多的甲硫氨酸，然而却成比例地缺乏能防止或阻碍将过量的甲硫氨酸转化为高半胱氨酸的因素。
所观察到的血管内弹性膜的磨损和断裂为成人中高半胱氨酸水平升高的一个临床症状。Jaffe在176名于其生命的头三个月期间死于不同原因的婴儿中描述了上述同样的症状。已发现婴儿猝死综合征在用奶瓶喂养的婴儿之中特别普遍。
已清楚地确认了由高半胱氨酸所致的血管损害。研究结果表明这类损害是由胆固醇所致的继发性血管损害的主要原因和前提。研究工作进一步揭示，富含胆固醇的脂蛋白一旦在饮食中或在体内被氧化为羟胆固醇后才变得危险。这种氧化过程是由自由基的介入而发生的。在本文中特别令人吃惊的是高半胱氨酸本身是引起脂蛋白氧化作用(包括胆固醇的氧化)的自由基的已知刺激物，这是自由基在体内的其它有害作用外的一种有害作用。但是，在下文将进一步解释的一种方法中，热处理的奶瓶喂养产品本身富含羟胆固醇但又缺乏存在于人乳中的对抗物。
即使上述的不利因素，特别是升高的高半胱氨酸水平，不产生立即有的表观症状，它们也会在以后的生命中有形成粥样硬化的倾向。
由高半胱氨酸在婴儿中所致的损害显然不限于血管系统，而可以涉及许多其它组织和包括在这个阶段特别脆弱的中枢神经系统在内的其它系统。
本发明特别以对上述迄今尚不清楚的问题的有关发现为基础，寻求解决这个和/或有关问题的方法。
本发明提供了下文描述的用于生产新药物或食物制剂的物质的新用途，所说的药品或食品用于治疗或预防人类婴儿的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平的升高以及与之有关的病理性紊乱，所说的制剂组合物包括a)维生素B6本身或其药学上可接受的酸成盐形式，至少部分是吡哆醛(PL)的形式，或者至少部分是在体内易于释放PL而没有氧化酶或氧的干预的一种化合物;
b)叶酸盐或能在体内释放叶酸盐的前体;和c)含或不含固有固子的维生素B12;所具有的比例如下a)∶b)为1∶25-10000∶1优选2∶5-150∶1更优选13∶1-100∶1例如15∶2，并且b)∶c)为1∶1-50000∶1
优选2∶1-4000∶1更优选10∶1-1000∶1例如400∶11。
Masons等人(Masonsetal.，Brit.Med.J.1973，1，389-390)报道将吡哆醛-5-磷酸(PLP)肌内用药成功地治疗了对PN无反应的获得性铁形成性(Sideroplastic)贫血病例。但他们没有象本发明教导的那样认识到未磷酸化PL的施用(甚至是经口服)将是优选的，并将消除代谢途径中进一步潜在的重要环节。
尽管因为完全不同的目的和以几乎不同于上述的比例或至少不同于优选或更优选的比例，但现有技术已经对含有上述活性成分的药物制剂进行过描述。在英国专利1201014(实施例6和7)中，a)和b)的比例是3∶1，而b)∶c)为1000∶5。该专利文献没有公开有关这些剂量的适宜症，但是很明显，并不清楚其在小儿科方面的用途。在优先权日之后公布的英国专利2254556也公开了许多组合物，但仅其中的一部分组合物组合有叶酸、维生素B12和B6。该公开文本没有描述吡哆素、吡哆醛和吡哆胺之间的区别。这些组合物欲用于青春期的女孩。英国专利1493993公开了用于治疗肥胖症的组合物，其中没有公开吡哆醛。
英国专利2197587描述了一种用于赛马的“血液调理补剂”，其中未公开吡哆醛。英国专利1431841公开了用于治疗白内障的制剂，其中的比例不同于本发明并且没有公开吡哆醛。英国专利1013939公开了用于小儿科的组合物，其中的比例与本发明的最宽比例重叠，但维生素B6必须为吡哆醛形成或其适宜前体形式这一重要特征未有公开。这一情况也出现于EP0144051、EP0121036或PCTWO83/00085中。
上述参考文献无一公开了用于治疗或预防婴儿中升高的高半胱氨酸水平的本发明这类组合物，或者说没有公开过吡哆醛在其中的关键性作用。
本发明的制剂可以按草本制剂制备，以用于非肠道给药(例如，经输注给药)。可是，优选的剂型是用于口服的剂型。
对于发挥最佳效果而言，日剂量在24小时期间内尽可能均匀地扩散是非常重要的。在口服的情况下可以达到最好的效果，如果所说的制剂在每天数次喂养婴儿时有规律地施用，例如，作为奶瓶喂养计划的一部分。为此，本发明的制剂可以采用小儿滴剂的形式或者是诸如可溶性片剂、快速崩解片剂或粉剂或预先包装成小囊的颗粒剂的剂量单元的形式。供给粉剂或颗粒剂可以用量匙或量勺确定所需的剂量。
本发明的组合物也可掺入到用于奶瓶喂养的奶粉配方中。
本发明与已确定申请日、题为“用于降低高半胱氨酸水平的药物组合物”之共同未决申请的主题发明具有一些共同特征。所说申请的相关公开内容被认为是本申请公开内容的一部分。同样，对于有关吡哆醛和适宜前体而言，所参考的欧洲专利申请90100834.2的教导以及所参考的在其它国家的相应申请也被视为本申请公开内容的一部分。
已意外地发现健康新生儿的PL血清水平有很大程度的升高，因此而突出了PL在婴儿代谢中的重要性。这个发现与下述事实相符即，与牛奶或羊奶相比，人乳PL含量高而且很少含或根据不含PN。新生儿，尤其是早产时所具有的将吡哆素(PN)转化为所需的PL的酶很弱，其中的PN是非人乳中和常规的婴儿牛奶配方中维生素B6的常规来源。尽管这些已在前文提及的欧洲专利申请90100834.2中业已公开，但本发明提供了婴儿需要补充血浆PL之新的和甚至更迫切的原因。血浆PL是维生素B6能够通过细胞膜进入人类大多数细胞的唯一形式，其进入细胞为的是被立即转化为维素B6在人类中的唯一活性形式-细胞内磷酸吡哆醛(PLP)。维生素B6的PL形式也是其作为胱硫醚合成酶辅助因于所需的形式，所说的胱硫醚合成酶通过转硫化途径负责将高半胱氨酸转化为半胱氨酸。该反应减少了甲硫氨酸在体内的贮备，因此对于限制高半胱氨酸的再形成具有重要作用。在血浆PL方面存在缺陷的婴儿缺乏降解高半胱氨酸的能力，继而可导致高半胱氨酸血症。
现有技术通过给予高剂量比例的PN(尤其是以大丸剂型时)以阻止婴儿的PL缺陷的尝试是危险的，并产生类似于抑制维生素B6情形时那样的毒性作用。正如在前述欧洲专利申请中所作出的更全面的解释那样，这是由于通过过多地给予PN而产生了PN-PLP(细胞内)途径的竞争性抑制。
这正是为什么根据本发明应用至少部分以PL的形式或不依赖于氧化酶或氧的介入的PL的适宜前体形式施用维生素B6以补充血浆PL显得特别重要的原因。
最好是以非磷酸化的形式应用所述的PL或其前体，以绕过由磷酸酶引发的脱磷酸化反应。
不管怎样，为了刺激婴儿的氧化酶酶系统的发育，除了在制剂中加入PL外最好还包括适量的PN或其前体。
PN∶PL的比例可以在10∶1-1∶10范围内，优选范围是4∶1-1∶6，更优选的范围是2∶1-1∶3，例如1∶2。
因为氧化酶酶系统对核黄素缺乏非常敏感，所以可以建议在制剂中以0.5-5倍，例如以2倍于PN的量掺入核黄素。
对于每个婴儿而言，前述成分的日剂量如下成份剂量范围优选范围更优选范围实例mgmgmgmgPL0.01-50.05-1.50.08-0.50.20PN0.01-50.03-0.50.05-1.50.1核黄素0.01-50.05-3.00.1-20.2叶酸0.001-0.50.01-0.20.02-0.10.04维生素B120.01-10mcg0.05-5mcg0.1-2mcg0.55mcg高半胱氨酸除了已经介绍过的各种毒性作用外，它还刺激自由基诱导的氧化作用，包括胆固醇的氧化。这就增加了由高半胱氨酸直接引起的血管损害，因为一旦产生了第一次损害，被如此损害的血管则处于一种易于受到胆固醇的动脉粥样硬化作用攻击的状态，并且这种攻击作用主要是由氧化形式的胆固醇产生的。
这种出现于婴儿中的副作用因其它因素而加重，尤其是在用奶瓶喂养婴儿的情况下。目前已发现为了奶瓶喂养目的而对人乳的替代品进行热处理如煮沸、喷雾干燥等导致由存在于天然鲜奶中原始未氧化的脂类形成氧基胆固醇的危险。
此外，申请人还意外地发现牛奶除了含有比人乳高4倍的甲硫氨酸外，还含有比母乳少6倍的硒、少2-3倍的维生素E、少4-6倍的维生素C、少3倍的维生素A和少2-3倍的烟酸。在本发明的说明书中已经指出，维生素C和E因其能直接与自由基反应而成为重要的抗氧化剂。另一方面，硒形成谷胱甘肽过氧化酶的组成部分，所说的过氧化酶催化经生物学途径生成的过氧化物的化学分解反应。维生素C、E和谷胱甘肽过氧化酶一起形成了人体抗自由基损害的重要保护性机理的一部分。抗氧化剂，尤其是维生素C也具有对抗已存在于婴儿食物配方(如前文所述的氧化脂类)中的一些自由基产物和氧活性作用的能力。
这类抗氧化剂还减少因过剩的高半胱氨酸在婴儿体内堆积而产生自由基性损害的危险。
因此，本发明进一步提出了最好将一种或多种抗氧化剂物质[d)维生素C、e)维生素E(例如作为生育酚的乙酸酯)和f)硒(例如作为硒酵母)]掺入到本发明制剂中，更确切地说是以在每个婴儿中提供下列的日剂量d)10-100mg，优选20-80mg，更优选40-70mg，例如50mg;
e)0.1-20mg，优选0.5-15mg，更优选1-10mg，例如4mg;和f)1-8μg，优选3-20μg，更优选5-15μg，例如10μg。
由前文所述可以计算出有关如维生素B6的适当比例的范围。
用于本发明目的可选择的或其它的抗氧化剂包括胡罗卜素(优选β-胡罗卜素)、泛醌和维生素A。
近于锌缺乏的状态在婴儿中很普遍，尤其是在用奶瓶喂养时。申请人意外地发现这主要是因为来自牛奶和专用婴儿食物中的锌吸收不良。根据本发明，上述问题可以通过在能增强和便于婴儿锌吸收的物质存在下将锌加入到本发明制剂中而解决。根据本发明，维生素C和/或柠檬酸盐是适合于上述目的的物质，而柠檬酸锌和维生素C的掺入便成为本发明的优选组成部分。锌(以柠檬酸锌的形式)每天的应用剂量(以锌计算)最好是0.1-20mg，优选0.5-10mg，更优选1-8mg，例如4mg锌。
人乳，而非牛奶，含有基本量的γ亚麻酸(GLA)，后者是人体内前列腺素-1系列物的一种重要前体。申请人发现在一些婴儿，尤其是早产儿中，从GLA天然前体生成GLA所需的酶发育不全，因而导致除上文所述之外的进一步潜在的并发症。据此，本发明另外提出在制剂中掺入GLA以提供每天2-20mg的剂量，优选日剂量为6-10mg。
最后，因为考虑到在用奶瓶喂养的婴儿中发生食物过敏的频率，本发明提出在制剂中掺入一种抗过敏物质。已发现来自汤药植物(AspalatuscontaminatusDruce)或相关种属植物的细研的植物原料的提取物适合于上述目的，并且它不仅与制剂的上述成分相容，而且其作用事实上由这些成分增强。该成分每天所用剂量为1-20mg，优选8-12mg。
有关本发明制剂中的单个成分的一般药理学特性和毒理学特性已在现有技术中作过清楚的记载，不必在此作进一步说明。本发明的剂量比例低于可接受的毒性水平。
如上述共同未决申请中所述，已在成人中测试了用于降低升高的高半胱氨酸所要求的组合物的效果。这些测试结果可以外推至婴儿。已经证明根据本发明的教导进行的组合物的效果优于各单个成分的单纯相加效果。
实施例如下制备快速溶解片剂每片含
吡哆醛(用盐酸吡哆醛)0.10mg吡哆素(用盐酸吡哆素)0.05mg核黄素(用磷酸钠核黄素)0.10mg抗坏血酸25.0mg维生素E(用d-α-生育酚乙酸酯)2.0mg叶酸0.02mg氰钴胺素0.00055mg锌(用柠檬酸锌)2.0mg硒(用硒化酵母)5.0μg微晶纤维素45mg硬脂酸镁0.05mg硅胶(Aerosil)0.05mg用常规方法制备片剂。在喂婴儿之前，将一片药剂分两次加至婴儿奶瓶中。
总的日剂量为2片。
根据本发明所用全部活性物质的药理学和毒理学本身是已知的，勿需进一步说明。有关这些成分之间的协同作用的证据可参考我们共同未决的申请所要求的南非专利申请92/6990的优选权。
对婴儿配方的临床试验A)以下为不同婴儿血清中维生素状况的检测结果，表中的前缀“S”代表“血清”。
婴儿年龄S-PLRS-PLS-PLS-B12S-叶酸S-HCnmol/mlnmol/mlS-PLPnmol/mlnmol/mlumol/ml母乳+配方1.SR2349.83246.5725455.12.SM1466.14657.150431.73.93.SL538.548.71.3--10.34.IS*815.6143.39.245226.66.15.JM*2052.33065.9250457.36.ME*1052.23035.847826.95.77.IK*7631672.741827.14.28.KM412.152.54.3311455.19.ML**414.29.40.6--6.510.FV9129.13092.47.07457.2只有配方11.JB*12704646.6290458.512.RM33214.40.4658456.5只有母乳13.VM444.917.10.4225457.4营养过剩14.EM114.911.72.454128.44.7＊早产儿＊＊糖尿病B)接受本发明之补充喂养的早产儿的血PL水平总结如下平均妊娠年龄27周两组，每组7人两组均按照正常的医院喂养计划用奶瓶喂养早产儿。实验组每天额外接受两片含有本发明之速溶PL的片剂，每片含0.1mgPL。都不接受母乳喂养。
结果(平均值)S-PLP(nmol/l)对照25714(天)实验 24*11 7 7.5 827*10 9 6 7S-PL(nmol/l)L对照190181196191174实验181196221229246＊)刚生下来仍由母亲喂养，但在头3天内迅速停止。
C)由于出于伦理学原因不可能在大量的临床试验期间获得婴儿的重复性血样。可信度是基于如在共同未决的申请所要求的南非专利申请92/6990的优选权中所报道的对成人所做的试验，它表明为了降低血浆中升高的高半胱氨酸水平(它通常与甲硫氨酸的水平相平行)，在所有年龄的受试者中发现了下列结果仅补充PL成功率18.8%仅补充维生素B12成功率31.3%仅补充叶酸成功率62.5%将所有三种添加物相结合6周后成功率91.7%，8周后成功率100%。
上述结果是三种成分间之协同作用的清楚证明。
D)临床结果的总结1.健康婴儿的血浆PL水平远高于成人。婴儿血浆中PL∶PLP的比例大约是成人的10倍以上。这说明血浆PL对于人婴十分重要。
2.低的血浆P/PLP比例常与婴儿中异常高的血浆高半胱氨酸水平相关。
3.在其他婴儿中，高的血浆高半胱氨酸水平与低的血清B12和/或叶酸水平相关。
4.在婴儿中，尤其是早产儿中补充PL将提高血浆PL及细胞内PLP水平，但不影响血浆PLP水平[后一现象也由Raiten等人发现(Raiten，Reynolds，etal.，Am.J.Clin.Nutr.1991;5378-83)]。血浆PLP对于婴儿并不重要。
5.早产儿(孕龄小于或等于30周)通常不能将PN有效地转化为PL。这种转化能力随着孕龄及出生后的年龄增长而改善(变得具有更高的可变程度)，尽管大约20%的人在进入成年后仍维持较低的转化能力。现有技术通过补充高剂量的PN以对此进行补偿是不可能的，并且会产生危险的副作用。
6.在对成人进行的临床试验C)的基础上已确定了用于婴儿的配方，并根据A)和B)的各个临床结果对配方进行了适当的修改。
权利要求
1.一种用于治疗或预防婴儿升高的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平以及有关的病理性紊乱的药物或食物制剂，所说的制剂或者是按植物制剂方式制备供非肠道应用，尤其是经输注应用，或者是以小儿滴剂或以特别适合儿科应用的其它剂型作为增补剂加入婴儿喂养品中，所说的制剂组合物包括a)维生素B6本身或其药学上可接受的酸成盐形式，至少部分是吡哆醛(PL)的形式，或者至少部分是在体内易于释放PL而没有氧化酶或氧的干预的一种化合物形式；b)叶酸盐或能在体内释放叶酸盐的前体；和c)含有或不含有固有因子的维生素B12；其比例如下a)∶b)为1∶25--10000∶1b)∶c)为1∶1--50000∶1
2.下述的用于制备治疗或预防婴儿升高的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平以及相关的病理性紊乱的药物或食物制剂的物质的用途，所说的制剂组合物包括a)维生素B6本身或其药学上可接受的酸成盐形式，至少部分是以吡哆醛(PL)的形式，或者至少部分是以在体内易于释放PL而没有氧化酶或氧的干预的一种化合物形式;b)叶酸盐或能在体内释放叶酸盐的前体;和c)含有或不含有固有因子的维生素B12;其比例如下a)∶b)为1∶25-10000∶1b)∶c)为1∶1-50000∶1。
3.一种婴儿奶瓶喂养品制剂，其中补充有治疗或预防婴儿升高的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平以及相关病理性紊乱的物质，所说的制剂组合物包括a)维生素B6本身或其药学上可接受的酸成盐形式，至少部分是以吡哆醛(PL)的形式，或者至少部分是以在体内易于释放PL而没有氧化酶或氧的干预的一种化合物形式;b)叶酸盐或能在体内释放叶酸盐的前体;和c)含有或不含有固有因子的维生素B12;其比例如下a)∶b)为1∶25-10000∶1b)∶c)为1∶1-50000∶1
4.一种制备补充婴儿奶瓶喂养组合物的方法，其特征在于包括将权利要求1中要求授权的制剂引入所说的这类组合物中去的步骤。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所说的本发明，其特征在于所说的比例为a)∶b)为1∶5-150∶1b)∶c)为2∶1-4000∶1
6.如权利要求5所说的本发明，其特征在于所说的比例为a)∶b)为13∶1-100∶1b)∶c)为10∶1-1000∶1
7.如权利要求6所说的本发明，其特征在于所说的比例为a)∶b)＝15∶2b)∶c)＝400∶11
8.如权利要求1-4中任一权利要求所说的本发明，其特征在于制备的制剂供口服使用。
9.如权利要求1-4中任一权利要求所说的本发明，其特征在于在制剂中除了PL外还包括PN或其前体，并且PN∶PL的比例范围是10∶1-1∶10。
10.如权利要求9所要求的本发明，其特征在于PN∶PL的比例为4∶1-1∶6。
11.如权利要求10所要求的本发明，其特征在于PN∶PL的比例为2∶1-1∶3。
12.如权利要求11所要求的本发明，其特征在于PN与PL之比为1∶2。
13.如权利要求1-4中任一个或多个权利要求所要求的本发明，其特征在于所说的制剂含有核黄素。
14.如权利要求9所要求的本发明，其特征在于核黄素以0.5-5倍于PN的量存在。
15.如权利要求14所要求的本发明，其特征在于核黄素以2倍于PN的量存在。
16.如权利要求1-4中任一个或多个权利要求所要求的本发明，其特征在于所说的制剂含有抗氧化剂。
17.如权利要求16所要求的本发明，其特征在于所说的抗氧化剂包括d)维生素C、e)维生素E和f)硒。
18.如权利要求17所要求的本发明，其特征在于所说的抗氧化剂的存在能提供下列的日剂量d)10-100mge)0.1-20mgf)1-80μg
19.如权利要求18所要求的本发明，其特征在于所说的抗氧化剂的存在能提供下列的日剂量d)20-80mge)0.5-15mgf)3-20μg
20.如权利要求19所要求的本发明，其特征在于所说的抗氧化剂的存在能提供下列的日剂量d)50mge)4mgf)10μg
21.如权利要求17所要求的本发明，其特征在于维生素E是作为生育酚的乙酸酯存在。
22.如权利要求1-4中的任一个或多个权利要求所要求的本发明，其特征在于所说的制剂含有γ-亚麻酸(LA)，以提供2-20mg的日剂量。
23.如权利要求22所要求的本发明，其特征在于γ-亚麻酸(LA)是以提供6-10mg的日剂量的量存在。
24.如权利要求1-4中的任一个或多个权利要求所要求的本发明，其特征在于所说的制剂中还含有锌。
25.如权利要求24所要求的本发明，其特征在于锌具有能提供0.1-20mg范围的日剂量的比例。
26.如权利要求25所要求的本发明，其特征在于锌具有能提供1-8mg锌范围的日剂量的比例。
27.如权利要求26所要求的本发明，其特征在于锌具有能提供4mg锌的日剂量的比例。
28.如权利要求1-4中的任一个或多个权利要求所要求的本发明，其特征在于所说的制剂中还含有抗过敏物质。
29.如权利要求28所要求的本发明，其特征在于所说的制剂还含有来自汤药植物(AspalatusContaminatusDruce)或适于上述目的之相关种属的抗过敏物质。
30.如权利要求1-3中的任一个或多个权利要求所要求的本发明药物、食物或婴儿奶瓶喂养物的制剂，其特征在于它是与该制剂用于治疗或预防婴儿升高的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平以及相关的病理性紊乱的说明书一起提供的。
31.如权利要求30所要求的制剂，其特征在于说明书是印刷品或手写形式。
32.如权利要求31所要求的制剂，其特征在于它是以其上或其中具有所说的说明书的包装或容器形式而提供的。
全文摘要
本发明公开了用于治疗或预防婴儿升高的血高半胱氨酸水平和/或甲硫氨酸水平以及与之相关的病理性紊乱的药物或食物制剂，所说的制剂组合物包括a)维生素Bb)叶酸盐或能在体内释放叶酸盐的前体；和c)含有或不含固有因子的维生素Ba)∶b)为1∶25—10000∶1b)∶c)为1∶1—50000∶1本发明的制剂将掺入到婴儿奶瓶喂养混合物中。
文档编号A61P37/08GK1087522SQ9311737
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月13日 优先权日1992年9月14日
发明者W·J·舍方坦恩 申请人:韦斯塔药品有限公司