药物的制作方法

专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明是关于含有至少一种中性或羧酸为基础的活性成份的药物，该活性成份具有少于10-3的解离常数，少于500的分子量，和有如下的室温溶解度a)在水中小于1%，b)在70%乙醇中大于10%，c)在氯仿中大于35%，和d)在吡啶中大于60%。
这些活性成份包括如下组别的活性成份A)中性活性成份a)低级烷基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基-低级烷基，低级羟基-低级烷基和如B项中所定义的以羧酸为基础的活性成份的苄基酯;
b)必需油类;
c)具有苯并吡喃酮骨架的中性物质;
B)以羧酸为基础的活性成份，其是从由非类固醇抗风湿药，较佳是那些从乙酸、丙酸或羟基化或乙酸化苯甲酸，以及这些羧酸的羧基-低级烷基酯所组成的组别中选取的。
关于Aa)以羧酸为基础的活性成份的低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基酯类是那些在酯反应基具有不超过4个碳原子的基团，例如对应的甲基，乙基，丙基或丁基酯类和羟基乙基，羟基乙氧基乙基，甲氧基乙基，和乙氧基甲基酯类。这些酯类的例子是甲基水杨酸酯，乙基水杨酸酯，羟乙基水杨酸酯，乙基对-羟基苯甲酸酯，羟乙基O-乙酰基水杨酸和氟灭酸(etofenamate)的羟乙氧基乙基酯类。
关于Ab)皮肤耐受性的必需油类，例如樟脑油，桉树油，薰衣草油，松针油，松油，松籽油，迷迭香油，紫苑油，芫荽油，蜂花油，或桧油，等都是被称为必需油类，尤其是它的主要成份，例如樟脑，甘菊环烃，蓝香油烯，薄荷，桉油素，香芹酚，麝香草酚，或龙脑，和它们的酯类，例如龙脑基乙酸酯，龙脑基氯酯或龙脑基水杨酯。
关于Ac)特别言之，未取代5，6-苯并-α-吡喃酮(香豆素)及其在吡喃酮环上被氢化的衍生物，例如二氢-或四氢香豆素，和于苯并吡喃酮环系统上第3，4，5，6，或8位置具有低级烷基或低级烷基-低级烷基等基团的香豆素，及在第7位置被酯化或醚化羟基所任意取代的对应的香豆素，该酯化或醚化羟基例如是羟基，低级烷氧基，低级烷羰氧基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基或卤素，及那些具有融合二氧呋喃基反应基的取代基，其氧原子是位于第7位置，且被描述为具有苯并吡喃酮骨架的中性物质。在上述具有苯并吡喃骨架的中性物质中，低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基和低级烷基-羰氧基是具有不超过4个碳原子的，例如，甲基，乙基，甲氧乙基，乙氧甲基，羟基乙基，羟基乙氧乙基，羟基乙氧乙氧基，乙酰基，或丙酰基反应基团等，及卤素较佳为氟但亦可为氯或溴。
在具有苯并吡喃酮骨架的中性物质中，较佳的活性物质是5，6-苯并-α-吡喃酮，以下简写为苯并吡喃酮。
关于B)选自非类固醇抗风湿药的以羧酸为基础的活性成份的化合物，例如是二氯苯胺乙酸钠，费本纳(Felbinac)，氟灭酸，布洛芬，茚甲新，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲苯酰吡酸，水杨酸，乙酰水杨酸，或p-羟基苯甲酸的组群，以及这组群以羧基-低级烷基酯化的化合物，例如茚甲新(乙甲新)的羧甲基酯。
已知的是，苯并吡喃酮具有抗炎和镇痛，以及抗水肿和淋巴激活的特性。由于这些药理性质，含有苯并吡喃酮的药物是用于治疗各种，尤其是静脉、血管性疾病，而且亦用于治疗含多量蛋白质的水肿，特别是含有多量蛋白质的淋巴水肿。可以利用苯并吡喃酮治疗的血管性疾病包括慢性静脉功能不足和静脉炎。近年来，苯并吡喃酮已被用于治疗癌症。如其他许多药物，较佳是能够使在血液中的水平达到均匀和持久，又足以产生疗效。这是可以达成的，例如利用口服一种所调缓慢释放配方或以透皮肤方式施用的软膏或凝胶。现在已经知道，苯并吡喃酮可以借软膏或凝胶的形式以透皮方式施用。经过皮肤施药的方式是有避免被肝脏对活性成份代谢的“首次通过效应”的优点。以软膏或乳霜方式对苯并吡喃酮进行透皮施药亦曾在美国专利第5，096，887号中揭示，其容许在个别情况中和短期内在较大皮肤面积范围中治疗性的用途。可是，不可能提供有关于该应用案例中被吸收的剂量的确切资料，尤其是不同个体的皮肤穿透(吸收性)都很不同，如下面所说明的。由于有过量和相关潜在不良反应的可能，从药物安全性的角度来看，这些透皮施用形式是不适合连续施用的。可是，它正是用来作连续施用，因为这种施用方式对以苯并吡喃酮治疗上述类型的慢性疾病十分重要。
上述透皮制剂的另一个缺点是它们以指数递减速率(第1级或第2级药物动力学)释放。为了使经皮肤对活性成份的吸收作用大致固定，必须经常重复施用，这对患者来说十分麻烦，而且由于患者经常不配合，对治疗的成效产生影响。
至今仍然不大了解苯并吡喃酮穿过皮肤的机制。
在大鼠中苯并吡喃酮穿透皮肤的说明可以参考Ritschel和Hussain(Meth，Find.Exptl.Clin.Pharmacol.10，165-169(1988))。该文作者施用1克的5%苯并吡喃酮软膏到三只不同的大鼠，每只的皮肤范围为30cm2。由此刊物中(文中的表3)，明显看出在测试组中的苯并吡喃酮于皮肤的通透性存在着非常大的个体间的平均误差。因此，在那三只大鼠中，12小时后仍未吸收的苯并吡喃酮与原来施用的苯并吡喃酮剂量的重量比例分别为1.95%、13.24%或42.8%。根据此刊物的图3和5，通过大鼠皮肤的个体吸收是非线性的，即不显示零级动力学特性(在该刊物的第167/168页中提到“与零级吸收分布曲线有差异”)。
这些结果显示当苯并吡喃酮以软膏方式施用时吸收速率会有很大的差异，而且正因如此，这个施药形式并不适合作为长期治疗。
可是在这个情况下，应该指出即使大鼠穿透效果试验结果比较上述的结果更佳，仍然不能直接用于人类。把在上述的例子中，于30cm2的大鼠皮肤施用软膏，假设大鼠的正常体重为250克，则施用面积与体重的比例为120cm2/kg。把这种结果推演到体重为75公斤的成人，相当的施用面积(假设皮肤有相同的穿透性)必须为9000cm2，即大约是总皮肤表面积的50%。也是由于这个原因，直接比较大鼠与人类的皮肤穿透作用只是适用于有限的范围。除此之外，根据相同作者的另一篇著作(Ritschel和Hussain，Arzneimittel-forschg，38，1630-1632，1988)，人类的皮肤基本上是比大鼠的皮肤难穿透的，大鼠皮肤容许活性成份灰黄霉素(griseofulvin)的穿透性是人类皮肤的14倍。而杀虫剂cypermethrin的穿透大鼠皮肤是穿透人类皮肤的20倍(Soott和Ramsay，J.Invest.Dermatol.89，142-146，1987)。
透皮施用的活性成份可以不只用软膏等形式施用，原则上也可以利用所谓透皮治疗系统(TDS)形式。TDS是一粘胶状的装置，其具有一活性成份的储存区，其中含有药学配方形式的活性成份，可以把药物释放至皮肤处，并维持一段颇长的时间。
由于人类皮肤的穿透性基本上是很差的，本领域技术人员知道并不是全部活性成份都能使用TDS来给药，尤其是由于可以施用的区域和穿过皮肤的活性成份是很有限的根据EP-A-0，391，172(其中的第3页第34行)，如果每天剂量是少于50mg的话，那些活性成份是适用于TDS。
由于在口服给药方式中，治疗性施用的苯并吡喃酮的剂量和大约100%被吸收的剂量是100-400mg/天，而且在已发表临床研究中，试验中已有使用高至每天7克的口服剂量。因此，采用这个方法发展透皮治疗系统并不一定可行，因为这些系统如上所述，基本上只适用于施用少量至中等量的可穿透活性成份，也因为施用区域并不能做到所需的大小。
按今天TDS的一般情形，其中是有基质系统的，活性成份是以岛屿形式分布的(EP-A-0，391，172)或属于另一个非水溶性聚合物基质的形式。可是，在这些情况中，原则上只有很有限数量的活性成份可以被这种聚合物基质所摄取。
上面的叙述清楚显示为什么在药品市场上得到的主要是口服制剂，而只有很少数用于人类治疗目的的透皮治疗系统。
本发明的目的是提供一种透皮施用的药物，其含有至少一种中性或以羧酸为基础的活性成份，该活性成份是具有小于10-3的解离常数，小于500的分子量，和有如下的室温溶解度a)在水中小于1%，b)在70%乙醇中大于10%，c)在氯仿中大于35%，和d)在吡啶中大于60%，该药物并不具有如上述的缺点。
达成本发明目的是利用具有如下第1项所述特征的药物，更特定而言，该药物的形式是透皮治疗系统，其中含有能吸收汗液的药学配方中的一种或多种活性成份。由于有汗液的影响，可以容许在至少24小时内以固定速率释放活性成份。本发明中尤其有利的实施方案及其用途是如下附属项中所描述的。这个配方可以包含在一种部份由微孔膜形成的覆盖物中，该微孔膜是用来控制活性成份的释放。
活性成份移动的驱动力是穿透性的汗液，这种汗液可以保持活性成分的浓缩药物配方，该药物配方在超饱和边缘时是难溶于水和汗液的。汗液的均匀摄取是由配方本身控制的，这样可以不需要如EP-A-0，391，172中所述的控制水吸收作用的膜。
本发明还涉及达成活性成份固定水平的方法，该水平例如是血中和/或组织中具有疗效的苯并吡喃酮水平。该方法包含应用依照如下第8至15项中任一项的透皮治疗系统(TDS)，和包含如下所定义的活性成份，例如苯并吡喃酮，到人类皮肤处。尤其是，该药物是用于治疗淋巴水肿，慢性静脉疾病和慢性发炎等皮肤疾病，或接近皮肤的疾病，或用于治疗早期或手术后阶段的皮肤癌。
1.含有至少一种中性或以羧酸为基础的活性成份的药物，该活性成份具有小于10-3的解离常数，小于500的分子量，和有如下的室温溶解度a)在水中小于1%，b)在70%乙醇中大于10%，c)在氯仿中大于35%，和d)在吡啶中大于60%，该药物形式是透皮治疗系统(TransdermalTherapeuticsystem)，该系统含有活性成份或药剂配方中的成份，该配方可以吸收汗液和因汗液影响而容许活性成份在至少24小时期间内固定释放。
2.如第1项的药物，其中的活性成份属于下列各组之一A.中性的活性成份;
a)低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，和一以羧酸为基础的活性成份的苄基酯类，其是如B项中所定义的;
b)必需性油类;
c)具有苯并吡喃酮骨架的中性物质，B.以羧酸为基础的活性成份
非类固醇抗风湿药，较佳是那些从乙酸，丙酸或羟基化或乙酯基化的苯甲酸衍生的，但亦包括那些羧酸的羧基-低级烷基的酯类。
3.如第1或2项的药物，其具有以下成份一个非透性上膜和一个控制活性成份释放的微孔膜，该活性成份是在边缘互相熔接而且一起形成一个含有药物配方的内部空间，及一个置于在皮肤接触面方向的微孔膜上的粘附层，其可以贴于皮肤表面，具有可移离，非透过性的支持物，该支持物可以覆盖该粘附层。
4.如第3项的药物，其中的微孔膜是有10-100KD的孔洞大小。
5.如第3或4项的药物，其中的药物配方是触变性混合物或触变性凝胶。
6.如第3或4项的药物，其中的药物配方是稳定的乳化物或稳定的微乳化物或稳定的凝胶。
7.如第3或4项的药物，其中的药物配方是粘性的混合物。
8.如第1到7项中任何一项的药物，其中具有苯并吡喃酮骨架的中性物质是5，6-苯并-α-吡喃酮。
9.如第8项的药物，其中的配方是含有5-50%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮。
10.如第9项的药物，其中的药物配方含有10-30%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮，1-50%重量的乳浮(Cremophor)和15-85%重量是一种或多种聚亚烷基二醇，或选择性地有其他乳化剂，和稠度因子，助溶剂和溶剂，和/或具有8至24个碳原子的高级脂肪醇。
11.如第9项的药物，其中的药物配方是由5，6-苯并-α-吡喃酮，乳浮(Cremophor)和至少一种聚乙二醇所组成。
12.如第9项的药物，其中的药物配方含有10-30%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮，和20-90%重量的一种或多种具有分子量为300-5，000的聚乙二醇。
13.如第12项的药物，其中的药物配方进一步含有至少一种以下添加剂-多至50%重量的乳浮(Cremophor)，-多至35%重量的稠度因子，其是选自含有十八烷酸甘油酯的组群，-多至5%重量具有16至18个碳原子的脂肪醇，-多至30%重量的一种或多种溶剂，其是选自一组由二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷酮的组群。
14.如第8到13项中任一项的药物，其中药物配方的层厚度是不大于10毫米，较佳是0.1-3.5毫米。
15.如第1到14项中任一项的药物，其含有一种如实施例1到9中所述的药物配方。
16.如第1到15项中任一项的药物，其是用于治疗慢性发炎。
17.如第1到15项中任一项的药物，其是用于治疗皮肤疾病和邻近皮肤的疾病。
18.如第1到15项中任一项的药物，其是用于治疗早期或手术后阶段的皮肤癌。
19.如第8到15项中任一项的药物，其是用于治疗淋巴水肿。
20.如第8到15项中任一项的药物，其是用于治疗慢性静脉炎。
关于制药工业至今仍避免发展适合用于治疗人类和设计来释放苯并吡喃酮的TDS，另一个理由是因为苯并吡喃酮被假设为只作为前药(Prodrug)，而其主要代谢物，名为7-羟基苯并吡喃酮，是实际的活性成份(参阅Sharifietal.，J.IrishColl.PhysiciansSurgeons22，29-32，1993))。
对于口服施用，在肝脏中苯并吡喃酮(Ⅰ)进行一个几乎是计量性的“首次通过”代谢作用，即在肝脏内立即和几乎以计量方式代谢。苯并吡喃酮(Ⅰ)是以不可逆方式被氧化成7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)，其在酶偶合反应中进一步立即反应产生没有药理活性的相应的葡萄糖醛酸甙(Ⅲ)。这些反应的速度很快，这个偶合代谢性转化作用的第二个步骤比较前面的氧化反应快3.5倍，这样在实际上只有极小量的7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)和几乎未改变的苯并吡喃酮(Ⅰ)从肝脏进入循环系统中。因此，未改变的苯并吡喃酮在给药后不能到达潜在的靶组织。
可是，本领域技术人员假设在肝脏外部进行进一步的平衡反应，其中在肝脏形成的部份葡萄糖醛酸甙(Ⅲ)在肾脏进行快速消除作用之前被水解变回(Ⅱ)。换句话说，可以假设某数量的7-羟基吡喃酮亦是从葡萄糖醛酸甙中释放的(参阅Casley-Smith和Casley-Smith于HighProteimOedemasandBenzopyrones，第9章，第423页，LippincottCo.，Sydney，1986)。
由于种种原因，本领域技术人员把7-羟苯并吡喃酮视为实际的有效因子。Sharifietal.，1993(如上所引述)，例如在上述的著作中的第29页中引述前案如下结论是香豆素必须是一种前药，而且观察到的药理效果非常可能是从7-羟基香豆素而来，在全身性循环中显示有可测量的浓度。
由于根据目前专家的意见，7-羟基苯并吡喃酮是实际的活性成份，因此希望有较高在血液内的7-羟基苯并吡酮(Ⅱ)或(也考虑到上述的水解平衡)和对应的葡萄糖醛酸甙(Ⅲ)的水平。本领域技术人员相信口服给药是优于皮肤给药，因为口服给药比较皮肤给药可以导致实质上的血液内有较高的7-羟基苯并吡喃酮水平。
至于口服给药实际比较皮肤给药可以导致实质上在血液内有较高的7-羟基苯并吡喃酮水平，这个结果亦在临床试验中获得证实，参考表3。
Sharifi等人(1993)的著作中揭示在血浆中通常有很小量的Ⅱ和大量的Ⅲ(比例为1∶100)，其比例可以口服高剂量的苯并吡喃酮(例如口服剂量为2克)而增加到1∶10。这个结果可以由肝脏内的糖脂化反应的急性饱和容量加以解释。因此，在近期的治疗性研究中，把口服苯并吡喃酮剂量增加(高至7克/天)，期望亦会进一步增加7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)的血液中水平。7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)是被视为唯一的有效药剂。
可是根据Sharifi等人(1993)的著作，在使用高口服剂量的情况下，苯并吡喃酮在血中的水平仍是很低。这是由于肝脏有能力氧化苯并吡喃酮，与糖脂化作用相反，即使在施用很高剂量的情况下都不受到缺乏基质的限制。较佳的是口服施用常用于治疗的苯并吡喃酮，其理由是基于比较安全的假设，即苯并吡喃酮只能经过在肝脏既快速又完全的代谢后才变为有效。也许由于这些最后提到的原因，虽然已有一些探索性的研究(参考Ritschel和Barkhaus，Arzneimittelforschung38，1774-1777，1988)，已妨碍本领域的熟练技术人员开发含有苯并吡喃酮且适用于治疗人类目的的TDS。这种开发工作亦很复杂。而且从他们看来，这项开发工作与开发口服制剂比较起来，用途并不大。这项偏见，可以从以上的说明得知，正是说明新近的药理动力学研究中显示，苯并吡喃酮可以在全身性循环中产生显著的药理效应(Sharifietal.，1993，文中第32页)“…香豆素本身似乎不会在全身性循环中产生显著的药理效应…”。
因此，以前是有对开发含有苯并吡喃酮的TDS的偏见。虽然这个可能性在原则上是基于在大鼠中皮肤穿透作用(Ritschel和Hussain，Meth，Find.Exptl.Clin.Pharmacol.10，第168页，1988，及Ritschel和Barkhaus，1988，如上所引述)。
一般而言，所有这些研究皆限于基质控制的TDS，如德国专利3，715，990(实施例7)所述，把含有香豆素的混合物聚合以制备透皮系统的基质控制形式。可是，这个德国专利并不含有任何有关本发明的技术和人类治疗用途的资料。尤其是，绝对没有关于从聚合混合物制备含苯并吡喃酮聚合物是否能够释放苯并吡喃酮方面的资料，也没有关于释放作用是否或如何成为一个时间的函数(与时间有关)，尤其是没有关于其是否能均匀地进行。该专利中并无包含有关针对个别新颖TDS的最低量要求。
因此，上面提到的现有技术文章和刊物中没有建议进行开发以苯并吡喃酮为基础的TDS，并且可以施用作为对人类治疗，该开发工作已知为十分困难。
事实上，尽管早已观察到苯并吡喃酮是能够穿透皮肤，但在刊物和专利文献中仍未见有任何更详细的资料关于开发能够用于人类治疗方面的TDS，因此可以总结，由于如上述的技术困难和偏见，并没人进行该计划。到目前为止，所有现有技术都未能达成如本发明的部份目的，即开发以苯并吡喃酮活性成份为基础的TDS。
在克服上述偏见的过程中认为，由于苯并吡喃酮的7-羟基代谢物是活性成份，因此尽量提高血液中该代谢物的水平，以取得疗效。目前已经发现令人惊讶的现象，就是当以本发明的TDS形式施用，苯并吡喃酮较佳是在发炎的靶组织及以浓缩的形式发挥药理作用，而且并没有排除在靶组织中(即局部)高度浓缩的苯并吡喃酮代谢转化为7-羟基苯并吡喃酮的过程为作用机制。
此外，经由TDS可以使血液和组织中的苯并吡喃酮水平不变，可以避免在肝脏过早进行代谢。根据本发明，以TDS透皮施用苯并吡喃酮的这种效果有更多的优点与目前常用的通过口服方式比较，以TDS方式施用(仅管其吸收剂量相对地较低)的苯并吡喃酮能够在靶组织累积到较高浓度，而对身体其余各部份没有任何不必要的毒性作用的影响。因此，根据本发明，以TDS方式施用苯并吡喃酮比常用的口服治疗更佳。
在开发含有苯并吡喃酮作为活性成份的浓缩溶液或微乳化物，不用聚合物基质，必须订立以下用于TDS配方性质的特殊技术-物理要求，对于待开发的TDS以整体的方式处理-本药学配方的苯并吡喃酮的浓度必须尽量提高，以确保在使用TDS时可以保持足够高的浓度梯度，至少24小时。
-单位时间所释放的剂量必须均一，而且剂量足够高到可以满足所希望的治疗目的。
-皮肤汗液可以产生一个颇大的问题。汗液在闭塞的情况下会聚凝。必须要找到一个可以吸收连续形成的汗液，而不会进行不可逆的变化，即在施用于皮肤上时溶液或微孔化物必须不会分离。
-在一般的储存条件下，TDS必须有足够长的储存寿命，而且必须可以抗热。这种稳定需求的问题是如EP-A-0391172中所详细讨论的。
-TDS必须粘附于适合的皮肤表面，维持一段足够长的时间，而且是有足够强度和足够可靠性。
-最后，TDS必须不具有产生过敏或刺激皮肤等不良反应。
下面的叙述是显示本发明的药物可以达到上面提到的高标准要求。
为了进行含苯并吡喃酮配方的TDS的技术和药剂开发，利用常用的微孔膜以已知的方式控制从TDS内部的含苯并吡喃酮配方释放出活性成份到皮肤表面的过程。一般的规则是，这种微孔膜是由活性成份不能透过的物质所组成，而且具有预定数目规定直径大小的微小穿孔。这些膜是本领域技术人员所知道的，而且也有市售。除了大小需要确立外，TDS内部的活性成份的配方的组成和稳定性是对该TDS对实际用途的适用性有决定性的影响。适用的配方是粘性溶液，凝胶，乳化物，或微乳化物，其必须具有尽量高的活性成份浓度，以使TDS的活性成份储存区中配方的体积尽量减小，而且同时可以使可用的活性成份的数量保持最大。正如已经提及的，这些配方必须符合有关储存寿命的最低要求，而且亦须符合在有排汗情况下释放动力学改变所产生分离程度的最低要求。
这种TDS配方必须能够吸收20%的水份(汗液)，该水份是会在施用TDS时借逆渗透作用通过皮肤进入配方中。如果该配方不能吸收水份，在粘贴物内部的微乳化物是会被破坏或溶液或凝胶会分离，结果是活性成份释放的特征会改变，而且TDS因而会停止作用。这些TDS是如实施例1-9中所述。
在开发TDS的过程中，必须解决维持稳定性和配方作用的问题。即使有相当份量的汗液会穿透进来，但稳定性和配方作用是需要维持的，尤其是在长期施用的情况。
选用的配方是那些含有5-50%，较佳是10-30%的苯并吡喃酮，而基本物质是可变数量的具有乳化作用的聚合性化合物，也可以有其他非必须的配方成份，例如稠度因子，乳化剂，助溶剂，和溶剂，其具有增强穿透作用的性质。这些化合物是由现有技术中已知的，而且可以购买得到。
具有乳化作用的适当聚合物是有亲水性、疏水性、和较佳是水溶性的不同链长度的聚合物，较佳的是选自聚亚烷基二醇，例如对应的聚乙二醇。
适合的稠度因子例如是多元醇的高级脂肪醚，其中的多元醇例如是甘油。稠度因子含有例如对应的单-或二甘油酯，例如软脂酸或硬脂酸，或该单-或二甘油酯的混合物，其是在CTFA命名法中称为硬脂酸甘油酯。CútinaMD是此类商品中的一个例子。
进一步适合的乳化剂和/或助溶剂是阴离子性，阳离子性，和较佳为非离子性的乳化剂。适合的非离子乳化剂较佳是具有8-24个，较佳是16-18个碳原子的高级脂肪酸，例如十六烷醇和十八烷醇或高级脂肪酸的聚二醇酯类。
特别的助溶剂含有具有大型疏水性和亲水性基团的化合物，例如聚乙氧化的脂肪酸甘油酯或脂肪酸聚亚烷基二醇酯类，例如蓖麻油脂肪酸。这些产物的特别例子是乳浮(Cremophors)，例如乳浮RH40(CremophorRH40)。
具有增强穿透特性的适合溶剂是皮肤可以耐受的穿透增强剂，其是从现有技术中已知的，而且具有低毒性，尤其低分子量，其极性化合物或混合物，例如二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和/或N-甲基吡咯烷酮。
常用的皮肤色铝箔，例如涂覆在聚乙烯的两面，可以用于作为TDS支持物。
用于控制活性成份的扩散的膜是微孔聚合膜的商品，其具有一层由制造商提供的粘贴层(一般为丙烯酸或矽酮粘附剂)，而且有可以撕开的支持物，这个过程可以在制造TDS后和施用于皮肤上之前进行。这些膜是由与支持物直接融合的材料所制成，例如聚乙烯。纤维素，纤维素乙酸酯，硝酸纤维素，聚酰胺，或聚砜的膜也是已知可用的。以下提到的可以作为较佳控制膜的例子由3M公司出品的Cotran MSP101088(MSXE61)，Cotran61588(MSXE62)和Cotran9711(MSX1137)，其对空气的通透性是可以作为控制特性的计量。适用的控制膜具有对50毫升空气的通透性例如是5-150，较佳的是20-85秒，视所希望的控制作用而定。在皮肤表面上有苯并吡喃酮的绝对数量不只取决于控制膜的类型和孔洞大小，尤其是也取决于在TDS中的活性(有效)面积。这个面积可以多达300cm2，较佳的是1-100cm2。TDS中的配方的层厚度是0.1-10.0mm。较佳的是0.1-3.5mm。该被选定的层厚度是视TDS的希望施用时间而定。
抗汗性最佳的配方已被证明为含有聚亚烷基二醇，尤其是聚乙二醇，特别是PEG400，选择性为有高分子量的聚乙二醇，例如是PEG1540或PEG4000，乳浮(Cremophors)，尤其是乳浮RH40(CremophorRH40)，可以选择再加入具有皮肤耐受性的乳化剂，例如是脂肪酸的单一和/或二甘油酯，或含有8-24个，较佳为16-18个碳原子的高级脂肪醇，例如十六烷醇，及常用的增强穿透性的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和/或N-甲基吡咯烷酮。
关于汗液的稳定性，已对多种测试配方进行水吸收性的测试。把50毫升的水或模凝汗液慢慢从滴定管加入到100毫升的每种配方，同时进行搅拌，直至该配方或微乳化物在610nm下的Tyndall散射突然升高。这是表示溶液或微乳化物的转化，亦有分离作用，成为一种巨丝状的结构。
最佳的配方能够吸收至少20%的水或汗液，而没有使溶液或微乳化物中的微丝状构造分离或产生可以检测到的改变。
把成功通过这些测试的每种配方中的10毫升进行加热到+70℃或冷却到低于0℃，于室温中在白天放置8小时，而在白天之间(晚上)放置16小时。该测试是在密封试管中进行14天。最佳的配方亦通过该稳定性测试，为时数天而且没有可以检测到的变化。然后把这些用于制备下述的TDS，而且在进行临床测试前先进行其他的体外扩散和活性成份释放测试。
下面实施例1-9描述本发明的特选实施方案。可是，提及的配方并不构成本发明所有可能性的列举。起始材料及所用的材料是在已发表的专利和综述文献中充分和详细说明的，是本领域技术人员已经知道的或可以取得的，于此没有必要提及现有技术中已知的原则。本领域技术人员亦知道在所述的配方成份中的个别成份是可以被其他功能相当的常用配方所代替，并不需要创造性活动，也没有偏离本发明范围。
实施例1在室温下，把120克的苯并吡喃酮，240克的乳浮RH40(CremophorRH40)和240克的聚乙二醇400于65℃下混合并搅拌30分钟，而且把一克的每种均质、澄清的混合物填充进入制备好的控制薄膜中，其已经熔接于肤色聚乙烯薄膜的三个边上，而且提供一个粘附层和支持物，而且经熔接密封。
实施例2在65℃下，把150克苯并吡喃酮，400克的乳浮RH40(CremophorRH40)，420克的聚乙二醇，20克的角质MD(CutinaMD)和10克的十六烷醇混合，并搅拌30分钟，及把1.3克的混合物如实施例1所述的方式填充。
实施例3把20克的苯并吡喃酮和80克的聚乙二醇400在60℃下混合，在此温度下搅拌使其溶解，而且在搅拌时使其在一个小时内冷却。澄清的混合物可以依照如实施例1的方式进行填充。
实施例4把200克的苯并吡喃酮，790克的聚乙二醇400和10克的乳浮RH40(CremophorRH40)于65℃下混合，搅拌半小时使其溶解，并依实施例1的方式进行填充。
实施例5把100克的苯并吡喃酮，200克的乳浮RH40(CremphorRH40)，130克的聚乙二醇1540，510克的聚乙二醇400，30克的聚乙二醇4000，10克的十六烷醇，和20克的角质MD(CutinaMD)在60℃下混合，并且于一小时内冷却至室温。把所得的乳化物依实施例1的方式进行填充。
实施例6把60克的苯并吡喃酮，120克的乳浮RH40(CremophorRH40)，190克的聚乙三醇400，12克的聚乙二醇4000，12克的角质MD(CutinaMD)和6克的十六烷醇于60℃下混合，并在搅拌中于一个小时内冷却至室温。把粘性的混合物依实施例1的方式进行填充。
实施例7把40克的苯并吡喃酮，100克的聚乙二醇400，40克的二甲基亚砜，和20克乳浮RH40(CremophorRH40)于室温下混合，并于搅拌30分钟后依实施例1的方式把澄清混合物进行填充。
实施例8把200克的苯并吡喃酮，400克的聚乙二醇400，150克的二甲亚砜和150克的N-甲基吡咯烷酮于室温下混合，并搅拌30分钟，及依实施例1的方式把澄清的混合物进行填充。
实施例9把150克的苯并吡喃酮，300克的角质MD(CutinaMD)和500克的聚乙二醇400于60℃下混合，并在搅拌同时，让其在一个小时内慢慢冷却。所得的混合物是有触变性(Thixotropic)的。
在重新加热后，依实施例1的方式把混合物进行填充。
把待测试的TDS利用透析方法进行预先选择，方法是在体外测量从TDS透析出来的苯并吡喃酮。为此目的，把可用的TDS在面向皮肤的一面(即膜面)利用粘附层贴附于透析仪器上，并且透析液是采用过量的聚乙二醇400溶液或白蛋白或生理食盐水溶液，进行至少24小时。为了测量苯并吡喃酮的扩散数量，透析溶液的吸光率是在274nm的波长下以分光仪加以测定。从透析曲线的直线部份计算出50%和95%扩散产率的半衰期(分别为t/250%和t/295%)。例如，三种选定的配方给出以下的半衰期(表1)表1配方编码控制膜类型半衰期t/2
161171626如实施例56160如实施例56227如实施例66155如实施例66221利用具有20kD的孔洞大小的纤维素膜和使用2.5平方厘米的固定活性表面积，从20%中得到的可透析苯并吡喃酮的数量是随层厚度的增加而增加，直至达到控制膜的饱和限度，其后不管层厚度如何增加也会保持不变(表2)。
表2TDS配方的层厚度8小时内苯并吡喃酮的扩散数量(mm)(mg)0.180.2140.414控制膜的孔洞大小对皮肤表面得到的苯并吡喃酮的数量会有影响，但是这种数量不会随孔洞大小直线增加。当使用相同配方时，例如，在孔洞容积从20kD增加到100KD时，扩散速率只是增加到1.6倍。在增加配方的粘性时，苯并吡喃酮的透析速率是会减小一定程度。
因此，根据本发明的膜控TDS中，到达皮肤表面的苯并吡喃酮剂量是可以借由以下参数所影响的-基本配方(组成物，苯并吡喃酮的浓度，粘度)-TDS配方的层厚度-控制膜的选择，特别是-活性表面积和-孔洞大小。
令人惊讶的是，在体外测试中发现扩散穿过膜的活性成份应该遵从第一或第二级的动力学，原因是浓度的减小变化是留在储存区内部的时间的一个函数。而且显示出在体外直线型的动力学性质，原因是该较佳配方对水的吸收能力。
因此，水穿透的结果是得到通过膜且以出人意料的均一性来释放活性成份(固定为一个时间的函数)，而不是由于储存区内活性成份减少而预期产生的非线性动力学，即活性成份以一个时间函数的方式减少。与储存区内剩余的活性成份的数量来作比较，这个结果需要从活性成份配方中稳定增加相对的活性成分释放率。该释放率是受到水(或汗液)穿透的渗透作用的影响。这个令人惊讶的发现亦证实了以健康志愿者所作的临床试验，正如以下所述。如以下表4所示，令人惊讶的发现是在施用本发明的贴附物96小时，可以得到固定的苯并吡喃酮的血液水平，而活性成份的高利用率超过预期为70%。
以根据本发明的TDS进行的人体药理动力学测试并无一定的要求。
尤其是，并没有确认的方法，即有足够选择性，敏感性和准确分析方法来充分准确测量口服和经皮施药后的潜在有效成份(苯并吡喃和7-羟基苯并吡喃酮)在体内血液中浓度。在这些测试开始之前要达到的目的是发展出一个适合的分析方法来精确监测本发明的TDS的经皮施药的生物利用度。有关这方面，起步的条件并不足够从现有技术中得知的方法的敏感度极限(Sharifietal.，1993，其中的表2;Egan和O′Kennedy，J.IrishColl.PhysiciansSurgeons22，72，1993)是，例如，20-36毫微克苯并吡喃酮/毫升血浆的水平。
对于可以想见的从TDS吸收苯并吡喃酮的人类药理动力学测量值，因此必须首先做出一个改良的分析方法，其对Ⅰ和Ⅱ的敏感度增加大约50倍，以使在预期限制浓度范围内获得更可靠的信息，该浓度范围大至1毫微克的苯并吡喃酮/毫升或0.1毫微克的7-羟基苯并吡喃酮/毫升。
这个目的可以借由产生一个新颖，高度敏感的分析方法而达到。
为了取得更佳的比较性，在一个和相同的健康男性志愿者(即个体内)进行了一些药理动力学的初步实验。例如，测试含有200毫克的苯并吡喃酮和具有12平方厘米活性面积的本发明的TDS。
为了比较的目的，在进一步的测试中，在为时6天的期间内每隔12小时把含有100毫克的薄膜涂覆锭片以口服方式施用于健康的志愿者，其相当于在TDS中的相同标准剂量(NominalDose)(200毫克的苯并吡喃酮/24小时)。得到以下的血液水平(表3)

在这个情况下，经过皮肤从TDS固定释放苯并吡喃酮的速率为35毫克/24小时。
以上的结果显示，在个体内作的比较，苯并吡喃酮(Ⅰ)与7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)的血液水平基本上是有多种不同的，取决于施用的方式是口服或经过皮肤的虽然在这个情况下经过TDS吸收的苯并吡喃酮剂量(35毫克/24小时)是只有口服每天剂量(口服剂量200毫克/24小时)的17.5%，但是经皮施用苯并吡喃酮(Ⅰ)的血液水平是高于口服施用后的十倍，而且相反的，以TDS方式施用苯并吡喃酮，Ⅱ的血液水平是施用口服剂量后的6-10倍。
经过实验测定，当Ⅰ是以TDS施用时，在血液中苯并吡喃酮(Ⅰ)与7-羟基苯并吡喃酮(Ⅱ)的比例是大于以口服方式施用后(表3)的100-200倍。不为预期的是，在以TDS施用苯并吡喃酮之后，Ⅰ与Ⅱ血液水平之间的比例是基本上不同的。
由于血液水平的在口服给药后以稳态(即血中的饱和度)测量，而且已知苯并吡喃酮的口服形式的初级生物可用性是大约100%，因此可以对这两种施用形式之间的差别做以下的叙述基于每天所吸收的苯并吡喃酮(Ⅰ)的相同剂量，在以TDS方式施用后的最高血液水平是大于口服施药方式的57倍。亦是基于相同的吸收剂量，最高的血液浓度Ⅱ大致相当。如在上面表3已经十分明显的是，由于甚至在以TDS方式施用后的第二天也会出现较高的血液水平Ⅰ。对于含有200毫克苯并吡喃酮的TDS的结果是35%/48小时的相对高的生物利用度。
这种生物利用度对于TDS来说是很高的。它在一个实验中可以于96小时内进一步增至70%，在实验中的TDS是配带4天的。对于TDS来说，这是一个极高的生物利用度，由于热力学的理由，已知在TDS中必须总是保留一定残余量的活性成份。这个实验亦显示，在96个小时(4天)内释放苯并吡喃酮的速率的是固定的。在另一个实验中，本发明的另一个TDS是用于测试苯并吡酮从TDS释放出来是否真是在96小时内全程都是固定的及到底在移走TDS后苯并吡喃酮的血液水平降低会有多快速(表4)。
表4在96小时施用TDS(200毫克的苯并吡喃酮)施用时间苯并吡喃酮(Ⅰ)的血液水平(小时)(ng/ml)485.5726.1828.7966.6(在移走TDS后)小时(ng/ml)
32.460.8这个结果证实了血液中苯并吡喃酮水平在四天的期间内保持一定高水平，而且在移走TDS后迅速降低。
在初步实验中获得的结果由遵照GCP(优良临床试验规范)对14名健康志愿者进行的药理动力学研究中得到证实(表5)对14名健康的志愿者单次施用含有200毫克的苯并吡喃酮

这个临床研究也显示在使用TDS之后，由施用后第3小时到最后的一个小时(第24小时)之间血液中的苯并吡喃酮水平是固定的。
正如表5明显可见的，血液苯并吡喃酮水平在移走TDS之后只需4小时便降到少于20%。7-羟基苯并吡喃酮的血液水平也是迅速减低。稳定状态(即有一定的苯并吡喃酮水平)只花3个小时便建立起来。
在96小时的高效产率和在96小时施用时间内的直线活性成份释放率都显示与汗液吸收有关的问题也是能够解决的。已发现，汗液不只是被如实施例中所描述的苯并吡喃酮配方所吸收，也可以容许在实质上超过24小时的期间内有固定的苯并吡喃酮释放速率。
实施例中有描述在这些研究中的进一步肯定性的结果是产生优良的耐受性和良好粘附性的TDS。
根据本发明的TDS的存架寿命也是十分好的。
实施适合用于人类治疗用途的TDS的问题因而得到解决。
基于前述的有关先有技术资料，使用本发明的TDS所得的结果是以前不能预见的。
权利要求
1.含有至少一种中性或以羧酸为基础的活性成份的药物，该活性成份具有小于10-3的解离常数，小于500的分子量，和有如下的室温溶解度a)在水中小于1%，b)在70%乙醇中大于10%，c)在氯仿中大于35%，和d)在吡啶中大于60%，该药物形式是透皮治疗系统(TransdermalTherapeuticsys-tem)，该系统含有活性成份或药剂配方中的成份，该配方可以吸收汗液和因汗液影响而容许活性成份在至少24小时期间内固定释放。
2.如权利要求1的药物，其中的活性成份属于下列各组之一A.中性的活性成份;a)低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，和一以羧酸为基础的活性成份的苄基酯类，其是如B项中所定义的;b)必需性油类;c)具有苯并吡喃酮骨架的中性物质，B.以羧酸为基础的活性成份;非类固醇抗风湿药，较佳是那些从乙酸，丙酸或羟基化或乙酯基化的苯甲酸衍生的，但亦包括那些羧酸的羧基-低级烷基的酯类。
3.如权利要求1或2的药物，其具有以下成份一个非透性上膜和一个控制活性成份释放的微孔膜，该活性成份是在边缘互相熔接而且一起形成一个含有药物配方的内部空间，及一个置于在皮肤接触面方向的微孔膜上的粘附层，其可以贴于皮肤表面，具有可移离，非透过性的支持物，该支持物可以覆盖该粘附层。
4.如权利要求3的药物，其中的微孔膜是有10-100KD的孔洞大小。
5.如权利要求3或4的药物，其中的药物配方是触变性混合物或触变性凝胶。
6.如权利要求3或4的药物，其中的药物配方是稳定的乳化物或稳定的微乳化物或稳定的凝胶。
7.如权利要求3或4的药物，其中的药物配方是粘性的混合物。
8.如权利要求1到7中任何一项的药物，其中具有苯并吡喃酮骨架的中性物质是5，6-苯并-α-吡喃酮。
9.如权利要求8的药物，其中的配方是含有5-50%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮。
10.如权利要求9的药物，其中的药物配方含有10-30%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮，1-50%重量的乳浮(Gremophor)和15-85%重量是一种或多种聚亚烷基二醇，或选择性地有其他乳化剂，和稠度因子，助溶剂和溶剂，和/或具有8至24个碳原子的高级脂肪醇。
11.如权利要求9项的药物，其中的药物配方是由5，6-苯并-α-吡喃酮，乳浮(Gremophor)和至少一种聚乙二醇所组成。
12.如权利要求9的药物，其中的药物配方含有10-30%重量的5，6-苯并-α-吡喃酮，和20-90%重量的一种或多种具有分子量为300-5，000的聚乙二醇。
13.如权利要求12的药物，其中的药物配方进一步含有至少一种以下添加剂-多至50%重量的乳浮(Gremophor)，-多至35%重量的稠度因子，其是选自含有十八烷酸甘油酯的组群，-多至5%重量具有16至18个碳原子的脂肪醇，-多至30%重量的一种或多种溶剂，其是选自一组由二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷酮的组群。
14.如权利要求8到13中任一项的药物，其中药物配方的层厚度是不大于10毫米，较佳是0.1-3.5毫米。
15.如权利要求1到14中任一项的药物，其含有一种如实施例1到9中所述的药物配方。
16.如权利要求1到15中任一项的药物，其是用于治疗慢性发炎。
17.如权利要求1到15中任一项的药物，其是用于治疗皮肤疾病和邻近皮肤的疾病。
18.如权利要求1到15中任一项的药物，其是用于治疗早期或手术后阶段的皮肤癌。
19.如权利要求8到15中任一项的药物，其是用于治疗淋巴水肿。
20.如权利要求8到15中任一项的药物，其是用于治疗慢性静脉炎。
21.在血液中或在组织中或同时在血液和组织中达到固定、有疗效的5，6-苯并-α-吡喃酮水平的方法，其包含施用一种如权利要求8到15中任一项所述的透皮治疗系统于人的皮肤上。
全文摘要
利用口服方式不能达至足够高的苯并吡喃酮水平。从药理动力学和慢性施药的观点来看，把苯并吡喃酮作为软膏来使用并不是最佳的，因为不能控制可以得到的血液水平。目前已有令人惊讶的发现，作为透皮治疗系统(TDS)中一部分的特殊配方中的苯并吡喃酮在施用于皮肤之后会释放到皮肤处，由于吸收汗液的关系，释放作用持久固定，是一个时间的函数，而且在人类中可以得到固定有疗效的苯并吡喃酮的血液和组织水平，该水平是高于以口服相同剂量方式可达到的50倍。
文档编号A61K9/00GK1113434SQ95102009
公开日1995年12月20日 申请日期1995年2月17日 优先权日1994年2月18日
发明者尤克·路次, 汉宁·F·西波卡 申请人:卓沙法姆股份公司