专利名称：甲氨蝶呤缓释体内植入药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物新制剂，更具体地说是一种甲氨蝶呤的新剂型及其制备方法。
甲氨蝶呤是抗肿瘤常用化疗药物，适用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤特别是非何杰金恶性淋巴瘤和蕈样肉芽肿、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、支气管肺癌、多发性骨髓瘤、各种软组织肉瘤及急性白血病。
甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱。本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
普通剂型的甲氨喋呤口服吸收良好，1～5小时血药浓度达到最高蜂肌内注射后达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率为50％。部分经肝细胞代谢转化为多谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾(约40～90％)排泄，大多以原形药排出体外；≤10％通过胆汗排泄。T1/2α为1小时；T1/2β为二室型初期为2～3小时，终末期为8～10小时。
甲氨蝶呤的主要毒付作用有胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、骨髓抑制、脱发、肺纤维化等，且治疗剂量与中毒剂量相近。
本发明的目的是提供一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物及其制备方法，甲氨蝶呤缓释药物植入体内后，能提高肿瘤部位有效药物浓度和延长药物与癌细胞作用时间，使临床化疗总用药量大幅度下降，基本消除现行化疗方法的全身性毒副作用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，它是一种由含有下述重量配比的原料制成的体内植入剂，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滞剂0～10％致孔剂0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滞剂是指疏水性物质，
致孔剂是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是选自乳酸类聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范围由GPC测得为8000～45000，b、乳酸与乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范围GPC测得为6000～50000，c、(a)与(b)的混合物，其重量比为15/85～90/10，d、甲壳素、明胶、海澡酸钠、葡聚糖、聚维酮。
非生物降解聚合物是选自有机硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滞剂选自a、硬脂酸、硬酯酸镁、硬脂酸钙，b、高级脂肪酸，高级脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、虫胶，致孔剂选自a、氯化钠、氯化钾，b、明胶、羧甲基纤维素、丙基甲基纤维素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
体内植入剂是指体内病灶部位植入的药棒或药粒。
各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤 52～88％有机硅聚合物 10～48％阻滞剂 0～5％致孔剂 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滞剂 0.1～5％致孔剂 0.5～10％
各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤 60～80％有机硅聚合物 18～38％阻滞剂 0.1～1％致孔剂 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滞剂 0.1～1％致孔剂 1～5％各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤 55～85％有机硅聚合物 15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸 10～40％各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基硅氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸与乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl 1～8％一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，是采用熔融法，按配比将各组分混合均匀，置入模具中熔融成型，冷却脱模。
一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，是采用溶剂法，在溶剂中，按配比将各组分混合均匀，置入模具中成型，除去溶剂后出模。
一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，是采用微球涂膜成型法，先制备药物微球，后涂膜，然后按配比在模具中组合成型。
一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，是采用混合成型法，按配比将各组分混合均匀，在模具中成型。
本发明选用乳酸聚合物、有机硅聚合物及阻滞剂、致孔剂作为辅料。乳酸聚合物植入体内后，在体液和酶等的作用下，可降解成为人体内已有的小分子化合物被人体吸收、代谢，然后排出体外，对人体无毒副作用。医用级硅橡胶有优异的生理特性，与人体生物相容性好，置入人体后无不良反应，对杀菌剂稳定，有良好的防霉性，藻类、霉菌不会滋生。阻滞剂系指硬脂酸类疏水性物质，致孔剂系指氯化钠等水溶性物质，进入人体内逐步释放后均可被组织吸收。
有机硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延缓甲氨蝶呤的释放速度，释放时间能控制在3天至1年范围内。
有机硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作为赋形剂，骨架材料和缓释料，起着粘结定形和缓释的作用。使制成的甲氨蝶呤缓释药物植入剂具有所需的形状、强度、韧性，释药特性和人体相溶性等多种特性。
阻滞剂和致孔剂在配方中可以减缓或增加甲氨蝶呤的释放速度，调节释药特性，有利于乳酸聚合物在体内的降介。
化学药物治疗肿瘤的疗效主要取决于肿瘤部位的有效药物浓度与作用时间的乘积。甲氨蝶呤缓释药物通过体内植入，直接在肿瘤位置或肿瘤内给药，在患癌部位或肿瘤内可形成有效的药物浓度并保持足够长的时间，实现局部长效用药。一个疗程化疗用药量可以大大减少，全身性毒副作用可望大幅度减少甚至基本消除，极可能在提高肿瘤病人的生存质量的同时，能提高肿瘤患者的治愈率，大大降低治疗费用，并给只能采用姑息疗法的晚期肿瘤病人提供新的积极治疗手段。
以下通过实施例，对本发明作进一步的描述。
实施例1在净化工作台上，用特制的包衣锅将50g甲氨蝶呤，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒径控制在φ0.1-0.5mm范围，再分次将含5g医用级聚二甲基硅氧烷溶液投入包衣锅中，形成以甲氨蝶呤微球为内核，硅橡胶为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入含5g聚二甲基硅氧烷溶剂拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，再在40℃,0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装。
在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约80～84％。
实施例2在净化工作台上，用研钵先将15g乳酸与乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC测为30000)研碎，过200目筛后投放到特制的不锈钢搅拌器中，再投入30g甲氨蝶呤，3g氯化钠后混合拌匀，出料。放入模具中，缓慢加热至90℃，维持12小时后冷却至常温，出模，检验后灭菌封装。
在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量76～81％。
实施例3在净化工作台上，用24g四氢呋喃溶剂将6g聚乳酸，分子量峰值GPC测为20000溶解，再加入10g甲氨蝶呤原混合均匀后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脱去溶剂，出模，检验后灭菌封装。
在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量40～51％。
实施例4在净化工作台上，取50g甲氨蝶呤，10g氯化钠，1g硬脂酸和20g医用级聚甲基乙烯基硅氧烷投入不锈钢搅拌机中，拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，静置固化24小时，出模，再在40℃,5～50MPa下干燥2小时，检验，灭菌后封装。
在37℃恒温生理盐水中浸泡15天，释药量约65～74％。
不同实施例释药特性比较<
>
权利要求
1.一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于它是一种由含有下述重量配比的原料制成的体内植入剂，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滞剂0～10％致孔剂0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滞剂是指疏水性物质，致孔剂是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根据权利要求1所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于生物降解聚合物是选自乳酸类聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范围由GPC测得为8000～45000，b、乳酸与乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范围GPC测得为6000～50000，c、(a)与(b)的混合物，其重量比为15/85～90/10；d、甲壳素、明胶、海澡酸钠、葡聚糖、聚维酮。非生物降解聚合物是选自有机硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滞剂选自a、硬脂酸、硬酯酸镁、硬脂酸钙，b、高级脂肪酸，高级脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、虫胶；致孔剂选自a、氯化钠、氯化钾，b、明胶、羧甲基纤维素、丙基甲基纤维素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于体内植入剂是指体内病灶部位植入的药棒或药粒。
4.根据权利要求2所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤50～88％有机硅聚合物10～48％阻滞剂 0～5％致孔剂 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滞剂 0.1～5％致孔剂 0.5～10％
5.根据权利要求2所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤60～80％有机硅聚合物18～38％阻滞剂 0.1～1％致孔剂 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滞剂 0.1～1％致孔剂 1～5％
6.根据权利要求2所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤55～85％有机硅聚合物15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸10～40％
7.根据权利要求2所述的一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物，其特征在于各原料组分的较佳重量配比为a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基硅氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸与乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl1～8％
8.一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于按配比将各组分混合均匀，置入模具中熔融成型，冷却脱模。
9.一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于在溶剂中，按配比将各组分混合均匀，置入模具中成型，除去溶剂后出模。
10.一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于先制备药物微球，后涂膜，然后按配比在模具中组合成型。
11.一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物的制备方法，其特征在于按配比将各组分混合均匀，在模具中成型。
全文摘要
本发明公开了一种甲氨蝶呤缓释体内植入药物及其制备方法,本发明药物由甲氨蝶呤和聚合物,阻滞剂,致孔剂组成,是一种植入体内病灶部位的药棒或药粒,通过药物在体内缓慢释放,保持局部长效用药,可基本消除甲氨蝶呤的全身性毒副作用,甲氨蝶呤用药量只需正常化疗用量的5%左右。本发明方法是将甲氨蝶呤和其它组分混合,通过特定形状模具制备而成。
文档编号A61K9/00GK1208612SQ9710707
公开日1999年2月24日 申请日期1997年8月15日 优先权日1997年8月15日
发明者许健健, 王世亮 申请人:安徽中人科技有限责任公司