专利名称：液体阿仑膦酸盐制剂的制作方法
参照有关的申请本发明涉及美国临时申请序号60/026,765(1996年10月4日提交)和60/036,002(1997年1月22日提交)，其内容通过引用结合到本文中。
本发明领域本发明涉及阿仑膦酸或其药学上可接受的盐的液体药用制剂，尤其是含有能控制胃液pH的缓冲液的那些制剂。
本发明背景阿仑膦酸钠(4-氨基-1-羟基-亚丁基-1,1-二膦酸一钠三水合物)作为一种治疗绝经后妇女骨质疏松症的口服剂，已由各种管理机构批准，包括美国食品和药物管理局。目前上市的制剂是片剂，并且患者被指导在早晨至少在饮食或饮水前半小时，用一满杯水服用所述药片。
许多人患有胃灼热，常常是由于胃酸反流进入食管所致。这能够引起烧灼感。在需要阿仑膦酸盐治疗和患有胃灼热或类似症状的患者人群之间有重叠。
因此想要开发一种制剂，其允许二膦酸盐如阿仑膦酸钠，能被口服并且具有减轻胃灼热症状的附加的好处。
本发明详述所述发明涉及液体药用制剂，其包含作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl(pH约为1)的pH到至少3.0的pH；以及任选一种或多种包括选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。本发明的另一方面是由上述的活性成分、缓冲液和可任选的试剂混合制成的药用制剂。
能被用于这一制剂中的缓冲液的类型并不重要，只要其缓冲容量是能以相当小的体积足够地升高酸性溶液的pH就行。典型的缓冲系统包括选自枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐、乙酸盐和其混合物的那些系统。通常，0.2到3g盐或游离酸和碱将被用于制备缓冲盐组合物(每15ml剂量)。一般，15ml剂量的本发明的制剂含有0.2到3g下列物质中的至少一种磷酸二钠、枸橼酸三钠二水合物、酒石酸二钠二水合物或延胡索酸二钠。例如，一种有用的缓冲系统是包含无水枸橼酸和枸橼酸三钠二水合物，以约1∶1-350，优选约1∶50-150，更优选约1∶81的摩尔比率存在的枸橼酸盐缓冲液。
除前述缓冲液外，各种碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及诸如此类，能被用于进一步调节缓冲系统。
本发明的另一方面是为阿仑膦酸活性成分提供一个缓冲环境，以便在体内时它不暴露于pH低于约3.0，优选约3.5和更优选约4.0。因此，本发明也包括抑制骨吸收的方法，包括给予患者包含阿仑膦酸和缓冲液的药用制剂以使阿仑膦酸不暴露于pH低于约3.0的胃肠环境下。相信所述活性成分的生物利用度在高于约3.0的pH中被提高。
本发明的另一方面是水性液体药用制剂，其在混合以前包含作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
本发明的另一方面是通过混合下列成分制备的水性液体药用制剂作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50m1 0.1N HCl(pH约1)的pH到至少3.0的pH；以及可任意选择地，一种或多种包括选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂来制备水性液体药用制剂。
本发明的另一方面涉及制备水性液体药用组合物的方法，包括混合作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够剂量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂的步骤。
作为在本说明书和权利要求书通篇使用的术语“阿仑膦酸”包括有关的二膦酸形式、药学上可接受的盐形式和这些化合物的平衡混合物。它包括阿仑膦酸和其药学上可接受的盐的结晶的、水合结晶的和非晶形的形式。它特别包括阿仑膦酸钠及它的水化物，也称为阿仑膦酸一钠三水合物。
“药学上可接受的盐形式”意味着通常用在药用制剂中的那些形式，如碱金属盐(Na+、Ca2+、K+和Mg2+)、有机碱(如N-甲基葡糖胺)盐和氨基酸(如赖氨酸)盐。
阿仑膦酸和阿仑膦酸钠盐三水合物的制备方法是已知的。具体地说，阿仑膦酸和其药学上可接受的盐的制备方法可以在美国专利号4,922,007、5,019,65l和5,510,517中发现，其每一篇均通过引用结合到本文中。
在本制剂中，阿仑膦酸或阿仑膦酸钠或其它的阿仑膦酸盐的浓度，以阿仑膦酸为基础，在约0.05mg/ml到2mg/ml的范围内变动；并且以阿仑膦酸为基础，优选约0.1到0.9mg/ml。以阿仑膦酸为基础，特别有用的浓度是0.13、0.33和0.67mg/ml，这种溶液的一汤匙(约15ml)以阿仑膦酸为基础，分别相当于约2、5和10mg的剂量。将其混合在水中(约60-200ml)并服下。或者，如果需要较大的日剂量，比如20mg(以阿仑膦酸为基础)，该患者可以混合两汤匙(约30ml)的所述溶液于水中，以阿仑膦酸为基础，每汤匙提供10mg剂量。可以想象稀释的溶液每日一次被给予，但是如果需要的话，可以提供另外的剂量；或者，可以提供少于每日一次的剂量。
在可选择的给药方法中，所述制剂(其可以含有水)在患者服用以前是不稀释的。在该实施方案中，所述患者仅吞服少量的液体(约15ml)。
本发明的所述制剂有许多明显的好处。优选的制剂是以浓缩物形式提供，其为制造商和药剂师提供了方便。例如，月供给量(含有例如31汤匙剂量)仅约1品脱液体(473ml)。这就易于运输和储藏。患者在服用前能方便地稀释。
此外，所述液体制剂的好处在于阿仑膦酸钠常常开处方给老年患者，他们在吞服片剂或胶囊的过程中可能会遇到困难，但是他们能更容易地吞服液体制剂。所述液体药剂也考虑到包含调味剂，其能有利于患者接受。进一步而言，与先有技术的片剂形式相比，所述活性成分的生物利用度在这种制剂中似乎得到提高。
缓冲剂也取消了患者另外需要服用各种制酸药以对抗酸反流、胃灼热或其它胃的问题。
包含较大量的缓冲液是本发明的一个重要特征。缓冲液的量应该是足够的，以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间，优选在约4和约7之间，和更优选在约4和约5.5之间；和B)15ml的所述制剂能升高50ml 0.1N HCl(pH约为1)的pH到至少3.5的pH，优选到约4。所述制剂本身的pH是重要的，因为在pH3.5-5.5时附加的胃刺激的潜在作用最小。
所述制剂缓冲约50ml强酸的能力是重要的，因为它具有缓冲胃酸的能力。胃酸反流进入食管能引起刺激，并且甚至引起食管腐蚀。通常，人在胃中有约50ml胃液，其pH约为1。服用本发明的阿仑膦酸盐制剂，胃酸被缓冲到至少3.5，和优选到约4。已经发现，在与本发明相一致的动物模型中，阿仑膦酸钠和胃酸的混合物在至少3.5的pH下不刺激食管组织。因此，如果患者遇有胃酸反流，将不导致食管刺激。
可用于提供多次给药的防腐剂可以是已知的药学上可接受的防腐剂中的任何一种，其在具有3.5-7.5的pH的液体中是有活性的，与所述活性成分无不利的相互作用。它们应以其通常的浓度使用。优选的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等以及其混合物。在典型的实施方案中，苯甲酸钠是以1.0-2.0mg/ml的浓度被使用。
根据需要可以包括味道增强剂，如甜味剂和着色剂，尽管在所述制剂中对它们是严格选择的。合适的甜味剂包括各种糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖等。山梨醇或木糖醇的有用的浓度是在约100-700mg/ml之间，并且优选约200-500mg/ml。糖精钠是另一种有用甜味剂并且能以约0.1-1.0mg/ml的浓度使用，优选约0.5-0.7mg/ml。一种或多种甜味剂的组合物也能被使用。
另外可任选的成分是调味剂。已发现为合适的(根据制剂的澄明度)调味剂包括橙#782(Virginia Dare)、Tutti-Frutti(Fermenich/51.880-CE)、人造浆果#491(Fermenich)和人造草莓(Fermenich/57.883-C)。其它调料包括(但不限于)天然的和人造的橙、草莓、所有柑橘调味剂、番茄、苹果和tutti-frutti。通常的浓度是10-50mg/ml，尤其是约10mg/ml。
给出下列非限制性的实施例以更好地说明本发明。
实施例实施例1阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg苯甲酸钠1.3mg
橙味调料(Virginia Dare#792) 10mg枸橼酸钠二水合物100mg无水枸橼酸 0.45mg木糖醇 250mg纯水足量1ml枸橼酸盐总量(M)是0.50M。所述制剂的pH是4.8。当15ml制剂加到50ml 0.1N HCl中时，所述pH是4.04*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例2阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg苯甲酸钠1.3mg山梨酸钾1.3mg木糖醇 400mg枸橼酸钠二水合物100mg无水枸橼酸 0.45mg调味剂 10mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例3阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg山梨酸钾1.3mg木糖醇 400mg枸橼酸钠二水合物100mg无水枸橼酸 0.45mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例4阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg
枸橼酸钠二水合物100mg无水枸橼酸 0.45mg木糖醇 400mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例5阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg酒石酸，NF 75mg氢氧化钠小丸，NF38.5mg木糖醇 400mg苯甲酸钠，NF1.3mgN&A#782橙味调料 10mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例6阿仑膦酸一钠三水合物0.87*mg酒石酸，NF 70mg氢氧化钠小丸，NF36mg木糖醇 400mg苯甲酸钠，NF1.3mgN&A#782橙味调料 10.0mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例7阿仑膦酸钠 0.87*mg酒石酸，NF 75mg氢氧化钠小丸，NF38.5mg木糖醇 50mg
糖精钠 0.7mg对羟基苯甲酸甲酯钠 1.3mgN&A#782橙味调料 10.0mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例8阿仑膦酸钠 0.87*mg枸橼酸 70.59mg枸橼酸钠0.57mg木糖醇 50mg糖精钠 0.5mgN&A#782橙味调料 10.0mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
实施例9阿仑膦酸钠 0.87*mg酒石酸，NF 75mg氢氧化钠小丸，NF38.5mg糖精钠 0.7mg对羟基苯甲酸甲酯钠 1.3mgN&A#782橙味调料 10.0mg纯水足量1ml*相当于0.67mg/ml的阿仑膦酸。
权利要求
1．水性液体药用制剂，包含作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3.0的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
2．按照权利要求1的制剂，其中所述缓冲液是枸橼酸/枸橼酸钠或酒石酸/酒石酸钠缓冲系统。
3．按照权利要求2的制剂，其中所述阿仑膦酸一钠三水合物的浓度以阿仑膦酸为基础为0.1-0.9mg/ml。
4．按照权利要求3的制剂，其中所述阿仑膦酸一钠三水合物的浓度以阿仑膦酸为基础为0.133或0.67mg/ml。
5．按照权利要求2的制剂，其中所述枸橼酸和枸橼酸钠的浓度是0.06-0.65M，所述制剂的pH是3.5-7.5，并且当加入15ml所述制剂时，50ml 0.1N的HCl pH是在pH3以上。
6．水性液体药用制剂，包含(mg/ml)阿仑膦酸一钠三水合物0.2-0.9(以阿仑膦酸为基础)苯甲酸钠1.0-2.0枸橼酸钠二水合物75-125枸橼酸，无水的 0.3-40木糖醇 100-640其中存在于本发明制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠是0.06-0.65M，所述制剂的pH是3.5-7.5，并且当加入15ml所述制剂时，50ml 0.1N HCl的pH是在pH3以上。
7．按照权利要求6的液体药用制剂，包含(mg/ml)阿仑膦酸一钠三水合物0.1-0.9(以阿仑膦酸为基础)苯甲酸钠1.0-2.0山梨酸钾1.0-2.0木糖醇 400人造调味剂 5-50枸橼酸钠二水合物75-125枸橼酸，无水的 0.3-40。
8．按照权利要求6的药用制剂，其中所述阿仑膦酸一钠三水合物以阿仑膦酸为基础为0.33到0.67mg/ml。
9．水性液体药用制剂，包含(mg/ml)阿仑膦酸一钠三水合物0.1-0.9(以阿仑膦酸为基础)酒石酸，NF 70-140氢氧化钠小丸，NF36-72木糖醇 100-640苯甲酸钠，NF0-3N&A#782橙味调料 0-100。
10．按照权利要求9的药用制剂，其中所述阿仑膦酸一钠三水合物以阿仑膦酸为基础的浓度为0.13到0.67mg/ml。
11．按照权利要求2的药用制剂，其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约50mg/ml。
12．按照权利要求8的药用制剂，其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约75mg/ml。
13．按照权利要求8的药用制剂，其中存在于制剂中的所述枸橼酸和枸橼酸钠的总量是至少约100mg/ml。
14．抑制骨吸收的方法，包括给予阿仑膦酸或药学上可接受的盐的水性液体制剂和缓冲液以使阿仑膦酸不暴露于pH低于约3.5的胃肠环境下。
15．水性液体药用制剂在混合以前包含作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
16．通过混合下列成分制备的水性液体药用制剂作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂。
17．制备水性液体药用组合物的方法，包括混合作为活性成分的阿仑膦酸或药学上可接受的盐；足够量的缓冲液以使A)所述制剂的pH在约3.5和约7.5之间；和B)15ml所述制剂能升高50ml 0.1N HCl的pH到至少3的pH；以及任选一种或多种选自防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂的附加剂的步骤。
全文摘要
阿仑膦酸或药学上可接受的盐的液体制剂具有足够的缓冲液，以使所述制剂的pH为4—7.5，并且15ml所述制剂能升高50ml0.1N HCl的pH由1到至少3，优选4。
文档编号A61P19/10GK1238691SQ97180165
公开日1999年12月15日 申请日期1997年10月2日 优先权日1996年10月4日
发明者M·J·内鲁尔卡, W·A·亨科, D·奥斯托韦克 申请人:麦克公司