咪唑并吡啶的制作方法

专利名称：咪唑并吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物及其盐
其中R为
R1为C3-C7环烷基-CnH2n-或C1-C6烷基，其中-CH2基团被O或S取代，R2为H、COOR6、CN、NO2、NH2、NHCOR5、NHSO2R5或1H-5-四唑基，R3为-CmH2m-CN、C2-C6链炔基、-CmH2m-Ar、-CmH2m-CO-R5、-CmH2m-CO-Ar、-CmH2m-Het或-CmH2m-CO-Het，R4为H或Hal，R5为C1-C6烷基，其中一个或多个H原子可被F取代，
R6为H或A，X不存在或为-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)、-CH＝C(COOH)、-CH＝C(CN)或-CH＝C(1H-5-四唑基)-，Y为O或S，A为有1-6个碳原子的烷基，Ar为未取代苯基，或为被Hal、R5、OH、OR5、COOR6、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NHCOR5、NHCOOA、NHSO2R5和/或1H-5-四唑基单取代或双取代的苯基，Het为有1-4个N、O和/或S原子且也可与苯环或吡啶环稠合的五元或六元杂芳香基，Hal为F、Cl、Br或I，m为1，2，3，4，5或6，n为0，1，2，3，4，5或6。
类似的化合物可从EP-A2-0400974和EP-A1-505893中知晓。
本发明的目的是要找到具有有用性质，尤其是可用于制备药物的新化合物。
现已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有非常有用的药理性质和良好的耐受性。具体地，它们对血管紧张肽Ⅱ具有拮抗作用，因此可用于治疗血管紧张肽Ⅱ依赖性高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼压升高以及中枢神经系统紊乱，以及血管和心脏肥大及增生、心绞痛、心肌梗塞、中风、在血管形成手术或分流手术后再狭窄、心血管周围局部缺血、眼压升高、青光眼、黄斑变性、血尿酸过多、肾功能疾病、如肾衰竭、糖尿病、糖尿视网膜病、牛皮癣、胃肠疾病、膀胱疾病、肺水肿、慢性支气管炎、由血管紧张肽Ⅱ介导的女性生殖器官疾病、知觉疾病如痴呆、遗忘症、记忆功能疾病、焦虑、压抑和/或癫痫。
这些作用可通过常规体外或体内方法测得，如见美国专利4880804、美国专利5036048和国际专利申请91/14367及A、T、Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)及P.C.Wong等人，同上，252，719-725(1990，体内，在鼠上)。
式Ⅰ化合物可用作人药和兽药的药物活性成分，尤其可用于预防和/或治疗心脏疾病、循环系统疾病和血管疾病，具体为张力过强、心机能不全和醛甾酮过多症。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐，以及这些化合物及其盐的制备方法，其特征在于(a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应
其中E为Cl、Br、I、游离OH基或经功能性修改以获得反应性的OH基，R2和X的定义同前，
其中R的定义同前，或(b)将式Ⅳ化合物与一环化剂反应，
其中R7为R1-CO或H，R8为H(若R7为R1-CO)或R1-CO(若R7为H)，X，Y，R1，R2，R3和R4的定义同前，或(c)为了制备其中X为-NH-CO-或-CO-NH-的式Ⅰ化合物，将式Ⅴ化合物
其中x1为NH2或COOH，R的定义同前，或其反应性衍生物与式Ⅵ化合物或其反应性衍生物反应，
其中x2为COOH(若x1为NH2)，或NH2(若x1为COOH)，R2的定义同前，(d)通过用溶剂化剂或氢解剂处理将式Ⅰ化合物从其一种功能衍生物中释放出来，(e)用其中E和R3的定义同前的式E-R3化合物处理在其它方面均对应于式Ⅰ，只是以氢原子代替残基R3的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R和/或R2残基转化为一个或多个其它R和/或R2残基，和/或将式Ⅰ碱或酸转化为其一种盐。
在本说明书的上、下文中，除非特别说明，R、R1-R8、X、Y、A、Ar、Het、Hal、m、n、E、X1和X2等残基或参数的定义与式Ⅰ-Ⅵ中的定义相同。
在上述结构式中，A含有1-6个，优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，或戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基-丙基，1-乙基-2-甲氧丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选为乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基及戊-1-烯基或己-1-烯基。链炔基优选为乙炔基，丙-1-炔基或丙-2-炔基，及丁-1-炔基，戊-1-炔基或己-1-炔基。
Hal优选为F、Cl或Br，或I。
R为一得自3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(“3H-IP”)的残基，具体为2-R1-4-氧代-5-R3-6-R4-4，5-二氢-3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-3-基。
Ar优选为苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙苯基，邻-、间-或对-三氟甲苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧苯基，邻-、间-或对-乙氧苯基，邻-、间-或对-二氟甲氧苯基，邻-、间-或对-三氟甲氧苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-甲基氨基苯基，邻-、间-或对-二甲基氨基苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-三氟乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基氨基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基氨基苯基，邻-、间-或对-甲基磺酰氨基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基磺酰氨基苯基，邻-、间-或对-(1H-四唑-5-基)-苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2-氟-4-硝基苯基，2-氟-6-硝基苯基，2-氯-4-硝基苯基，2-氯-6-硝基苯基，2-乙氧羰基-4-氟苯基，2-乙氧羰基-6-氟苯基，2-氯-4-乙氧羰基苯基，2-氯-6-乙氧羰基苯基，2-氟-4-甲氧羰基苯基，2-氟-6-甲氧羰基苯基，2-氯-4-甲氧羰基苯基或2-氯-6-甲氧羰基苯基。在单取代苯基中，优选邻位被取代的苯基，在双取代苯基中优选2，6-位被取代的苯基。
Het优选为呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-或-3-基，吡咯-1-、-2-或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异噁唑-3-、-4-或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，1H-1-、1H-5-、2H-2-、2H-5-四唑基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，异吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，苯并吡唑-1-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噁唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噁唑-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并-2，1，3-噁二唑-4-、-5-、-6-或-7-基，醌-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，异醌-1-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，肉啉-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，喹唑啉-2-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-、-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-、-3-、-5-、-6-或-7-基，1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-、-2-、-4-、-6-或-7-基或3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-、-3-、-6-或-7-基。
术语“Het”也包括其中芳香杂环被一个或多个，优选一个或两个A(优选甲基和/或乙基)取代的同系残基，例如3-、4-或5-甲基呋喃-2-基，2-、4-或5-甲基-呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-、4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-、3-、4-或5-甲基吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-、4-或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异噁唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异噁唑-5-基，3，4-二甲基异噁唑-5-基，4-或5-甲基噻唑-2-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，3-、4-、5-或6-甲基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基嘧啶-2-基，2-、5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并呋喃-2-基，2-乙基苯并呋喃-3-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基，或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基团-CnH2m-和-CnH2n-优选为直链，因此优选为-CH2-，还优选-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)- -CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。参数n也优选为0，即基团-CnH2n-不存在。
残基R′优选为有3-7个碳原子的环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、1-或2-环丙基乙基，更优选环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-乙氧乙基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基、甲硫甲基、乙硫甲基、丙硫甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基或2-乙硫基乙基。
残基R2优选为1H-5-四唑基，更优选COOH、COOCH3、COOC2H5、CN或NHSO2CF3。
残基R3优选为-CH2CN、-CH2Ar、-CH2-CO-R5、-CH2-CO-Ar、-CH2-Het或-CH2-CO-Het。具体地，R5的优选含义为氰基烷基(具体为氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基);链炔基(具体为乙炔基、1-或2-丙炔基、1-丁炔-1-或-4-基、2-丁炔-1-基、1-戊炔-1-或-5-基、2-戊炔-1-或-5-基);未取代或单取代(优选在邻位)或双取代(优选在2，6-位)的芳烷基，具体为苄基、1-或2-苯乙基、1-，2-或3-苯丙基、1-，2-，3-或4-苯丁基、邻-，间-或对-氟苄基、邻-，间-或对-氯苄基、邻-、间-或对-溴苄基、邻-，间-或对-甲基苄基、邻-、间-或对-乙基苄基、邻-，间-或对-三氟甲基苄基、邻-，间-或对-羟基苄基、邻-，间-或对-甲氧苄基、邻-，间-或对-乙氧苄基、邻-，间-或对-(二氟甲氧基)苄基、邻-，间-或对-(三氟甲氧基)苄基、邻-，间-或对-羧基苄基、邻-，间-或对-甲氧羰基苄基、邻-，间-或对-乙氧羰基苄基、邻-，间-或对-氰基苄基、邻-，间-或对-硝基苄基、邻-，间-或对-氨基苄基、邻-，间-或对-甲基氨基苄基、邻-，间-或对-乙基氨基苄基、邻-，间-或对-异丙基氨基苄基、邻-，间-或对-二甲基氨基苄基、邻-，间-或对-乙酰氨基苄基、邻-，间-或对-戊酰氨基苄基、邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苄基、邻-，间-或对-甲氧羰基氨基苄基、邻-，间-或对-叔-丁氧羰基氨基苄基、邻-，间-或对-甲基磺酰氨基苄基、邻-，间-或对-三氟甲基磺酰氨基苄基、邻-，间-或对-(1H-5-四唑基)苄基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苄基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苄基、2-氯-6-氟苄基、2-氯-6-甲基苄基、2-氟-6-三氟甲基苄基、2-氯-6-三氟甲基苄基、2-氟-6-羧基苄基、2-氟-6-甲氧羰基苄基、2-氟-4-硝基苄基、2-氟-6-硝基苄基、2-氟-6-氨基苄基、2-氯-4-硝基苄基、2-氯-6-硝基苄基、2-氯-6-氨基苄基、2-乙氧羰基-4-氟苄基、2-乙氧羰基-6-氟苄基、2-氯-4-乙氧羰基苄基、2-氯-6-乙氧羰基苄基、2-氟-4-甲氧羰基苄基、2-氟-6-甲氧羰基苄基、2-氯-4-甲氧羰基苄基、2-氯-6-甲氧羰基苄基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧苄基;可氟化的氧代烷基，具体为2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-甲基2-2氧代丁基、3，3-二甲基-2-氧代丁基、3，3，3-三氟-2-氧代丙基、3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基;未取代的或取代苯甲酰烷基，具体为苯甲酰甲基(二2-氧代-2-苯基乙基)、邻-，间-或对-甲基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-乙基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-三氟甲基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-甲氧基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-乙氧基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-(二氟甲氧基)苯甲酰甲基、邻-，间-或对-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基、邻-，间-或对-羧基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-甲氧羰基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-乙氧羰基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-氰基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-硝基苯甲酰甲基、邻-、间-或对-氨基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-乙酰氨基苯甲酰甲基、邻-、间-或对-三氟乙酰氨基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-甲基磺酰氨基苯甲酰甲基、邻-、间-或对-三氟甲基磺酰氨基苯甲酰甲基、邻-，间-或对-(1H-5-四唑基)苯甲酰甲基;Het-烷基，具体为2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、5-异噁唑甲基、5-甲基-3-异噁唑甲基、2-，3-或4-吡啶甲基、吡嗪甲基、2-，4-，5-或6-嘧啶甲基、3-或4-哒嗪甲基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃甲基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩甲基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚甲基;Het-CO-烷基，具体为2-糠酰甲基、2-噻吩甲酰甲基、吡啶甲酰甲基、烟酰甲基、异烟酰甲基、吡嗪羰基甲基、2-，4-，5-或6-嘧啶羰基甲基、3-或4-哒嗪羰基甲基、苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基、苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基或吲哚-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基。在取代苯甲酰甲基中，优选对一位被取代的基团。
残基R4优选为H，但也可为F、Cl、Br或I。
残基R5优选含有1、2或3个碳原子，且优选为甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。如果式Ⅰ化合物含有两个残基R5，它们可相同或不同。
残基R6优选为H，更优选甲基或乙基。
优选残基X不存在，或优选为-NH-CO-或-CO-NH-。
残基Y优选为O，但也可为S。
式Ⅰ化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同形式(旋光活性或无旋光活性)。式Ⅰ包括所有这些形式。
相应地，本发明主要涉及其中至少一个所述残基具有上面所述的优选定义之一的那些式Ⅰ化合物。部分优选的化合物可用下面的部分式Ⅰa-Ⅰi表示，它们对应于式Ⅰ且其中没有更具体提到的残基与式Ⅰ中定义相同，只是在Ⅰa中X不存在;
在Ⅰb中X为-NH-CO-;
在Ⅰc中X为-CO-NH-;
在Ⅰd中X为-O-CH(COOH)-;
在Ⅰe中X为-NH-CH(COOH)-;
在Ⅰf中X为-NA-CH(COOH);
在Ⅰg中X为-CH＝C(COOH)-;
在Ⅰh中X为-CH＝C(CN)-;
在Ⅰi中X为-CH＝C(1H-5-四唑基)。
尤其优选的是式Ⅰa化合物。
下列化合物也是优选的式Ⅰk和Ⅰak-Ⅰik化合物，它们对应于式Ⅰ和式Ⅰa-Ⅰi化合物，所不同的是另外Y为O原子;
式Ⅰl、Ⅰal-Ⅰkl和Ⅰakl-Ⅰikl化合物，它们对应于式Ⅰ、Ⅰa-Ⅰk和Ⅰak-Ⅰik，所不同的是另外R4是H;
式Ⅰm、Ⅰam-Ⅰlm、Ⅰalm-Ⅰklm和Ⅰaklm-Ⅰiklm化合物，它们对应于式Ⅰ、Ⅰa-Ⅰl、Ⅰal-Ⅰkl和Ⅰakl-Ⅰikl，所不同的是另外R2为CN或1H-5-四唑基。
在以上化合物中，优选其中R1为环丙基的化合物。
其它优选的化合物具有式Ⅰ和上面所述其它结构式，所不同的是残基R3的定义如下(a)R5-CO-CH2-，(b)Het-CO-CH2-，(c)Het-CO-CH2-，(d)Het-CH2-，(e)对-氨基苯甲酰甲基，或
(f)邻-COOR6-苄基。
一小组对应于式Ⅰ的优选化合物中，R为2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基，R2为1H-5-四唑基，R3为邻-甲氧羰基苄基或邻-乙氧羰基苄基，且X不存在。
式Ⅰ化合物以及制备它们的起始物此外也可按本身已知的方法制备，例如按文献(如象Houfen-Weyl，Methoden der Organischen Chamie(M ethods of Onganic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等经典著作，但主要是欧洲专利申请A2-0430709和美国专利4880804)中所述的方法，在已知的且适于该反应的条件下进行。也可利用经过改进的已知方法，这些方法在此不详细叙述。
根据需要，也可就地形成起始物，因此它们不被从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应，产生式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可优选通过将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应得到。以此方式尤其易于得到式Ⅰ的二苯基衍生物(其中X不存在)。
在式Ⅱ化合物中，E优选为Cl、Br、I或为获得反应性而经过功能性修饰的OH基团，如有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。
式Ⅱ与式Ⅲ的反应可通过如下方式很容易地进行首先用一种碱，如在一种醇(如甲醇或叔丁醇)中用碱金属醇盐(如CH3ONa或叔丁醇钾)或在二甲基甲酰胺(DMF)中用碱金属醇盐处理式Ⅲ化合物，使其转化成盐，然后在-20至100℃，优选10-30°的温度下在一种惰性溶剂，例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺等酰胺或二甲基亚砜(DMSO)等亚砜中将该盐与式Ⅱ化合物反应。其它合适的碱有碱金属碳酸盐如Na2CO3或K2CO3，或碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3或KHCO3。
式Ⅰ化合物也可通过环化式Ⅳ化合物获得。这一环化反应可通过将其与多磷酸、乙酸或二甘醇二甲醚一起加热至80-180°(优选120-160°)而很方便地完成。
通过将式Ⅴ化合物(或其反应性衍生物)与式Ⅵ化合物(或其反应性衍生物)反应也可得到式Ⅰ酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)。
式Ⅴ和式Ⅵ羧酸(X1或X2＝COOH)的合适反应性衍生物最好是其相应的氯化物、溴化物或酐。反应易于在以下惰性溶剂存在下进行卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷，温度为0-150℃，优选20-80℃。如果酸性卤化物参与反应，建议加碱，如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶等叔胺。
也可通过溶剂分解(如水解)或氢解将式Ⅰ化合物从其功能衍生物中游离出来。
因此，可利用一种所述方法制备具有式Ⅰ，但其四唑-5-基被-其1-位(或2-位)已被功能性修饰(被保护基保护)的1H(或2H)-四唑-5-基取代的化合物。合适保护基的例子有三苯基甲基，它可在惰性溶剂或溶剂混合物(如二噁烷或乙醚/二氯甲烷/甲醇)中被HCl或甲酸脱去;2-氰基乙基，它可在水/THF中被NaOH脱去;和对-硝基苄基，它可在己醇中被H2/阮内镍脱去。
通过如下方法也可得到其中X为-O-CH(COOH)、-NH-CH(COOH)、-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的式Ⅰ羧酸如于0-100°，在加或不加惰性有机溶剂(如甲醇、乙醇、THF或二噁烷)的水溶液中用NaOH或KOH水解相应的烷基酯，或者于0-100°在1-200巴压力下在一种给定的惰性溶剂中，在披钯炭上水解相应的苄基酯。
而且，也可用式E-R3化合物处理以氢原子代替了残基R3的式Ⅰ化合物。
典型的式E-R3化合物是例如氯-或溴乙腈，炔丙基氯或炔丙基溴，苄基氯或苄基溴，邻-氯甲基-或邻-溴甲基苯甲酸甲酯或乙酯，氯-或溴丙酮，苯甲酰甲基氯或溴，2-噻吩基甲基氯或溴，2-糠酰甲基氯或溴。
该反应优选在以下溶剂中进行酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基2-氧代-六氢嘧啶或六甲基磷酰胺;醇，如甲醇或叔丁醇;醚，如THF;或卤代烃，如二氯甲烷，或它们的混合物，和/或在碱金属醇盐(如甲醇钠或叔丁醇钾)、碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)或叔胺(如三乙胺或乙基二丙基胺)存在下进行，温度为-30-200°，优选20-60°。
某些起始物，尤其是式Ⅱ化合物是已知的。若它们为非已知化合物，则可按类似于已知化合物的已知方法制得。
式Ⅲ化合物(其中R4＝H，Y＝O)可通过例如将式R1-COOH的羧酸与式Ⅶ化合物在多磷酸存在下反应制得，
在这过程中基团E(优选Cl)被水解，并首先形成其中以氢原子代替了R3的式Ⅲ化合物;然后根据需要将它们与式E-R3的化合物反应。
式Ⅴ化合物可通过例如将其一个氨基被氨基保护基(如苄基、A-O-CO或苄氧羰基)保护的式Ⅷ化合物
与式Ⅱ化合物反应，然后脱去保护基，并将产物与式R1-COOH的酸或其功能性衍生物反应而制得，其中式R1-COOH的酸不是正常分离的，而是在最后提到的反应中就地形成的。
也可通过转化一个或多个残基R和/或R2为其它残基R和/或R2，将一种式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物，例如还原硝基为氨基(如通过在甲醇或乙醇等惰性溶剂中在阮内镍或披钯炭上氢化)，和/或对游离氨基和/或羟基进行功能性修饰，和/或通过溶剂分解或氢解使功能性修饰过的氨基和/或羟基游离，和/或水解腈基为COOH基团，或用叠氮酸衍生物(如在N-甲基吡咯烷酮中用叠氮化钠或在甲苯中用三甲基叠氮化锡)使腈基转化为四唑基。
因此，可在二氯甲烷或THF等惰性溶剂中和/或在三乙胺或吡啶等碱存在下于-60至+30°的温度范围内，用酰基氯或酐按常规方式酰化游离氨基，或用未取代或取代烷基卤使游离氨基烷基化。
根据需要，式Ⅰ化合物中的被功能性修饰的氨基和/或羟基可利用常规方法通过溶剂分解或氢解而被游离化。例如，NHCOR5或COOA基团可被转化为相应的NH2或HOOC基团。COOA基团可于0-100°在水、水/THF或水/二噁烷中被NaOH或KOH皂化。
式Ⅰ腈(例如其中R2＝CN)与叠氮酸衍生物的反应导致式Ⅰ四唑(如其中R2＝1H-四唑-5-基)的形成。优选于20-150°(优选80-140°)在惰性溶剂(如甲苯等芳香烃)中使用叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，或于100-200°在N-甲基吡咯烷酮中使用叠氮化钠。
式Ⅰ的碱可用酸转化为相应的酸加成盐。可用于该反应的酸主要是可形成生理上可接受的盐的酸。因此可使用无机酸，如硫酸、硝酸、盐酸或氢溴酸等氢卤酸、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸;和有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、洒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸和十二烷基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
另外，含有COOH和/或四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(如氢氧化钠或钾，或碳酸钠或钾)转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。尤其优选的是四唑基衍生物的钾盐。
式Ⅰ新化合物及其生理上可接受的盐通过以合适的剂量形式与至少一种赋形剂或辅助剂结合在一起，并根据需要加入一种或多种其它活性成分可制成药物制剂。所得配方可用作人用药或兽药。可能的赋形剂是适用于肠道(如口腔或直肠)或非肠道给药或以吸入喷雾方式给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，其例子有水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物(如乳糖或淀粉)，硬脂酸镁，滑石和纤维素。片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂或滴剂可用于口服给药;尤其令人感兴趣的是能耐胃液的包衣片剂或胶囊。栓剂用于直肠给药;溶液，尤其是油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物用于非肠道给药。当以吸入喷雾方式给药时，可使用活性成分溶解或悬浮在推进剂混合物(如氟氯烃)中的喷雾剂。这里最好使用微粒化形式的活性成分，并可使用一种或多种其它生理上相容的溶剂，如乙醇。吸入溶液可借助常规吸入器服用。可将本发明新化合物冻干，并将所得冻干物用于制备注射制剂。所述配方可被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。根据需要，还可含有一种或多种其它活性成分，如一种或多种维生素、利尿药或消炎药。
本发明物质通常按与其它已知的市售制剂类似的方式给药，尤其是按与美国专利4880804所述化合物类似方式给药，优选的剂量为每剂量单位1mg-1g，尤其是50-500mg。日剂量优选为每千克体重0.1-50mg，尤其是1-10mg。但是，针对各个患者的具体剂量则取决于多种因素，如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物的结合情况以及所要治疗疾病的严重程度。优选口服给药。
在上、下文中，所有温度均指摄氏度，在以下实施例中。“常规操作”指根据需要加水，根据需要调节pH至2-10，根据目的产物的组成用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取并分离有机相，于硫酸钠上干燥，蒸发并通过硅胶层析和/或结晶纯化。
IP＝咪唑并〔4，5-c〕吡啶，Rf于硅胶上(通过薄层色谱)测得，FAB＝质谱，通过快速原子轰击法得到，(M+H)+峰。
实施例1(a)于15分钟内将0.23g钠于20ml甲醇中的溶液加到2.55g2-环丙基-5-(2-呋喃基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP〔可在多磷酸存在下用3，4-二氨基-2-氯吡啶缩合环丙烷羧酸，得到2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP;在CH3ONa存在下与苄基溴的甲醇溶液反应，得到3-苄基-2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;在叔丁醇钾存在下与2-呋喃基甲基氯的DMF溶液反应，得到3-苄基-2-环丙基-5-(2-呋喃基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP并氢解断裂苄基而得到〕于75ml甲醇中的溶液中。于20°搅拌混合物30分钟，蒸发，残余物溶于20ml DMF，并于0°搅拌下滴加3.05g4′-溴甲基二苯基-2-羧酸甲酯(Ⅱa)的10ml DMF溶液。于20°搅拌该混合物16h，蒸发，按常规方式操作并经硅胶色谱后，得到2-环丙基-5-(2-呋喃甲基)-4.5-二氢-3-(2′-甲氧羰基二苯基-4-甲基)-4-氧代-3H-IP。
(b)将1g得自(a)的甲基酯、12ml 2N NaOH水溶液和48ml甲醇的混合物煮沸2h，并蒸发。按常规方式操作(用盐酸至PH3/二氯甲烷)，得到2-环丙基-5-(2-呋喃甲基)-4.5-二氢-3-(2′-羰基二苯基-4-甲基)-4-氧代-3H-IP。
实施例2按与实例1类似的方法，由3.37g2-环丙基-5-(邻-乙氧羰基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和2.98g3-对-溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈〔m.p.178°，可通过在C2H5ONa的乙醇溶液存在下用苯基乙腈缩合对-甲苯醛，得到2-苯基-3-对-甲苯丙烯腈(m.p.61°)并在二氯甲烷存在下用N-溴琥珀酰亚胺溴化而得到〕可得到2-环丙基-5-(邻-乙氧羰基苄基)-3-〔p-(2-氰基-2-苯基乙烯基)苄基〕-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP。
实施例3将0.86g环丙烷羧酸、4.55g4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基氨基〕-1-(邻-乙氧羰基苄基)吡啶〔可通过将3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-(邻-乙氧羰基苄基)吡啶与4-溴甲基-2′-氰基二苯基反应，得到4-苄氨基-3-(2′-氰基二苯基-4-甲氨基)-1，2-二氢-2-氧代-1-(邻-乙氧羰基苄基)吡啶，与三甲基叠氮化锡反应，得到4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基氨基〕-1-(邻-乙氧羰基苄基)吡啶，并通过氢解断去苄基而得到〕和50g多磷酸的混合物于140°加热5h。就地形成的中间体为4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基〕-4-甲基-N-环丙基羰基氨基〕-1-(邻-乙氧羰基苄基)吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲氨基〕-1-(邻-乙氧羰基苄基)-4-环丙基羰基氨基吡啶。冷却混合物，倒入冰上，用NaOH碱化，并经常规方式处理后，得到2-环丙基-4，5-二氢-5-(邻-乙氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基〕-3H-IP。
实施例4将1.1g3-对-氨基苄基-2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-噻吩甲基)-3H-IP〔可通过将2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-噻吩甲基)-3H-IP与对-硝基苄基溴反应，得到2-环丙基-4，5-二氢-3-对-硝基苄基-4-氧代-5-(2-噻吩甲基)-3H-IP，并接着氢化后得到〕、0.6g邻苯二甲酸酐和40ml CHCl3的混合物于20°搅拌16h。沉淀出的2-环丙基-3-〔4-(邻-羧基苯甲酰氨基)苄基〕-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-噻吩甲基)-3H-IP通过过滤得到。
实施例5将3.76g3-对-氨基苄基-2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-噻吩甲基)-3H-IP、3ml三乙胺、0.5g4-二甲基氨基吡啶和120ml二氯甲烷的混合物冷却至5°，并滴加2.88g邻-三氟甲烷磺酰氨基苯甲酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液处理。于20°搅拌混合物16h，蒸发并按常规方式操作，得到2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-噻吩基甲基)-3-〔4-(邻-三氟甲烷磺酰氨基苯甲酰氨基)苄基〕-3H-IP。
实施例6将4.72g2-环丙基-3-对-羧基苄基-4，5-二氢-5-对-硝基苯甲酰甲基-4-氧代-3H-IP、12g亚硫酰氯和35ml CH1Cl3的混合物煮沸6h并蒸发。通过溶于甲苯将所获得的红色酰基氯从亚硫酰氯残余物中游离出来，并蒸发数次，溶于80ml THF。将该溶液滴加至1.7g邻氨基苯甲酸和0.8g NaOH于100ml水中的溶液中，搅拌24h，用盐酸酸化至PH5。经常规操作后，得到2-环丙基-3-〔对-(2-羧基苯胺基羰基)苄基〕-4.5-二氢-5-对-硝基苯甲酰甲基-4-氧代-3H-IP。
实施例7(a)于20°搅拌下，用1.25g叔丁醇钾处理2.94g2-环丙基-3-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(m.p.183°;可通过按类似实例3的方法将3，4-二氨基-2-氯吡啶与环丙烷羧酸反应(18h)，得到2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP(Rf＝0.27，于乙酸乙酯/甲醇8∶2中;FAB176)，然后在K2CO3存在下与4′-溴甲基-2-氰基二苯基于N-甲基吡咯烷酮中的溶液反应而得到)。搅拌45分钟后，滴加4.6g邻-溴甲基苯甲酸甲酯的25ml DMF溶液。于20°继续搅拌16h，然后按常规方式操作，得到2-环丙基-3-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-3H-IP;Rf0.41(石油醚/乙酸乙酯2∶8);FAB515。
类似地可得到如下的2-环丙基-3-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP与氯代乙腈反应，得到-5-氰基甲基-与3-溴丙腈反应，得到5-(2-氰基乙基)-与4-溴丁腈反应，得到-5-(3-氰基丙基)-与炔丙基溴反应，得到-5-炔丙基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与邻-氟苄基溴反应，得到-5-(邻-氟苄基)-与间-氟苄基溴反应，得到-5-(间-氟苄基)-与对-氟苄基溴反应，得到-5-(对-氟苄基)-与邻-氯苄基溴反应，得到-5-(邻-氯苄基)-;Rf0.48(石油醚/乙酸乙酯2∶8)与间-氯苄基溴反应，得到-5-(间-氯苄基)-与对-氯苄基溴反应，得到-5-(对-氯苄基)-与邻-溴苄基溴反应，得到-5-(邻-溴苄基)-与间-溴苄基溴反应，得到-5-(间-溴苄基)-与对-溴苄基溴反应，得到-5-(对-溴苄基)-与对-甲基苄基溴反应，得到-5-(对-甲基苄基)-与邻-三氟甲基苄基溴反应，得到-5-(邻-三氟甲基苄基)-与间-三氟甲基苄基溴反应，得到-5-(间-三氟甲基苄基)-与对-三氟甲基苄基溴反应，得到-5-(对-三氟甲基苄基)-与间-甲氧羰基苄基溴反应，得到-5-(间-甲氧羰基苄基)-与对-甲氧羰基苄基溴反应，得到-5-(对-甲氧羰基苄基)-与邻-乙氧羰基苄基溴反应，得到-5-(邻-乙氧羰基苄基)-Rf0.7(乙酸乙酯)与间-乙氧羰基苄基溴反应，得到-5-(间-乙氧羰基苄基)-与对-乙氧羰基苄基溴反应，得到-5-(对-乙氧羰基苄基)-与邻-腈基苄基溴反应，得到-5-(邻-氰基苄基)-与间-腈基苄基溴反应，得到-5-(间-氰基苄基)-与对-腈基苄基溴反应，得到-5-(对-氰基苄基)-与邻-硝基苄基氯反应，得到-5-(邻-硝基苄基)-与间-硝基苄基氯反应，得到-5-(间-硝基苄基)-与对-硝基苄基氯反应，得到-5-(对-硝基苄基)-与邻-三氟乙酰氨基苄基溴反应，得到-5-(邻-三氟乙酰氨基苄基)-
与间-三氟乙酰氨基苄基溴反应，得到-5-(间-三氟乙酰氨基苄基)-与对-三氟乙酰氨基苄基溴反应，得到-5-(对-三氟乙酰氨基苄基)-与邻-三氟甲基磺酰氨基苄基溴反应，得到-5-(邻-三氟甲基磺酰氨基苄基)-与间-三氟甲基磺酰氨基苄基溴反应，得到-5-(间-三氟甲基磺酰氨基苄基)-与对-三氟甲基磺酰氨基苄基溴反应，得到-5-(对-三氟甲基磺酰氨基苄基)-与2，6-二氯苄基溴反应，得到-5-(2，6-二氯苄基)-与2-氟-6-硝基苄基溴反应，得到-5-(2-氟-6-硝基苄基)-与2-氯-6-硝基苄基溴反应，得到-5-(2-氯-6-硝基苄基)-与2-呋喃甲基氯反应，得到-5-(2-呋喃甲基)-与2-噻吩甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩甲基)-与5-异噁唑基甲基溴反应，得到-5-(5-异噁唑基甲基)-与5-甲基-3-异噁唑基甲基溴反应，得到-5-(5-甲基-3-异噁唑基甲基)-与2-吡啶基甲基氯反应，得到-5-(2-吡啶基甲基)-与4-吡啶基甲基氯反应，得到-5-(4-吡啶基甲基)-与2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙基溴反应，得到-5-(2-呋喃基甲基)-
与2-(2-噻吩基)-2-氧代-乙基溴反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与溴-或氯丙酮反应，得到-5-(2-氧代丙基)-与苯甲酰甲基氯或溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与邻-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-邻-甲氧基苯甲酰甲基-与1-溴-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代丁基)-与1-溴-3-甲基-2-丁酮反应，得到-5-(3-甲基-2-氧代丁基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)，Rf0.71(乙酸乙酯/甲醇9∶1)与邻-硝基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-邻-硝基苯甲酰甲基-与间-硝基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-间-硝基苯甲酰甲基-与对-硝基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-对-硝基苯甲酰甲基-与1-溴-3，3，3-三氟丙酮反应，得到-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)-与1-溴-3，3，4，4，4-五氟-2-丁酮反应，得到-5-(3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基)-与2-(3-吡啶基)-2-氧代乙基氯反应，得到-5-烟酰甲基-与对-二氟甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-对-二氟甲氧基苯甲酰甲基-与对-三氟甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-对-三氟甲氧基苯甲酰甲基-
与对-氰基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-对-氰基苯甲酰甲基-与2-氧代乙基溴反应，得到-5-〔2-(2-苯并呋喃)-2-氧代乙基〕-。
(b)将3.9g(a)中获得的化合物、5g叠氮化三甲锡和100ml甲苯的混合物煮沸72小时，然后蒸发。残余物吸入100ml甲醇化Hcl中，于20°搅拌2h，并按常规方式操作(饱和NaCl溶液/二氯甲烷)。结晶(乙酸乙酯/甲醇9∶1)后，得到2-环丙基-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基〕-3H-IP，m.p.260°。
同样地，由(a)中给出的2′-氰基二苯基化合物可得到如下2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)二苯基-4-甲基〕-5-R3-3H-IP-5-炔丙基--5-苄基--5-(邻-氟苄基)--5-(间-氟苄基)--5-(对-氟苄基)--5-(邻-氯苄基)-，m.p.185°-5-(间-氯苄基)--5-(对-氯苄基)--5-(邻-溴苄基)-
-5-(间-溴苄基)--5-(对-溴苄基)--5-(对-甲基苄基)--5-(邻-三氟甲基苄基)--5-(间-三氟甲基苄基)--5-(对-三氟甲基苄基)--5-(间-甲氧羰基苄基)--5-(对-甲氧羰基苄基)--5-(邻-乙氧羰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(间-乙氧羰基苄基)--5-(对-乙氧羰基苄基)--5-〔邻-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-〔间-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-〔对-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-(邻-硝基苄基)--5-(间-硝基苄基)--5-(对-硝基苄基)--5-(邻-三氟乙酰氨基苄基)--5-(间-三氟乙酰氨基苄基)--5-(对-三氟乙酰氨基苄基)--5-(邻-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(间-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(对-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(2-氟-6-硝基苄基)-
-5-(2-氯-6-硝基苄基)--5-(2-呋喃甲基)--5-(2-噻吩甲基)--5-(5-异噁唑基甲基)--5-(5-甲基-3-异噁唑基甲基)--5-(2-吡啶甲基)--5-(3-吡啶甲基)--5-(4-吡啶甲基)--5-(2-呋喃甲酰甲基)--5-(2-噻吩甲酰甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-苯甲酰甲基-5-邻-甲氧基苯甲酰甲基--5-(2-氧代丁基)--5-(3-甲基-2-氧代丁基)--5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-，m.p.153°-5-邻-硝基苯甲酰甲基--5-间-硝基苯甲酰甲基--5-对-硝基苯甲酰甲基--5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)--5-(3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基)--5-烟酰甲基-5-对-二氟甲氧基苯甲酰甲基-5-对-三氟甲氧基苯甲酰甲基
-5-对-氰基苯甲酰甲基--5-〔2-(2-苯并呋喃基)-2-氧代乙基〕-。
实施例8(a)与实施例7类似，通过2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)二苯基-4-甲基〕-3H-IP与邻-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到2-环丙基-4，5-二氢-5-(邻-乙氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑基)二苯基-4-甲基〕-3H-IP。
同样可得到以下2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-5-R3-3H-IP-5-炔丙基--5-苄基--5-(邻-氟苄基)--5-(间-氟苄基)--5-(对-氟苄基)--5-(邻-氯苄基)-，m.p.185°-5-(间-氯苄基)--5-(对-氯苄基)--5-(邻-溴苄基)--5-(间-溴苄基)--5-(对-溴苄基)-
-5-(对-甲基苄基)--5-(邻-三氟甲基苄基)--5-(间-三氟甲基苄基)--5-(对-三氟甲基苄基)--5-(间-甲氧羰基苄基)--5-(对-甲氧羰基苄基)--5-(邻-乙氧羰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(间-乙氧羰基苄基)--5-(对-乙氧羰基苄基)--5-〔邻-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-〔间-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-〔对-(1H-5-四唑基)苄基〕--5-(邻-硝基苄基)--5-(间-硝基苄基)--5-(对-硝基苄基)--5-(邻-三氟乙酰氨基苄基)--5-(间-三氟乙酰氨基苄基)--5-(对-三氟乙酰氨基苄基)--5-(邻-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(间-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(对-三氟甲基磺酰氨基苄基)--5-(2-氟-6-硝基苄基)--5-(2-氯-6-硝基苄基)--5-(2-呋喃甲基)-
-5-(2-噻吩甲基)--5-(5-异噁唑基甲基)--5-(5-甲基-3-异噁唑基甲基)--5-(2-吡啶甲基)--5-(3-吡啶甲基)--5-(4-吡啶甲基)--5-(2-呋喃甲酰甲基)--5-(2-噻吩甲酰甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-苯甲酰甲基-5-邻-甲氧基苯甲酰甲基--5-(2-氧代丁基)--5-(3-甲基-2-氧代丁基)--5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-，m.p.153°-5-邻-硝基苯甲酰甲基--5-间-硝基苯甲酰甲基--5-对-硝基苯甲酰甲基--5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)--5-(3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基)--5-烟酰甲基-5-对-二氟甲氧基苯甲酰甲基-5-对-三氟甲氧基苯甲酰甲基-5-对-氰基苯甲酰甲基--5-〔2-(2-苯并呋喃基)-2-氧代乙基〕-。
(b)将(a)获得的产物(1g)溶于60ml4NHCl的二噁烷溶液，并于20°搅拌16h。蒸发混合物，并按常规方法操作后，得到2-环丙基-4，5-二氢-5-(邻-乙氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP。
实例7b给出的1H-5-四唑基化合物同样地可由(a)给出的相应2-三苯基甲基-2H-5-四唑基化合物。
实施例9与实例7类似，由2-环丙基-3-(对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP〔可得自2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP和3-对-溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈〕与2-苯甲酰基-1-氯乙烷反应，可得到5-(2-苯甲酰乙基)-2-环丙基-3-(对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP。
实施例10(a)与实例7(a)类似，通过将2-环戊基-3-(2′-氰基联苯基-4-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP〔可类似实例3通过将3，4-二氨基-2-氯吡啶与环戊烷羧酸反应，得到2-环戊基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP，然后将其与4′-溴甲基-2-氰基联苯反应得到〕与邻-溴甲基苯甲酸甲酯反应，可得到2-环戊基-3-(2′-氰基联苯基-4-甲基)-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-3H-IP。
(b)与实施例7(b)类似，通过与叠氮化三甲锡反应，得到2-环戊基-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-4-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP。
实施例11于20°及正常压力下，将1g2-环丙基-4，5-二氢-5-对-硝基苯甲酰甲基-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP的20ml甲醇溶液在0.3g5%pd-C上氢化至计算量H2被吸收。过滤催化剂，蒸发滤液，得到5-对-氨基苯甲酰甲基-2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP。
同样，通过氢化实例7b相应的硝基化合物可得到下面的2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP5-邻-氨基苯甲酰甲基-5-间-氨基苯甲酰甲基-。
实施例12于-50--60°，将2.82g三氟甲烷磺酸酐的10ml二氯甲烷溶液滴加到5.34g5-对-氨基苯甲酰甲基-2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP和1.01g三乙胺的30ml二氯甲烷溶液中。温热混合物至20°，倒入稀盐酸中，经常规操作后，得到2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-5-对-三氟甲烷磺酰氨基苯甲酰甲基-3H-IP。
通过酰化实例11提到的氨基化合物，同样可得到以下2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-IP5-邻-三氟甲烷磺酰氨基苯甲酰甲基-5-间-三氟甲烷磺酰氨基苯甲酰甲基-。
以下实施例涉及含有式Ⅰ或其盐活性成分的药物配方。
实施例A片剂和包衣片剂按常规方式挤压并根据需要涂上常规的以蔗糖作为主要成分的包衣层，可得到具有如下组成的片剂式Ⅰ活性成分 100mg微结晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸镁 5mg细分二氧化硅 0.2mg实施例B硬明胶胶囊将常规的两半硬明胶囊中分别装入以下成分式Ⅰ活性成分 100mg乳糖 150mg
纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实施例C软明胶胶囊向常规软明胶胶囊中装入50mg活性成分与250mg橄榄油的混合物。
实施例D安瓿将200g活性成分的2kg 1，2-丙二醇加水到10l并装入安瓿中，使得每安瓿含20mg活性成分。
权利要求
1.式Ⅰ咪唑并吡啶衍生物及其盐
其中R为
R1为C3-C7环烷基-CnH2n-或C1-C6烷基，其中CH2基团被O或S取代，R2为H、COOR6、CN-、NO2、NH2、NHCOR5、NHSO2R5或1H-5-四唑基，R3为-CmH2m-CN、C2-C6链炔基、-CmH2m-Ar、-CmH2m-CO-R5、-CmH2m-CO-Ar-、-CmH2m-Het或-CmH2m-CO-Het，R4为H或Hal，R5为C1-C6烷基，其中一个或多个氢原子也可被F取代，R6为H或A，X不存在或为-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)-、-CH=C(COOH)、-CH=C(CN)或-CH=C(1H-5-四唑基)-，Y为O或S，A为有1-6个碳原子的烷基，Ar为未取代苯基，或为被Hal、R5、OH、OR5、COOR6、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NHCOR5、NHCOOA、NHSO2R5和/或1H-5-四唑基单取代或双取代的苯基，Het为有1-4个N、O和/或S原子的五元或六元杂环残基，它也可与-苯环或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、Br或I，m为1、2、3、4、5或6，n为0、1、2、3、4、5或6。
2.a)2-环丙基-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶;b)2-环丙基-5-(邻-乙氧羰基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶;c)2-环戊基-4，5-二氢-5-(邻-甲氧羰基苄基)-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶;d)2-环丙基-5-(邻-氯苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3-〔2′-(1H-5-四唑基)联苯基-4-甲基〕-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶。
3.制备权利要求1所述式Ⅰ咪唑并吡啶及其盐的方法，其特征在于a)将式Ⅱ化合物
其中E为Cl、Br、I、游离羟基或为获得反应性而进行过功能性修饰的羟基，R2和X的定义同权利要求1，与式Ⅲ化合物反应，其中R的定义同权利要求1，或(b)将式Ⅳ化合物
其中R7为R′-CO或H，R8为H(若R7为R′-CO)或R′-CO(若R7为H)，R1、R2、R3、R4、X和Y的定义同权利要求1，与环化剂反应，或(c)为了制备其中X为-NH-CO-或-CO-NH-的式Ⅰ化合物，将式Ⅴ化合物
其中X1为NH2或COOH，R的定义同权利要求1，或其反应性衍生物与式Ⅵ化合物
其中X2为COOH(若X1为NH2)或NH2(若X1为COOH)R2的定义同权利要求1，或其反应性衍生物反应，或(d)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，使游离式Ⅰ化合物从其一种功能性衍生物中释放出来，或(e)用其中E和R3定义同上的式E-R3化合物处理对应于式Ⅰ，但以氢原子代替了R3的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中的一个或多个残基R和/或R2转化为一个或多个其它残基R和/或R2，和/或将式Ⅰ酸或碱转化为其一种盐。
4.一种制备药物配方的方法，其特征在于将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的酸加成盐与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或辅助剂一起制成合适的剂量形式。
5.一种药物配方，其特征在于它含有至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的酸加成盐。
6.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成盐，它用于控制疾病。
7.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的酸加成盐用于制备药物。
8.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的酸加成盐用于控制疾病。
全文摘要
本发明涉及新的式I咪唑并吡啶衍生物及其盐，它们对血管紧张肽II具有拮抗作用，因此可用于治疗高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼压升高以及中枢视神经系统紊乱。
文档编号A61P43/00GK1094044SQ9312083
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月15日 优先权日1992年12月16日
发明者D·多彻, W·梅德斯基, M·奥瓦尔德, P·舍林, N·贝耶尔, I·利斯, K·-O·明克 申请人:默克专利股份有限公司