专利名称：合成的兴奋性氨基酸的制作方法
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经脉冲的传递由神经传递素和在接受神经元上的表面受体之间的相互作用控制，神经传送素由发送神经元释放，导致接受神经元的兴奋。
L-谷氨酸是CNS中最丰富的神经传递素，其调节哺乳动物中大多数的兴奋性路径，被称为兴奋性氨基酸(EAA)。与谷氨酸相对应的受体称之为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins&Evans，Ann.Rev.Pharmaco1.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，和Cotman，Ann.ReV.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)； Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.pharm.Sei.，11，25(1990)。兴备性氨基酸在生理上是极为重要的，在各种生理过程中起作用，例如长期的强化(学习和记忆)、突触可塑性的形成、运动原控制、呼吸、心血管调节、激动状态和感知。
通过称之为兴奋毒性的已知机理过分或不适合地刺激兴奋性氨基酸受体导致神经元细胞的损坏或损失。该过程被认为在各种条件下传递神经元退化。神经元退化的医学结果使得减轻这些退化的神经病学的过程成为重要的治疗目的。
兴奋性氨基酸受体被分类成两个主类，直接结合于神经元的细胞膜中的阳离子通道开口的受体被称之为“亲离子型”(“ionotropic”)，这类受体被细分为至少三个亚型，其由选择性的兴奋剂的去极化作用定义，如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)、第二类受体是G-蛋白质或连接“亲代谢(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体的第二信使。第二种类型连接多数第二信使系统，其导致增强的磷酸肌醇水解、磷脂酶D的活化、增加或降低CAMP形成和改变离子通道功能。Schocpp.和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993)。两种类型的受体不仅显示出调解沿兴奋性途径的正常突触传送，而且还在发育和整个生命期间改变突触联系。Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；Mc Donald和Johnsn，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。
亲代谢谷氨酸受体是连接多数第二信使路径的谢氨酸受体的一个十分不均匀的家族。通常这些受体起到传递谷氨酸的突触前的释放和神经元细胞对谷氨酸兴奋性的突触后灵敏性的作用。亲代谢谷氨酸受体(mGluR)在药理学上被分成两个亚型。一类受体正连接于磷脂酶C，其导致细胞磷酸肌醇(PI)水解。该类称为PI-连接的亲代谢谷氨酸受体。第二类受体负连接于腺苷酸环化酶，其避免环腺苷磷酸(CAMP)的forskolin-刺激累积。Schoepp和Conn.Trends Pharmacol.Sci，14，13(1993)。在第二类中的受体称为连接CAMP的亲代谢谷氨酸受体。连接CAMP的亲代谢谷氨酸受体的兴奋剂可用于治疗急性或慢性神经病学症状和精神病学症状。
近年来人们发现了对亲代谢(metabotropic)谷氨酸受体起作用的化合物，但它们对亲离子氨酸受体没有作用。(1S，3R)-1-氨基环丙烷-1，3-二羧酸(1S，3R-ACPD)是结合PI和CAMP的亲代谢谷氨酸受体的兴奋剂。Schoepp，Johnson，True，和Monn，Eur.J.Pharmacol.，207，351(1991)；Schoepp，Johnson，和Monn，J.Neurochem.，58，1184(1992)。(2S，3S，4S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)最近被描述为一种选择性的连接CAMP亲代谢谷氨酸受体的兴奋剂，然而，在较高的浓度下，该化合物对连接PI的亲代谢受体具有活性。Nakagawa，et，al.，Eur.J.Pharmacol.，184，205(1990)；Hayashi，et al.，Br.J.Pharmacol.，107，539(1992)； Schoepp etal.，J.Neurochem.，63，769-772页(1994)。
本发明提供了选择性作用于负结合于连接cAMP的亲代谢谷氨酸受体的化合物。具体而言，本发明涉及如下式I的化合物， 其中X是(CH2)n；R2是CO2R4和R3是氢，或R2是氢和R3是CO2R4；R1和R4分别是氢、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、芳基或芳烷基；和n是1；或其药物可接受的盐。
本发明还提供了药物制剂，其包括式I的化合物和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物用于对连接cAMP的亲代谢谷氨酸受体起作用的方法，以及治疗连接兴备性氨基酸受体的神经病学疾病或精神病学疾病的方法，其包括将式I的化合物给药。用式I化合物治疗的神经病学疾病的实例包括心旁路外科和移植之后的大脑缺陷症，大脑局部缺血(例如，中风和心动停止)；脊髓损伤；头部损伤；早老性痴呆；享延顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化；艾滋病诱导的痴呆；肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、惊厥、产期缺氧、低血糖的神经损伤、药物耐受性、戒除和断绝(即，鸦片制剂、苯并二氮类、尼古丁、可卡因或酒精)、戒烟、目镜损伤和视网膜病、识别紊乱、自发的和药物诱导的帕金森氏病、呕吐、脑水肿、慢性痛、睡眠障碍、Tourette综合症、注意缺乏症和迟发运动障碍。用式I化合物治疗的精神病学的疾病的例子包括精神分裂症、焦虑和有关的疾病(如恐慌发作和与紧张有关的疾病)、压抑、两极细胞病、精神病和强迫观念和行为病。
本发明还提供了用于合成式I化合物的化合物。本发明尤其涉及下式的化合物和其盐 其中X是(CH2)n；n是1；R2a是CO2R4a和R3a是氢，或R2a是氢和R3a是CO2R4a；和R4a是氢或羟基保护基；本发明还提供了制备式I化合物或其药物可接受的盐的方法，其包括(1)水解下式的化合物 其中X是(CH2)n；n是1；R2a是CO2R4a和R3a是氢，或R2a是氢和R3a是CO2R4a；和R4a是氢或羧基保护基；(2)将下式化合物与碱金属氰化物和铵盐反应 其中X、 R2a和R3a如上文所定义，随后如上文(1)所述水解得到的中间体；或(3)水解下式的化合物 其中R1a是羧基保护基，X、R2a和R3a如上文所定义；和(4)任意地除去羧基保护基；和(5)任意地酯化一个或两个羧基；和(6)任意地分离非对呋体和/或拆分对映体；和(7)任意地制备式I化合物的药物可接受的盐。
术语“C1-C10”烷基代表含有1至10个碳原子的直链、支链或环烷基。典型的直链或支链C1-C10烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、正辛基、2，2-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2-甲基庚基、4-甲基庚基、2，2，4-三甲基戊基、2，3，4，-三甲基戊基、壬基、3，5，5-三甲基己基、癸基、3，7-二甲基辛基等等。术语“C1-C10烷基”包括了术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语“C2-C10烯基”代表含2至10个碳原子的含一个或多个碳碳双键，如二烯和三烯的直链或支链不饱和烷基链。该基团还包括E和Z异构体。代表性的基团包括乙烯基、烯丙基、丙二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1，2-丁二烯基、3-己烯基、2-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-3-戊烯基、6-甲基-5-庚烯-2-基、7-辛烯基、1-辛烯-3-基、3-壬烯基、2，4-二甲基-2，6-庚二烯基、3，7-二甲基-6-辛烯基、5-癸烯基、9-癸烯基、2，6-二甲基-7-辛烯基等等。术语“C2-C10烯基”包括术语“C2-C6烯基”。
短语“立体异构化合物”代表式I化合物的光学异构体。代表性的立体异构体化合物包括1S，2S，5S，6S异构体、1R，2R，5S，6R异构体、1S，2R，5R，6S异构体、1R，2S，5S，6R异构体、1S，2S，5R，6R异构体、1R，2R，5S，6S异构体、1S，2R，5R，6R异构体和1R，2S，5S，6S异构体。
短语“非对映体化合物”表示式I化合物的两种不能重叠的立体异构体的混合物。代表性的非对映体化合物包括1SR，2SR，5RS，6SR混合物、1SR，2RS，5RS，6SR混合物、1SR，2SR，5RS，6RS混合物和1SR，2RS，5RS，6RS混合物。优选的非对映体化合物是1SR，2SR，5RS，6SR混合物。优选的对映体是1S，2S，5R，6S。本文使用的术语“羧基保护基”指的是一种羧酸基的酯衍生物，其通常用于在其他官能团进行反应时阻止或保护羧酸基。羧酸基团的保护通常在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，NY，1973；和Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991中描述。该羧基保护基的实例包括甲基、乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、三苯甲基、苯甲基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、烯丙基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)-丙-1-烯-3-基等等。尤其优选的羧基保护基是C1-C6烷基，如甲基和乙基。术语“保护的羧基”指的是具有羧基保护基的羧酸基。
本文使用的术语“氮保护基团”指的是氨基上的取代基，其通常在其他官能团进行反应期间阻止和保护氨基官能团。氨基的保护通常在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemistry；Plenum Press，NY，1973和Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991中描述。氮保护基的实例包括苄基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲酰基、三苯甲游基、苯二酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、邻苯二甲酰基、2-硝基苯氧基乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、2-甲基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等等。术语“保护的氨基”指的是有氮保护基团的伯或仲胺。
术语“C1-C4烷氧基”指的是如下基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧羰基”指的是含有通过氧原子连接羰基碳原子的C1-C6烷基的羧基。该基团的代表性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。优选的烷氧羰基是甲氧羰基。
本文使用的术语“取代的苯基”表示被一个或两个选自如下的基团取代的苯基，取代基包括卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、烷氧羰基、保护的羧基、羧甲基、羟甲基、氨基、保护的氨基、氨甲基或三氟甲基。取代的苯基的实例包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、4-羧基苯基、4-羟甲基苯基、4-氨基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟-2-甲基苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氨基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、4-羟基-3-(羟甲基)苯基、2-氨基-5-甲基苯基、4-氨基-3-三氟甲基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、3-氰基-4-硝基苯基等等。
术语“芳基”指的是如苯基、取代的苯基和萘基。术语“芳烷基”代表带有一个或多个芳基的C1-C4烷基，它的实例包括苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(4-氯苯基)甲基、(2，6-二氯苯基)甲基、二(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羟基苯基)甲基、(2，4-二硝基苯基)甲基、三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、二(2-硝基苯基)甲基等等。
术语“作用”指的是式I化合物用作兴奋性氨基酸受体的兴奋剂。术语“兴奋性氨基酸受体”指的是亲代谢谷氨酸受体，一种经GTP结合蛋白质连接细胞效应器的受体。术语“连接cAMP的亲代谢谷氨酸受体”指的是连接腺苷酸环化酶的活性抑制的亲代谢受体。
术语“神经病学疾病”指的是急性和慢性神经退化性疾病，其包括心旁路外科和移植后的大脑缺陷、局部缺血(例如心动停止引起的中风)、脊髓损伤、头部损伤、早老性痴呆、享延顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病诱发的痴呆、产期缺氧、低血糖的神经损伤、目镜损伤和视网膜病、识别紊乱、自发的和药物诱导的帕金森氏病、术语还包括了其他由于谷氨酸机能障碍引起的神经病学症状，包括肌肉症挛、偏头痛、尿失禁、药物耐受性、戒除，和断绝(即鸦片制剂、苯并二氮类、尼古丁、可卡因或酒精)、抽烟断绝、呕吐、脑水肿、慢性痛、睡眼障碍、惊厥、Tourette综合症、注意力缺乏症状、和迟发的运动障碍。
术语“精神病学疾病”指的是急性和慢性精神病学症状，其包括精神分裂症、焦虑和有关的疾病(如恐慌发作和紧张有关的血管疾病)、压抑、两极细胞症状、精神病和强迫观念和行为疾病。
本发明包括式I化合物的药物可接受的盐。这些盐可通过与分子的酸和碱的部分偶合存在，并可作为酸加合物、伯、仲、叔或季铵、碱金属或碱土金属盐存在。通常酸加合盐可通过将酸与式I化合物反应制备。碱金属或碱土金属盐通常经氢氧化物形式的所需的盐与式I化合物(其中R1和/或R4是氢)反应制备。
通常用于形成该盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸和相关的无机和有机酸。因此，该药物可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、铵盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、镁、四甲基铵、钾、三甲基铵、钠、甲基铵、钙盐等等。
本发明的式I化合物具有四个手性碳原子。手性中心是带有氨基和羧基的取代的碳原子、连接R2和R3的碳原子和两个环稠合碳原子。手性碳原子分别在2，6，1和5位。因此，本发明的化合物可作为基本纯的光学异构体、两个对映体(包括外消旋体)的混合物和两种非对映体的混合物存在。在R2是CO2R4和R1、R3和R4是氢时，生理活性和最优选的立体异构体，如受体结合试验所确定的，具有正的旋光度(αD)。最优选的对映体的X射线单晶结构已得到，提供了如下所示的相对立体化学构型 该最优选的对映体的绝对立体化学构型被测定为1S，2S，5R，6S。因此，本发明包括含有同样优选的立体化学构型的立体异构的式I化合物，含有该优选立体化学构型的对映体(包括外消旋体)的混合物和含有该优选立体化学构型的非对映体的混合物。
尽管所有的本发明的式I化合物被认为选择性对负结合的连接cAMP的亲代谢谷氨酸受体起作用，但本发明的某些化合物优选用作该用途。优选的是，R2是CO2R4，R3是氢，和R1和R4分别是氢、C1-C6烷基。芳基或芳烷基。这组优选的式I化合物的典型化合物包括2-氨基二环[3.1.0]己烷2，6-二羧酸、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧基二甲酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯、2-氨基二环[3，1，0]己烷-2，6-二羧酸二丁酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二己酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二苯酯和2-氨基二环[3，1，0]己烷-2，6-二羧基二苄酯。本发明的某些化合物更优选地用于作用于连接CAMP的亲代射谷氨酸受体。更优选的是，R1和R4分别是氢、C1-C4烷基、芳基或芳烷基。这组更优选的化合物的典型化合物包括2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二甲酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二丁酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二苯酯和2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酯二苄酯。
某些化合物最优选地用于作用于连接cAMP亲代谢谷氨酸受体。最优选的是，R1和R4分别是氢或C1-C4烷基。这组最优选的化合物的典型化合物包括2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二甲酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯、2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二丁酯和2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二丙酯。
最优选的式(I)化合物是(+)-2-氨基二环[3，1，0]己烷-2，6-二羧酸、它的C1-C4烷基、芳烷基或芳基酯或其药物可接受的盐。
尽管所有的本发明的式X化合物被认为可用于合成式I化合物，但某些化合物是优选的。优选的是R2a是CO2R4a，和R3a是氢，更优选的是R4a是氢或C1-C6烷基，例如乙基。
本发明的式I化合物通常由式II化合物2-环烯-1-酮(其中X如上文式I化合物中所定义)环丙烷化合成。其中R3是氢和R2是CO2R4的式I化合物由如下所示方案1制备方案I
通常，式II化合物与溴化(保护的羧基)甲基二甲基锍反应生成式III的二环化合物，其中R4a是羧基保护基。该化合物经斯特雷克尔氨基酸反应或布赫尔-伯格反应随后水解转化成氨基酸，并酯化转化为式IV化合物的异构体混合物。该异构体混合物被分离为式V和式VI化合物。这些化合物随后被水解生成式I化合物，其中R2是CO2R4，R1和R4是氢。
更具体地说，2-环烯-1-酮与溴化(保护的羧基)甲基二甲基锍反应得到二环中间体III。该环丙烷化过程通常在有机溶剂中在胺类碱存在下进行。适当的用于反应的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯和二甲苯，优选乙腈或二氯甲烷。适用于该反应的胺类碱是非亲核碱，例如，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯、吡啶和可力丁。用于反应的优选的胺类碱是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯。优选溴化乙氧羰基甲基二甲基锍与胺类碱反应，就地生成(二甲基亚磺酰基)乙酸乙酯。得到的混合物用2-环烯-1-酮处理。2-环烯-1-酮的实例包括2-环戊烯-1-酮、2-环己烯-1-酮、2-环庚烯-1-酮和-2-环辛烯-1-酮。反应通常在25℃-50℃的温度下进行，优选温度为约25℃至约30℃，反应通常在经过18小时-约3天后完成。
二环中间体III经斯特克雷尔氨基酸反应或布赫尔-伯格反应中随后水解间体转化为二环氨基酸，Krauch and Kunz，OrganicName Reaction，76，(1964)，参见本文参考文献)。二环酮III优选与氰化钾或氰化钠和碳酸铵的水溶液反应得到乙内酰脲中间体。该反应通常在醇溶剂，例如乙醇或甲醇中进行。反应通常在约25℃至溶剂的回流温度下进行，优选为约50℃。反应通常经18小时后完成。异构体乙内酰脲可如下文所述分离和纯化。优选的是，异构化的乙内酰脲混合物用氢氧化钠水解，随后酯化，无需分离或纯化，得到式V或式VI化合物。水解通常在溶剂的回流温度下进行约15至20小时。
水解产物，其中R1是氢的异构体式I化合物的混合物在分离非对映体的对映体之前优选地被酯化。当水解过程中羧基保护基被除去之后，制备成二酯。羧酸或二羧酸在醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的溶液用磺酰氯处理并回流加热。通常在加入磺酰氯之前将水解产物的溶液冷却至0℃。酯化通常在约48小时后完成。
非对映体产物，式V和式VI化合物用常规技术分离。用于分离的优选方法是结晶和/或色谱分离。式V和VI化合物可通过形成酸加合盐，如草酸盐选择性结晶。通常用草酸和乙醇处理含有式V和VI化合物的混合物的乙酸乙酯溶液制备盐。加入附加的乙醇以有助于一种非对映体的结晶。该过程得到富含一种异构体的结晶物，和富含另一种异构体的滤液(母液)。用色谱法，如硅胶色谱法进一步纯化这些化合物。
如果需要的话，将式V和VI化合物水解，除去羧基保护基以制备其中R1和R4是氢的式I化合物。通常通过用含水的碱，如氢氧化钠处理式V或式VI化合物在有机溶剂，如四氢呋喃中的溶液水解该化合物。水解通常在室温下进行，需要18小时完成水解。用标准合成方法除去羧基保护基，参见McOmie an Greene and Wuts.
中间体V和VI化合物的每个非对映体对的对映体用标准拆分I艺拆分。参见Jacques，Collet，and Wilen，Enantiormers，Racemates and Resolutions.(1981)。优选的用于拆分对映体的方法是在外消旋体和光学活性(手性)拆分度剂之间形成非对映体盐。Jacques，Collet，and Wilen Chapter 5.其中R4a代表羧基保护基的式V和VI化合物可用酸性手性拆分试剂拆分。适当的酸性拆分试剂的实例包括(+)-樟脑酸、(+)和(-)-二苯甲酰酒石酸、双丙酮古洛糖酸、拉沙里菌素、(+)和(-)-扁档酸、(+)和(-)-苹果酸、(+)和(-)-奎尼酸、(+)和(-)-酒石酸、(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和(-)-二-对-甲基酰基-L-酒石酸。用于拆分其中R4a表示羧基保护基的式V和VI化合物的优选酸性拆分试剂是(+)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和(-)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸。其中R4a代表氢的式V和VI化合物可用碱性手性拆分试剂拆分。碱性手性拆分试剂的实例是(S)-1-苯基乙胺。此外，二环式III化合物可以如方案II中所示转化为非对映体乙内酰脲的混合物。
方案II
将二环中间体III(如上文所述制备)与氰化钾或氰化钠和碳酸铵的溶液反应生成非对映体乙内酰脲中间体，式VII和式VIII化合物。反应通常在水和醇，如甲醇或乙醇的混合物中进行。反应通常在约55至约60℃的温度下进行，并且在约18小时至约4天后完成。非对映体产物用标准技术分离，例如结晶法和/或色谱法。式VII和VIII化合物优选用结晶法分离。
其中R4a表示氢的式VII和VIII化合物可用碱性手性拆分试剂拆分。碱性手性拆分试剂的实例是(R)-1-苯基乙胺。
乙内酰脲中间体，式VII或VIII化合物经水解转化为其中R1和R4是氢的式I化合物。乙内酰脲基和酯基用含水的碱，如氢氧化钠，或含水的酸，如盐酸水解。水解通常在约100℃至约150℃的温度下进行。得到的式I化合物用离子交换色谱法提纯。
其中R2是氢和R3是CO2R4a的式I化合物以如下方案III所示制备。
方案III
2-环烯-1-酮与羧基保护的(二甲基亚磺酰基)乙酸酯反应生成异构体的二环中间体III和IX。环丙烷化过程在有机溶剂中在约45℃-85℃下进行。适合的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯和乙腈。反应优选在苯溶剂中在50℃下进行。非对映体的产物用硅胶色谱法分离。式IX化合物用上述用于转化式III化合物的方法转化成式I化合物。
其中X代表CH2的式III化合物还可如方案IV所示制备。
方案IV 式XI化合物与溴化(保护羧基)甲基二甲基锍反应生成其中R4a是羧基保护基的式XII化合物。反应根据本文上述用于式II化合物的环丙烷化过程的类似方法进行。得到的式XII化合物通过加热，例如在160-500℃，优选180-300℃温度下转化为式XIII的化合物。加热式XII化合物放出环戊二烯环。该过程通常在惰性气体，如氮气下，并在惰性有机溶剂，如二氯苯存在下进行。得到式XIII化合物通过还原，例如在披钯碳存在下氢化转化为式III化合物。还原通常在0-50℃下进行。用于还原的适当的溶剂包括醇，如乙醇、酯，如乙酸乙酯、芳烃，如甲苯和酰胺，如二甲基甲酰胺。
显然使用式XI的旋光化合物作为起始原料可得到式III的旋光化合物。
式XIII化合物被认为是新的，其提供了本发明的另一方面。
式XI化合物[包括旋光形式]可根据Klunder等人的在Tetrahedron Lett.，1986，27，2543和Takano等人的在Synlett.1991，636中描述的方法制备。
其中R1和R4是C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳烷基的式I化合物由其中R1和R4是氢的相应化合物制备。这些化合物通常用标准合成方法制备。在一典型实例中，其中R1和R4是氢的式I化合物可与C1-C10烷基，C2-C10烯基、芳基或芳烷基醇在酸存在下反应以制备相应的酯。通常该反应用过量的醇在催化量的浓硫酸存在下进行。
其中R1和R4不相同的式I化合物可由R1和R4是氢的二酸用标准合成有机方法制备。例如，可采用已开发用于谷氨酸和天冬氨酸的羧基的选择性官能作用的化学原理。因此，通常选择式X化合物上的羧基保护基，其在用于乙内酰脲基团的水解条件下是稳定的羧基可选择性地控制。
本发明的式I化合物是某些亲代谢的兴奋性氨基酸受体的兴奋性。式I化合物尤其是负结合于连接cAMP的亲代谢谷氨酸受体的兴奋剂。因此，本发明的另一方面涉及对哺乳动物中兴奋性氨基酸受体起作用的方法，其包括向需要调整兴奋性氨基酸神经传递的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物。所用术语“治疗有效量”指的是能够对兴奋性氨基酸受体起作用的本发明化合物的量。通过作用，本发明的化合物起兴奋剂的作用。当本发明的化合物用作兴奋剂时，化合物与EAA受体的相互作用模拟了该受体与其天然配体(即L-谷氨酸)的相互作用应答。
化合物给药的特定剂量当然将通过特定的环境情况，包括给药的化合物、给药途径、所治疗的特定症状和类似情况确定。化合物给药的途径包括口腔、直肠的、皮肤的、皮下的、静脉内的、肌内的或鼻内。此外，化合物可通过连续地输注而给药。通常日剂量为0.001mg/kg通过至约100mg/kg本发明的活性化合物。优选日剂量为0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约20mg/kg。
通过过分或不适当地刺激兴奋性氨基酸传递显示出各种生理机能。本发明的式I化合物被认为能够治疗哺乳动物的有关这些症状的各种神经病学疾病，其包括急性神经病疾病，如心旁络外科和移植后的大脑缺陷、大脑局部缺血(例如中风和心动停止)、脊髓损伤、头部损伤、产期低氧和低血糖的神经损伤。式I化合物被认为能够治疗各种慢性神经学疾病，如早老性痴呆、享延顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病诱导的痴呆、目镜损伤和视网膜病、识别紊乱和自发的和药物引起的帕金森氏病。
本发明的式I化合物被认为还能治疗哺乳动物的各种其他与谷氨酸功能障碍有关的神经病学疾病，其包括肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、精神病、药物耐受性、戒除和断绝(即鸦片制剂、苯并二氮类、尼古丁、可卡因或酒精)、戒烟、焦虑和有关症状(例如恐慌发作和与紧张有关的疾病)、呕吐、脑水肿、慢性病、睡眼障碍、Tourette综合症、注意缺乏症和迟发运动障碍。
本发明的化合物是连接cAMP亲代谢的谷氨酸受体的兴奋剂。这些化合物通过受体负结合于腺苷酸环化酶，抑制环腺苷磷酸的形成。因此，本发明的式I化合物被认为能够治疗各种精神疾病，例如精神分裂症、焦虑和有关疾病(例如恐慌发作和与紧张有关的疾病)、压抑、两极细胞疾病、精神病和强迫观念与行为疾病。
进行实验证明式I化合物对兴奋性的氨基酸受体起作用的能力。该化合物对亲代谢(metabotropic)谷氨酸受体的亲和性通过选择性取代(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸-结合鼠脑细胞膜的敏感的3H谷氨酸证明。3H谷氨酸(3HGlu)与鼠前脑粗膜的结合根据如Schoepp和True的描述进行。Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)；Wright，McDonald，和Schoepp，J.Neurochem.，63，938-945(1994)。式I化合物抑制结合50％的浓度(IC50)，或式I化合物在10μM或100μM浓度时的3HGlu的取代百分率列于表1中。
表1.结合式I化合物的受体化合物aIC50(μM)序号3b0.326c0.187c160.788b3.2a.化合物序号来自实验的切片b.试验化合物为对映体混合物c.试验化合物为纯对映体d.试验化合物为非对映体混合物化合物3、6、7和8都是二羧酸。通常，人们发现其酯衍生物(式I化合物中的R1和R4中的一个或全部不是氢的化合物)在受体结合试验中是不活泼的。但是，据认为这些化合物在体内可水解成相应的酸，因此其可以用作前药。可以理解的是本发明提供了活性的二羧酸以及能够在体内产生该活性酸的任何前药形式。
式I化合物作用于CAMP连接的亲代谢(metabotropic)谷氨酸受体是有效的。 测试典型的化合物在鼠海马和鼠大脑皮层中降低forskolin刺激的CAMP形成的能力，使用的方法在Schoepp和Johnson.Schoepp和Johnson，Neurochem.Int.，22，277-283(1993)中描述。这些实验的结果列于表II中。
表II.Forskolin刺激的CAMP形成的抑制EC50(μM)化合物序号 67鼠大脑皮层0.055±0.01722.0±3.4鼠海马0.036±0.01529.4±3.04式I化合物关于治疗焦虑或相关的紊乱的能力可以通过公知的关于焦虑的恐惧强化吃惊(fear potentiated startle)和升高的正迷津的(elevated plus maze)模型来证明，两种模型分别在Davis.Psychopharmacology，621；1979和Lister，Psychopharmacol，92180-185； 1987中描述。
在恐惧强化吃惊模型中，将动物暴露在中性刺激物如光(条件刺激物)及嫌恶物刺激物如震荡(无条件刺激)下。调节之后，当动物受到大声听觉刺激时，当用光进行吃惊刺激时得到更大的吃惊应答。
升高的正迷津试验模型根据啮齿动物对高处和开扩空间的自然排斥进行。
安定和丁螺旋酮盐酸盐经临床证明是抗焦虑药，它们在恐惧强化吃惊模型中降低与光强化有关的恐惧(增加吃惊应答)，和在升高的正迷津模型中降低开扩空间的恐惧是有效的。
从Harlan Sprague-Dawley，Cumberland，IN，USA得到雄性Long Evans大鼠(180-400g)或雄性NIH瑞士小鼠(18-35g)并在试验前让鼠适应至少3天。将动物在23±2℃(相对湿度30％至70％)笼养并自由喂给Purina Certified Rodent Chow和水。光周期为12小时光照和12小时避光，避光放置约1800小时。
将试验化合物溶于纯水载体中并在使用时用5N NaOH中和至pH7-8。通过滴加吐温80将Diazepam(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)悬浮在纯水中。对照动物接受相应的载体。恐惧强化吃惊SL-LAB(San Diego Instruments，San Diego，CA)箱用于调节过程和吃惊应答的产生和记录。用经典的调节方法产生吃惊应答强化。简单地说，前两天将大鼠放入装有电击栅网的黑暗吃惊箱中。5分钟适应周期后，每只大鼠接受1mA电击(500ms)，电击前用光(15瓦)强化5秒钟，光照持续到电击结束。在每个调节期间进行10次光强化和电击，给大鼠强制喂试验化合物的水溶液并进行吃惊测试阶段。在开始阶段进行一组10次连续的声吃惊刺激强显示(110dB，不配光)以便将对该刺激的习性的初期迅速阶段的影响减至最小。接着交替进行20次单独是声音或先光照后声音刺激试验。排除初期试验组，将每只大鼠在试验全过程中的每个试验类型(单独声音和光照加声音)的吃惊应答幅度平均。以单独声音和光照加声音之间的差别表示数据。结果列于表III。表III.恐惧强化吃惊试验化合物 ED50(mg/kg.口服)化合物60.3化合物7 无活性*安定 0.4*在最高试验剂量，10mg/kg口服自动升高正迷津该升高的正迷津的结构是根据对鼠有效的Lister的设计(1987)。整个迷津用透明的胶质玻璃制成。迷津含有两个开通臂(30×5×0.25cm)和两个封闭臂(30×5×15cm)。将每个迷津臂底部弄皱以提供纹理。臂从中央平台延伸并且相互形成90°角。迷津升高到地板以上45cm处，并用红光照射。沿着每个迷津臂分别安装红外光电管以指示封闭、开通、或鼻锥活性。将小鼠分别置于迷津的中央平台上，计录封闭臂、开通臂、和鼻锥(唯一从迷津封闭臂进行开通臂的伸向头)的数目并用作在5分钟试验周期中的臂入口和在各个区域的时间的测量。
化合物6口服给药剂量为1、3和10mg/kg时明显产生开通臂活性增加。在3mg/kg时鼻锥数明显增加。封闭臂活性数在化合物6的任何剂量时没有明显改变。
式I化合物保护温血哺乳动物免受药物退隐或停止的影响的能力可以用声音吃惊模型证明。在该模型中，给动物用药(尼古丁或安定)然后停止用药。这种用药的停止诱发对声音刺激的吃惊应答的增加。然后将试验化合物对动物给药来确定是否它们有能力削减这种增加的吃惊应答。
将Long Evans大鼠(200-400g；Harlan Sprague Dawley，Columbus，IN)分别笼养在12小时光-暗循环的控制环境中并且可以自由接近食物(Purina Rodent Chow)和水。用异氟烷将大鼠麻醉并将Alzet渗透泵(Alza Corporation)皮下插入。
将试验化合物溶于纯水载体并在使用前用5N NaOH中和至PH7-8。将安定(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)悬浮在40％PEG 300、10％EtOH、2％苄醇、1％吐温80、和47％纯水组成的载体中。将尼古丁(Research Biochemicals Inc.，Natick，MA)溶于盐水中。对照动物接受相应的载体。尼古丁退瘾将泵装满以输送尼古丁(6mg/kg/天，皮下)，安定(10mg/kg/天，皮下)，试验化合物(0、1、3、10mg/kg，皮下)或载体。泵皮下插入12天后，将鼠用异氟烷麻醉并将泵除去。在退瘾期间(除去泵之后)，将每只大鼠的声音吃惊应答(峰幅度，Vmax)用San Diego仪器吃惊箱(San Diego，CA)记录。吃惊阶段由5分钟70±2dBA的背景噪音水平的适应周期紧接着是间隔为8秒的25次声音刺激(120±2dBA噪音，持续50ms)组成。然后将每个阶段的所有25次刺激的峰吃惊幅度平均，所有数据为整个阶段的平均值。在退瘾1、2、3、4或5天每天测定声音吃惊应答。基线吃惊应答按除去泵之前12天的测定。
与接受水的对照动物对比，慢性尼古丁暴露停止后的前三天声音吃惊应答明显增加。在腹膜内，给大鼠0.03mg/kg，或更高剂量使用替代的尼古丁剂量没有出现同样增加的吃惊应答，好象动物没有尼古丁替代一样。用化合物6预处理产生在吃惊应答中的退瘾诱导的剂量依赖阻滞。当与尼古丁对照组对比时(ED50＝0.7mg/kg，腹膜内)，增强的吃惊的明显削减在化合物6的口服剂量3mg/kg时是显著的。安定退瘾与接受载体的对照大鼠对比，声音吃惊应答在慢性安定暴露停止前四天明显增加。安定腹膜内给药为3和10mg/kg替代剂量没有阻滞增加的吃惊应答，在某些情况下进一步增加了指示耐受性的反应性。与安定对照组比较，每天在测定吃惊应答60分钟之前接受30mg/kg，腹膜内安定用药取代剂量的鼠没有在安定停止后1至4天出现增加的反应性。用化合物6预处理阻滞期望的吃惊应答增加，接着停止安定暴露，与对比组应答(ED50＝0.1mg/kg，口服)比较，0.1和0.3mg/kg，口服的化合物6的剂量明显削减增强的应答。
本发明的化合物优选在给药之前配成制剂。因此，本发明的另一方面是含有与一种或多种可药用载体、稀释剂、或赋形剂结合的式I化合物的药物制剂。本发明的药物制剂用公知的方法使用众所周知的和容易得到的组分制备。在制备本发明组合物过程中，活性组分通常与载体混合.或用载体稀释，或封装在载体中，可以是胶囊、Sachet、纸、或其他容器形式。当载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体、或液体材料，它们用作活性组分的载体、赋形剂、或介质。组合物可以以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、sachets、扁形胶囊剂、配剂、悬浮剂、乳化剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、含有例如，所述10％(重量)活性化合物的软膏剂，软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射液、皮肤涂片剂、皮下植入剂、和无菌包装栓剂形式。
某些合适的载体、赋形剂、和稀释剂的实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，树胶，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲基和丙基酯，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸，和矿物油。制剂还可以包括润滑剂，润湿剂(表面活性剂)，乳化剂和悬浮剂，保藏剂，甜味剂，或调味剂。本发明的组合物可以配制成这样的制剂，它仍用本领域公知的方法配制，在病人服用后活性组分可以快速、持续或延缓释放。
组合物优选以单位剂量形式制剂，每个剂量含有约1mg至约500mg，更优选的是约5mg至约200mg活性组分。术语“单位剂量形式”涉及适合作为人类客体和其他哺乳动物的单位剂量的自然个体单位，每个单位含有预定数量的经计算可产生所需治疗效果的活性物质以及与它结合的适当的药物载体、稀释剂、或赋形剂。下列制剂实例仅用于说明而不在任何方面打算限制本发明的范围。制剂1利用下列组分制备硬明胶胶囊数量(mg/胶囊)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 250干燥淀粉 200硬脂酸镁 10总计 460mg将上述组分混合并按460mg数量装入硬明胶胶囊中。
制剂2利用下列组分制备片剂数量(mg/片)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 250微晶纤维素 400发烟二氧化硅 10硬脂酸 5总计 665mg将组分掺合并压制成每片为665mg的片剂。制剂3制备含下列组分的气溶胶溶液重量％2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 0.25乙醇29.75推进剂22(氯代二氟甲烷) 70.00总计100.00
将活性化合物与乙醇混合，混合物加入部分推进剂22中，冷至-30℃并转移至填充装置。然后将所需的数量装入不锈钢容器并用剩余的推进剂稀释。然后容器上装上真空装置。制剂4每片含60mg活性组分的片剂制备如下2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 60mg淀粉45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石1mg总计150mg将活性成分、淀粉、和纤维素通过第45筛目美国筛子并完全混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后通过第14筛目美国筛子。将如此生成的颗粒在50℃干燥并通过第18筛目美国筛子。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉事先通过第60筛目美国筛子，然后加入上述颗粒中，混合之后在压片机上压成每片重150mg的片剂。制剂5
每只含有80mg活性成分的胶囊如下制备2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 80mg淀粉 59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将活性成分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁掺合，通过第45号筛，并按200mg数量装入硬明胶胶囊中。制剂6每只含225mg活性成分的栓剂可以如下制备2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg总计 2225mg将活性成分通过第60筛目美国筛并悬浮在事先用所需的最少热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入大小为2g容量的栓剂模型中并让其冷却。制剂7每份每5ml剂量含50mg活性成分的悬浮剂按如下制备
2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml调味剂 适量着色剂 适量加纯水至总量5ml将药剂通过第45筛目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的浆料。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用少量水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水至所需体积。制剂8静脉内制剂可以按下列制备2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸 100mg甘露糖醇100mg5N氢氧化钠 200μL加纯水至总量5ml下列实施例进一步说明本发明的化合物及其合成方法。这些实施例在任何方面没有打算限制本发明的范围，因此不能被如此解释。所有实验在干燥的氮气或氩气的正压力下进行。除另有说明，所有溶剂和试剂从商业渠道购买并被接受使用。干燥的四氢呋喃通过在使用前从钠或二苯酮羰游基钠蒸馏得到。质子核磁共振(1HNMR)谱在300.15MHz的GE QE-300分光计、500MHz的Bruker AM-500分光计、或200MHz的Bruker AC-200P分光计得到。自由原子轰击质谱(FABMS)在VG ZAB-2SE仪器上进行。场解吸质谱(FDMS)使用VG 70SE或Varian MAT 731仪器进行。旋光度用Perkin-Elmer241旋光仪测量。在Waters Prep 500LC上的色谱分离通常使用下文指出溶剂的线性梯度进行。反应通常用薄层色谱(TLC)指示其是否完全。薄层色谱使用5cm×10cm，厚0.25mm的E.Merck kieselgel 60F254板进行。斑点使用UV和化学检测结合检测(将板在钼酸铵铯溶液[75g钼酸铵和4g硫酸铯(IV)在500ml 10％硫酸水溶液中]中浸润然后在热板上加热)。闪式色谱如Still，et al.Stiu，Kahn，andMitra，J.Org.Chem.，43，29 23(1978)中描述的那样进行。碳、氢、和氮的元素分析在Control Equipment Corporation 440Elemental Analyzer上进行，或通过Universidad ComplutenseAnalytical Centre(Facultad de Farmacia，Madrid.Spain)进行。熔点在Gallenkamp热空气浴熔点装置或Büchi熔点装置上在开口玻璃毛细管中测定，并且未校正。化合物名称后面圆括号中的数字是该化合物的序数。制备例1乙氧羰基甲基二甲基溴化锍在室温下将溴乙酸乙酯(265g)和二甲基硫醚(114g)在丙酮(500ml)中的溶液搅拌。三天后，过滤反应混合物分离得到标题化合物。熔点88-90℃。实施例l(1SR，5RS，6SR)2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯将乙氧羰基甲基二甲基溴化锍(45.5g)在甲苯(350ml)中的悬浮液用1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(30.2g)处理。室温下搅拌得到混合物。1小时后，反应混合物用2-环戊烯-1-酮(19.57g)处理。再过18小时后，将反应混合物加入1N盐酸/氯化钠溶液中。得到的混合物用乙醚提取。合并的乙醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷的线性梯度洗脱，得到22.81g标题化合物，熔点36-38℃。
FDMSm/Z＝168(M+)C9H12O3的元素分析计算值C，64.27；H，7.19。
测量值C，64.54；H，7.11。实施例2(1SR，2RS，5RS，6SR)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(1)和(1SR，2SR，5RS，5SR)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(2)将如实施例1所述制备的化合物(22.8lg)在乙醇(200ml)中的溶液用氰化钾(9.71g)和碳酸铵(21.2g)在水(200ml)中的水溶液处理。得到的混合物加热至约50℃。约18小时后，将反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠(16.2g)处理，形成的混合物加热回流。约18小时后，将反应混合物冷却至室温，然后冷至0℃。通过滴加浓盐酸将冷的混合物的pH调至1。将该混合物在真空中浓缩至干。残余物溶于乙醇，冷至0℃，用亚硫酰氯(80.6g)处理。得到的混合物加热回流。约48小时后，将反应产物在真空中浓缩至干。残余物用1N氢氧化钠处理，得到的混合物用乙醚提取。将合并的乙醚提取物经碳酸钾干燥，过滤，真空中浓缩得24.6g标题化合物的混合物。实施例3(1SR，2SR，5RS，6SR)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(2)将如实施例2中制备的化合物(20.71g)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液用草酸(15.46g)在乙醇(50ml)中的溶液处理。形成的混合物于室温搅拌，1小时后，在反应混合物中加入乙醇(50ml)。18小时后，将混合物过滤，等滤液在真空中蒸干。残余物用1N氢氧化钠处理，得到的混合物用乙醚提取。合并的乙醚提取液用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷∶5％氢氧化铵/甲醇(97∶3)洗脱，得到15.41g标题化合物。
FDMSm/Z＝242(M＋H)C12H19NO4元素分析计算值C，59.74；H，7.94；N，5.81。
测量值C，59.78；H，8.13；N，5.77。实施例4(1SR，2SR，5RS，6SR)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(3)
将如实施例3中制备的化合物(3.1g)在2N氢氧化钠(25ml)和四氢呋喃(25ml)中的溶液在室温搅拌。18小时后，减压除去四氢呋喃，将得到的溶液的pH值调至pH9。用离子交换色谱(Bio-Rad AG1-X8)提纯，用50％乙酸/水洗脱，得到标题化合物2.12g。熔点大于250℃(分解)。
FDMSM/Z＝186(M＋H)C8H11NO4元素分析计算值C，51.89；H，5.99；N，7.56。
测量值C，51.74；H，6.15；N，7.45。实施例5(1SR，2SR，5RS，6SR)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(2)盐酸盐将如实施例3中制备的化合物(2.41g)在乙醚(75ml)中的溶液在室温下搅拌，同时将盐酸气通过溶液表面直到没有盐形成。再过5分钟后，过滤分出盐，用冷乙醚洗涤，在60℃真空干燥约18小时，得到2.75g标题化合物。熔点189-191℃。
FDSM/Z＝242(M＋H)C12H20ClNO4元素分析计算值C，51.89；H，7.26；N，5.04。
测量值C，52.03；H，7.48；N，5.06。实施例6(-)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(4)将如上述实施例3中制备的消旋化合物(6.56g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液用(+)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸(12.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液处理。室温下放置过夜后，过滤除去结晶固体并干燥得到14.7g。将滤液冷至0℃得到另一部分结晶固体。将合并的结晶固体溶于热乙酸乙酯中，该乙酸乙酯中含有足以使固体完全溶解的2-丙醇。冷至0℃后，过滤分出结晶固体，得到2.3g对映体过量百分率≥95％的固体。其单体形式通过将盐在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配得到。将有机层分离，用碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩得到。77g标题化合物。
FDMSM/Z＝242(M＋H)旋光度αD＝-5.15°(C＝1，EtOH)C12H19NO4元素分析计算值C，59.74；H，7.94；N，5.81。
测量值C，59.68；H，8.13；N，5.58。实施例7(+)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯(5)将实施例6中的母液合并后真空浓缩。通过在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配将酸加成盐转化成单体。将有机相分离，经碳酸钾干燥，真空浓缩得到3.7g油状物。该油状物用(-)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸(7.14g)在乙酸乙酯(100ml)中处理。室温放置过夜后，过滤收集结晶并干燥。将结晶固体溶于热乙酸乙酯中，该乙酸乙酯中含有使固体完全溶解的2-丙醇。冷至0℃后，过滤分出结晶得到2.25g标题化合物，其对映体过量百分率≥95％。通过如上所述的方法得到0.74g标题化合物的单体形式。
FDMSM/Z＝242(M＋H)旋光度αD＝7.22°(C＝1，EtOH)
C12H9NO4元素分析计算值C，59.74；H，7.94；N，5.81。
测量值C，59.81；H，7.88；N，5.76。实施例8(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(6)将在实施例6中描述制备的化合物(0.69g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液用1N氢氧化钠(10ml)处理，室温下将得到的混合物剧烈搅拌。几天后，用阴离子交换色谱(Bio-Rad AG1-X8)分离标题化合物，用50％乙酸/水洗脱得到0.53g标题化合物。
FDMSM/Z＝186(M＋H)旋光度αD＝21.32°(C＝1，1NHCl)。
C8H11NO4·1.25H2O元素分析计算值C，46.26；H，6.55；N，6.74。
测量值C，46.68；H，6.47；N，6.49。实施例9(-)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)根据实施例8中描述的方法从实施例7(0.59g)中制备的化合物制备标题化合物。几天后，将标题化合物用阴离子交换色谱(Bio-Rad AG1-X8)分离，用50％乙酸/水洗脱得到0.45g标题化合物。
FDMSM/Z＝186(M＋H)旋光度αD＝-22.72°(C＝1，1NHCl)。
C8H11NO4·H2O元素分析计算值C，47.29；H，6.45；N，6.89。
测量值C，47.50；H，6.62；N，6.31。实施例10(1SR，2SR，5RS，6RS)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(8)根据实施例3和4中描述的方法从(1SR，2SR，5RS，6RS)2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯制备标题化合物。实施例11(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯盐酸盐将无水盐酸气通过0℃的实施例6化合物在无水乙醚(75ml)中的溶液表面直到没有沉淀生成。室温下将得到的悬浮液搅拌2小时。然后用乙醚(100ml)稀释反应混合物，真空过滤固体。固体用Et2O(250ml)洗涤并在70℃真空干燥4小时得到标题化合物(2.32g，8.4mmol)77％。mp＝138-140℃。
FDMSM/Z＝242M+＋1。
C12H20NClO4元素分析计算值C，51.89；K，7.26；N，5.04。
测量值C，51.61；H，7.32；N，4.99。D＝+35.52°(C＝0.09，H2O)。实施例12(+)-[1R-(1a，1aα，1bβ，2b，5a，5aβ，6aα)]-1，1a，1b，2，5，5a，6，6a-八氢-6-氧代-2，5-亚甲基环丙[a]茚-1-羧酸乙酯在室温和氮气下将乙酯基甲基二甲基锍溴化物在乙腈中的浆液用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(5.52ml，36.9mmol)处理。搅拌1小时后将得到的黄色混合物用(3aR)-3aα，4，7，7aα-四氢-4α，7α-亚甲基-1H-茚-1-酮(3.60g，24.6mmol)固体分批用3分钟处理。室温下搅拌棕色反应物15小时。加5％HCl(13ml)停止反应，用盐水(50ml)稀释，用甲基权丁基醚(3×50ml)洗涤。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩得到棕色油状物(5.98)。用色谱(100g闪式硅胶，8∶1然后2∶1/己烷∶乙酸乙酯)提纯油状物粗品得到5.0g(88％)无色状物标题化合物，经HPLC分析测量为单一的非对映异构体[α]D25＋112°(C1.39，甲醇；Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)；IR(CHCl3)2982(w)，2938(w)，1720(S)，1276(m)，1185(m)，1048(w)cm-11H NMR(CDCl3)δ 6.18(dd，1H，J＝5.6，2.9Hz)，6.07(dd，1H，J-5.6，2.9Hz)，4.14(q，2H，J＝7.1Hz)，3.24(brs，1H)，3.13(brs，1H)，2.86(dd，1H，J＝6.9，4.1Hz)，2.64(dd，1H，J＝6.9，5.1Hz)，2.21-2.16(m，2H)，1.88 (t，1H，J＝3.0Hz)，1.57 and 1.37(AB四重峰，2H，J＝8.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 213.3l，170.78，135.59，134.16，61.56，51.47，51.17，46.45(2个碳原子)，44.20，39.76，32.75，25.76，14.56.C14H16O3的元素分析计算值C，72.39；H，6.94。
测量值C，72.6 3； H，7.08。实施例13(+)-[1(R)，5(S)，6(R)]-二环[3.1.0]己-3-烯-2-酮-6-羧酸乙酯将实施例12的产物(4.899，21.1mmol)在14ml干燥二甲亚砜中的溶液加热回流并搅拌，同时用氮气(亚表面针形嘴)吹洗驱赶释放的环戊二烯24小时。将反应物冷至室温，用甲基叔丁基醚(100ml)稀释，用水洗涤(1×50ml)。水层用甲基叔丁基醚(1×25ml)洗涤，将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩得到浅黄色固体。粗环戊烯酮用己烷-甲基叔丁基醚重结晶得到1.919(55％)标题化合物mp 96-98℃； [α]D25＋251°(C 1.12，MeOH)；Rf 0.49(己烷∶乙酸乙酯/2∶1) ；IR(KBr)2997(w)，1728(s)，1747(s)，1696(s)，1292(m)，1266(s)，119 (s)，1177(s)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ 7.61(dd.1H，J＝5.6，2.5Hz)，5.74(d，1H，J＝5.6Hz)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，2.96-2.94(m，1H)，2.62(brt，1H，J＝3.9Hz)，2.26(t，1H，J＝2.8Hz)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；13C MMR(CDCl3)δ203.56，168.28，159.96， 129.99， 61.70， 46.19， 30.39， 29.28，14.49.C9H10O3元素分析计算值C，65.05；H，6.07。
测量值C，64.78；H，6.24。实施例14(-)-[1(R)，5(S)，6(R)]-二环[3.1.0]己烷-2-酮-6-羧酸乙酯在氮气下将实施例13产物(1.73g，10.4mmol)在35ml95％乙醇中的溶液用10％Pd/C(87mg，5wt％)处理。在氢气下将烧瓶用氢气(气球压力)吹洗并保持搅拌5小时，在此期间再加入35mg(2wt％)10％Pd/C。在氢气下再搅拌混合物50分钟。烧瓶用氮气吹洗，通过硅藻土真空过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液真空浓缩得到黄色固体(1.75g)。粗品固体用己烷-甲基叔丁基醚重结晶得到1.38g(79％)标题化合物mp 63-65℃；[α]D25-60(C 1.34，MeOH)；Rf 0.49(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)；IR(KBr) 2987(w)，1722(s)，1410(m)，1193(s)，1009(m)，827 (m)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.16(q，2H，J＝7.3.Hz)，2.52(q，1H，J＝4.9Hz)，2.29-2.22(m，2H)，2.17-2.00(m，4H) 1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ212.07，170.80，61.64， 36.17， 32.30， 29.59， 26.91， 22.87，14.56C9H12O3元素分析计算值C，64.27；H，7.19。
测量值C，64.10；H，7.31。实施例15(+)[1(R)，2(R)，5(S)，6(R)，5(R)]-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯将实施例14中的产物(1.20g，7.13mmol)，氰化钾(511mg，7.85mmol)，碳酸铵(1.37g，7.13mmol)在7.1ml95％乙醇中的溶液和2.9ml水的混合物在36℃搅拌10小时，室温搅拌13小时。将混浊的黄色反应冷至0℃，用7.8ml冷水稀释。搅拌1.5小时后收集白色固体并用冷水洗涤(2×5ml)。真空干燥固体得到1.179(69％)标题化合物，经HPLC分析为单一对映异构体mp247-249℃；[a]D25＋23°(C1.05，MeOH)；IR(KBr) 3504(m)，3262(m)，2983(w)，2766(w)，177l(m)，1723(s)，1415(m)，1182(w)cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.93(s，1H)，4.06(q，2H，J＝7.1Hz)，2.08-2.01(m，1H)，1.94-1.83(m，4H)，1.79(dd，1H，J＝13.9，8.5Hz)，1.40-1.33(m，1H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ178.30，172.62，157.01，69.52，61.04，33.86，30.37，28，27，26.49，20.95， 14.93.C11H14N2O4元素分析计算值C，55.46；H，5.92；N，11.76。
测量值C，55.76；H，5.95； N，11.84。实施例16(-)-[1(R)，2(R)，5(S)，6(R)]-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸将实施例15中的产物(976mg，4.10mmol)在8.2ml 3N NaOH中的溶液回流并搅拌24小时。冷至室温后将反应物直接上到离子交换柱(由509 Bio-Rad AG 1-X8乙酸酯树脂制备，制备时用50ml 1NNaOH然后用50ml水，加入反应混合物后，再用50ml 1N NaOH洗涤)，用1∶1/水∶乙酸洗脱，收集50ml馏分。将含有产物的馏分2和3合并，真空浓缩得到770mg白色固体。将固体在4ml水中制浆并过滤，用水洗(1×4ml)。固体在40℃干燥得到634mg(76％)标题化合物的白色粉末IR(KBr)；3235(br；s)，2971(m)，2016(br，w)，1694(m)，161.3(s)，1509(m)，1237(m)(cm-1)，1H NMR(三氟乙酸-d)δ2.76-2.74(m，1H)，2.65-2.52(m，3H)，2.38-2.3](m，2H)，1.96-1.88(m，1H)；13C NMR(三氟乙酸-d)δ179.43，175.63，69.53，34.92，31.75，31.66，27.63，23.04.用水重结晶制备分析样品mp 277-280℃(dec)；[α]D2523°(C1.35，1N HCl)。实施例172-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸将60g 2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和300ml 1N氢氧化钠的混合物在25-30℃搅拌。2.5小时后，加入浓盐酸调节pH至0.8-1.2。得到的溶液用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到49.1g(98％)粗产物。用100ml乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，mp123.5-128℃。
FDMSM/Z＝140(M+)C7H8O3元素分析计算值C，60，00；H，5.75。
测量值C，60.14； H，5.79。实施例182-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸的(S)-1-苯乙胺盐将14g实施例17中制备的化合物在140ml25％乙醇在乙酸乙酯中的溶液与(S)-1-苯乙胺(1当量)合并。搅拌过夜后，过滤分出沉淀的盐并干燥得到11.87g(45.4％)所需盐。根据实施例17的方法将该盐转化成部分溶解的2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，经分析指示该盐为68％对映体过量。通过用重氮甲烷将酸转化成甲酯，然后在Chiralpak AS柱上在40℃用10％异丙醇/90％己烷以1ml/分洗脱进行手性HPLC并在210nm检测来测量对映体过量百分率。实施例19(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸将1.31g实施例18的产物和10ml 1N盐酸的混合物搅拌5分钟并用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到0.61g标题化合物，mp110-115℃。产物经手性HPLC(实施例18的方法)测定为68％对映体过量。
FDMSM/Z＝141(M＋H)旋光度αD＝49.85°实施例20(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸将如实施例19中所述制备的化合物(68％ee，1当量)，氰化钾(1.25当量)，和碳酸铵(2.5当量)的溶液合并并在乙醇/水中在25℃搅拌40小时。混合物用6N盐酸酸化，浓缩，用水稀释，过滤得到79％收率的90∶10的非对映体混合物，mp 286-290℃。非对映体混合物用异丙醇/水重结晶得到48％收率的标题化合物，其为100％非对映体和100％对映体纯度(对映体纯度通过在4.6×150mm Chiralcel OD-H柱的手性HPLC测定，其中用15％异丙醇/85％己烷以1ml/分在40℃洗脱并在220nm检测；非对映异构体纯度通过Zorbax SB-苯基柱在40℃的HPLC测定，其中用90∶10缓冲剂/乙腈以2ml/分洗脱并在220nm检测，缓冲剂为用磷酸调至pH2.1的0.1M磷酸氢二钠单水合物溶液)。FDMSM/Z 211(M＋H)旋光度αD＝-25.98°C9H10N2O4元素分析计算值C，51，43；H，4.79；N，13.33。
测量值C，51.38；H，4.80；N，13.26。实施例212-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯将5.05g 2-氧代二环[3.10]己烷-6-羧酸乙酯，2.15g氰化钾，5.77g碳酸铵，30ml 2B-3乙醇，和12ml水的混合物在35 ℃搅拌直到反应经HPLC检测完全。15小时后，将反应混合物冷至0℃，将33ml水加入混合物。在0℃2小时后，将沉淀过滤分离，干燥，得到5.23g(73％)标题化合物，mp 217-220℃。
FDMSM/Z＝238.1(M+)C11H14N2O4元素分析计算值C，55.46；H，5.92；N，11.76。
测量值C，55.74；H，5.88；N，11.50。实施例222-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸将实施例21的产物16.32g和137ml 2N NaOH的混合物在25℃搅拌。1小时后，加入浓盐酸调节pH至1.0。过滤分离出得到的沉淀并干燥得到13.70g(95％)标题化合物，mp277-279℃。
FDMSM/Z＝210.1(M+)C9H10N2O4元素分析计算值C，51.43；H，4.79；N，13.33。
测量值C，51.70；H，4.93；N，13.43。实施例232-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(S)-1-苯乙胺盐将1.05g实施例22的产物和16.6ml 1.6∶1的丙酮∶水的溶液的混合物在25℃搅拌，同时加入1.53g R-(+)-1-苯乙胺。室温下搅拌混合物2小时。过滤结晶，用丙酮轻洗，干燥得到0.74g(45％)标题化合物，mp 205-212℃。
旋光度αD＝-31.88°(C＝1，甲醇)实施例24(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸将0.74g实施例23的产物与10ml水的混合物在25℃搅拌，同时用1NHCl将pH从6.81调节至1.0。搅拌反应混合物1小时，过滤收集产物并干燥得到0.35g(75％)标题化合物，mp310℃(分解)。
FDMS210.1(M+)旋光度αD＝-24.22°(C＝1，甲醇)C9H10N2O4元素分析计算值C，51.43；H，4.80；N，13.33。
测量值C，51.67；H，4.87；N，13.61。实施例25(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸将184g(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸和1750ml 3N NaOH的溶液加热回流直到反应经HPLC检测完全。28小时后，将溶液冷至室温，用玻璃纸过滤除去微量不溶物。将溶液的pH用浓HCl调节至3.0。室温下搅拌反应混合物1小时，0℃搅拌2小时。过滤收集沉淀产物，用170ml冷水洗涤，干燥得到152.5g(86％)标题化合物。
FDMSM/Z＝186.1(M＋1)旋光度αD＝23.18°(C＝1，1NHCl)
权利要求
1.式I的化合物 其中X是(CH2)n；R2是CO2R4和R3是氢，或R2是氢和R3是CO2R4；R1和R4分别是氢、C1-C10烷基，C2-C10烯基、芳基或芳烷基；和n是1；或其药物可按受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其有如下所示的相对立体化学构型。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R4分别是氢、C1-C4烷基、芳烷基或芳基，或其药物可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R4分别是氢、或C1-C4烷基，或其药物可接受的盐。
5.权利要求2的立体异构化合物，其是(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的C1-C4烷基、芳烷基或芳基酯，或其可药用的盐。
6.权利要求5的立体异构化合物，其是(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的C1-C4烷基酯，或其药物可接受的盐。
7.权利要求6的立体异构化合物，其是(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸或其药物可接受的盐。
8.权利要求7的立体异构化合物，其是(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。
9.一种制备权利要求1定义的化合物的方法，其包括(1)水解下式的化合物 其中X是(CH2)n；n是1；R2a是CO2R4a，和R3a是氢，或R2a是氢和R3a是CO2R4a；和R4a是羧基保护基；或(2)将下式化合物 其中X、 R2a和R3a如上文所定义，与碱金属氰化物和一种铵盐反应，并水解所得到的中间体，或(3)水解下式的化合物 其中R1a是羧基保护基，X，R2a和R3a如上文所定义；和(4)任意地除去任何羧酸保护基；和(5)任意地酯化一个或两个羧基；和(6)任意地分离非对映体和/或拆分对映体；和(7)任意地制备式I化合物的药物可接受的盐。
10.一种药物制剂，其包括权利要求1的化合物和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种如下通式X的化合物 其中X是(CH2)n；n是1；R2a是CO2R4a和R3a是氢或R2a是氢和R3a是CO2R4a，和R4a是羧基保护基。
12.权利要求29的化合物，其中R4a是C1-C6烷基。
全文摘要
本发明提供了新的化合物，其对某些兴奋性的氨基酸受体起作用，用于治疗神经病学疾病和精神病学疾病。
文档编号A61K31/195GK1123272SQ9511589
公开日1996年5月29日 申请日期1995年8月14日 优先权日1994年8月12日
发明者D·R·赫顿, J·A·蒙, R·L·罗比, D·D·舍普, J·P·蒂赞诺 申请人:伊莱利利公司